蔚洪恩，于欣

腦微梗死（cerebral microinfarct，CMI）指大體解剖中不能被肉眼看到，在顯微鏡下可看到腦內(nèi)界限清晰的細(xì)胞死亡或組織壞死病灶，也可以觀察到空腔，其病理學(xué)表現(xiàn)與常見的缺血性梗死表現(xiàn)相似[1]。文獻(xiàn)報(bào)道中CMI的大小從50微米到幾毫米，一般認(rèn)為其平均直徑應(yīng)在1 mm以下。2015年發(fā)表的《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》，將CMI作為腦小血管病的一種表現(xiàn)形式[2]。目前發(fā)現(xiàn)CMI不僅與老年人的認(rèn)知功能、癡呆等密切相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)其在正常老年人中同樣存在。CMI對(duì)大腦的功能有著非常重要的影響。本文就CMI的診斷方法、可能的機(jī)制及臨床意義進(jìn)行綜述。

1 CMI的診斷方法

1.1 組織病理學(xué)方法 CMI的組織病理學(xué)研究主要通過蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin staining，HE）染色。采用尸檢的腦組織標(biāo)本，至少檢測(cè)一側(cè)半球的9個(gè)腦區(qū)，包括6個(gè)皮質(zhì)腦區(qū)（額中回、顳中回、內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、前扣帶皮層、頂下小葉）、2個(gè)皮質(zhì)下區(qū)（前基底區(qū)、丘腦）以及中腦[3]。然后在顯微鏡下觀察，顯微鏡下CMI的特點(diǎn)是輪廓分明的細(xì)胞死亡或組織壞死區(qū)[4]。檀香山亞洲老齡化研究（Honolulu Asia Aging Study，HAAS）首先提出了病理學(xué)中的CMI，即微梗死灶的特點(diǎn)是病灶蒼白，易損細(xì)胞丟失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和巨噬細(xì)胞存在[5]，巨噬細(xì)胞可能含有含鐵血黃素[6]。急性和慢性CMI的病理學(xué)特點(diǎn)不一樣，Susanne J van Veluw等[7]用HE染色發(fā)現(xiàn)慢性CMI的特點(diǎn)是組織空化、膠質(zhì)細(xì)胞增生和經(jīng)常剩余的一些巨噬細(xì)胞，急性CMI的特點(diǎn)是有明確的細(xì)胞損傷，但是沒有空化和細(xì)胞消亡。此外Susanne J van Veluw等[8]用膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAR）染色發(fā)現(xiàn)慢性CMI的特點(diǎn)是組織蒼白、組織損失和膠質(zhì)細(xì)胞增生，急性CMI的特點(diǎn)是組織蒼白、缺血或神經(jīng)元萎縮。María M.Corrada等[5]對(duì)平均97歲的213例參與者進(jìn)行尸檢研究，發(fā)現(xiàn)在這213例參與者中共找到270個(gè)微梗死病灶，分布在不同腦區(qū)的概率不同，枕葉中發(fā)現(xiàn)的數(shù)目最多（43%），其次為基底節(jié)區(qū)（31%），微梗死灶在其余腦區(qū)域均不常見（額中葉、頂葉下部、顳葉、丘腦），其中每一區(qū)域大約占3%～11%。還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的微梗死病灶在灰質(zhì)中（80%），在白質(zhì)中比較少（11%），盡管白質(zhì)沒有大量取樣。Zoe Arvanitakis等[3]依據(jù)梗死發(fā)生的時(shí)間，將CMI分為急性、亞急性和慢性，認(rèn)為急性和亞急性CMI與癡呆的關(guān)系不大，因此分析CMI與認(rèn)知、癡呆的相關(guān)性時(shí)，應(yīng)主要以慢性CMI為主，可以從CMI的大小、數(shù)目和所在位置進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。盡管大部分研究提示常規(guī)HE染色已能識(shí)別CMI，但對(duì)組織損傷標(biāo)志物進(jìn)行免疫染色能更容易地識(shí)別CMI并進(jìn)行計(jì)數(shù)，如反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞[4]、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白膠質(zhì)增生、CD68巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原標(biāo)記和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶等[7]。但是對(duì)于兩種檢測(cè)方法的敏感性和特異性尚不清楚。由于腦組織標(biāo)本來源的問題，因此限制了組織病理學(xué)方法在正常老年人和癡呆患者生前檢測(cè)CMI。

1.2 神經(jīng)影像學(xué)方法 由于CMI的體積較小，因而常規(guī)的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）不易檢測(cè)到。與常規(guī)3T MRI相比，高場(chǎng)強(qiáng)7T MRI的系統(tǒng)擁有優(yōu)越的空間分辨率、高采集速度和穩(wěn)定的圖像質(zhì)量，已被用于多種腦疾病的研究中，如多發(fā)性硬化、腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）等[9]。

1.2.1 7T MRI研究 CMI在7T MRI下被定義為與白質(zhì)高信號(hào)不相鄰的小皮質(zhì)高信號(hào)病灶，最大直徑5 mm，圓形或橢圓形，不與其他結(jié)構(gòu)連接（管狀，白質(zhì)高信號(hào)或白質(zhì)纖維素）[10]。目前應(yīng)用7T MRI在尸體檢查和活體內(nèi)都能看到CMI[11]，但是實(shí)際中應(yīng)用7T MRI檢測(cè)CMI所采用的臨床標(biāo)本主要來源于尸檢。

在7T MRI尸檢研究方面，J. De Reuck等[12]對(duì)單純AD、AD合并淀粉樣變性、額顳葉變性、肌萎縮側(cè)索硬化、路易體癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹、血管性癡呆的腦梗死的組織病理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)做了對(duì)比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管性癡呆、AD合并淀粉樣變性和路易體癡呆尸檢腦組織標(biāo)本的腦微梗死數(shù)量明顯多于對(duì)照組。依據(jù)組織病理和7T MRI檢查CMI病灶的累及范圍，分為以下分型：1型，累及所有皮質(zhì)層；2A型，僅累及表層和中層皮質(zhì)；2B型，僅累及中層和深層皮質(zhì)；3A型，僅限于表層皮質(zhì)；3B型，僅限于中層皮質(zhì)；3C型，僅限于深層皮質(zhì)[12]。Susanne J van Veluw等[6]對(duì)7T MRI檢測(cè)CMI進(jìn)行了分類和亞型研究，該研究組依據(jù)尸檢腦組織7T MRI的信號(hào)強(qiáng)度特點(diǎn)，提出了活體大腦皮層內(nèi)CMI的影像學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，分為急性CMI和慢性CMI，急性CMI無膠質(zhì)細(xì)胞增生，而慢性CMI均有膠質(zhì)細(xì)胞增生，慢性CMI又可分為無空腔和出血的、有空腔但無出血的、有出血的3類。根據(jù)尸檢腦組織的7T MRI的特征表現(xiàn)，可以鑒別不同組織病理表現(xiàn)的CMI。值得指出的是，皮質(zhì)旁可有少量的CMI灶，但應(yīng)注意與血管周圍間隙相區(qū)別。

7T MRI活體檢測(cè)方面，Susanne J van Veluw等[13]應(yīng)用7T MRI觀察了22例無癡呆老年人，在6例患者中共檢測(cè)到15個(gè)CMI。Sanneke van Rooden等[10]對(duì)14例AD患者和18例對(duì)照者行7T MRI活體檢查，發(fā)現(xiàn)AD患者較對(duì)照組檢出更多的CMI，且CMI的數(shù)量與認(rèn)知功能之間具有相關(guān)性。與之不同的是，Susanne J. van Veluw等[14]發(fā)現(xiàn)CMI在輕度認(rèn)知功能障礙/AD早期患者與對(duì)照組沒有明顯差異原因可能是病例數(shù)相對(duì)少。研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性顱內(nèi)出血的患者與對(duì)照組相比能發(fā)現(xiàn)更多的皮層CMI[9，15]；在癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者中，29%CMI在狹窄同側(cè)大腦半球，5%在對(duì)側(cè)大腦半球[16]。

雖然目前7T MRI在CMI尸檢和活體研究中得到認(rèn)可，且最新研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合7T MRI的T1像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）的T2像能清楚看到更小的空腔，周圍FLAIR像呈高信號(hào)[9]。但是7T MRI的臨床應(yīng)用也面臨著一些挑戰(zhàn)[17]，如B1磁場(chǎng)不均勻性的增加，射頻特殊吸收率所帶來的安全顧慮，較大范圍的圖像偽影以及T1弛豫時(shí)間延長(zhǎng)所造成的對(duì)比度的改變，7T MRI設(shè)備獲得的限制和收費(fèi)高等。這些問題的解決可以使7T MRI在臨床上能更好地服務(wù)CMI患者。

1.2.2 3T MRI研究 最近3T MRI已被用于健康老年人和有認(rèn)知障礙人群CMI的確診[11]。Rui Fu等[18]應(yīng)用超高3T MRI發(fā)現(xiàn)1421例急性缺血性卒中患者中209例（14.7%）有CMI。Susanne J. van Veluw等[19]應(yīng)用3T MRI對(duì)新加坡某記憶中心238例患者進(jìn)行了CMI的檢測(cè)，包括無認(rèn)知損害、認(rèn)知損害非癡呆、AD、血管性癡呆，其中75例患者發(fā)現(xiàn)存在CMI，表明CMI在記憶門診患者3T MRI中并不少見。Xinyi Leng等[20]應(yīng)用3T MRI研究發(fā)現(xiàn)在卒中和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者中皮層CMI是非常常見的。Gargi Banerjee等[11]應(yīng)用3T MRI研究發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏（Vitamin A deficiency，VAD）患者中有CMI，而且數(shù)量的多少還與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）認(rèn)知功能評(píng)分有關(guān)，尤其當(dāng)語言與視覺結(jié)構(gòu)缺陷時(shí)CMI會(huì)更多。Jan Willem van Dalen等[21]應(yīng)用3T MRI對(duì)194例非癡呆老年高血壓患者進(jìn)行CMI的檢測(cè)，在12例（6%）受試者中共發(fā)現(xiàn)23個(gè)CMI，CMI與年齡大、較高的收縮壓以及近期卒中史相關(guān)。需要指出的是，3T MRI只能檢測(cè)到相對(duì)較大的CMI病灶，多為2～3 mm，因此這些CMI病灶可能僅代表了總CMI數(shù)量中的一小部分。與3T MRI檢測(cè)不同，采用7T MRI檢測(cè)老年人群的CMI檢出率約為30%～40%，7T MRI檢測(cè)尸檢標(biāo)本的檢出率約為25%[21-22]。有報(bào)道指出，在7T MRI檢測(cè)的CMI中，大約只有25%可以在3T MRI檢測(cè)到[13]。

雖然3T MRI檢出率低，檢測(cè)到的微梗死灶相對(duì)大，但是這些研究為今后臨床研究中探索和評(píng)估CMI在衰老、癡呆和腦血管病中的作用提供了新的研究策略，因?yàn)楝F(xiàn)階段3T MRI比7T MRI更易在臨床中開展和應(yīng)用。而且需要指出的是，盡管神經(jīng)影像是檢測(cè)和觀察CMI的重要手段，但組織病理學(xué)檢測(cè)仍是確定CMI的相對(duì)可靠方法，二者相互結(jié)合是分析研究CMI的較好策略。

2 腦微梗死的可能機(jī)制

目前CMI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)CMI與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈硬化、小動(dòng)脈閉塞、卒中史、淀粉樣血管病、腦低灌注、心臟疾病等密切相關(guān)。

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化和小動(dòng)脈硬化 研究表明CMI與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[23-24]。Zoe Arvanitakis等[25]對(duì)1066例健康受試者進(jìn)行尸檢研究，發(fā)現(xiàn)CMI非常常見，并且根據(jù)中度至重度的嚴(yán)重程度分級(jí)發(fā)現(xiàn)，大約41%的受試者有動(dòng)脈粥樣硬化，36%有小動(dòng)脈硬化，35%有淀粉樣血管??；采用同樣的嚴(yán)重程度分級(jí)發(fā)現(xiàn)，404例（38%）受試者只有一種血管病變，277例（26%）有兩種病變（最常見的是動(dòng)脈粥樣硬化和小動(dòng)脈硬化），76例（7%）有3種血管病變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)皮層下CMI與動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈硬化有密切聯(lián)系。

2.2 小動(dòng)脈閉塞 CMI在含較多微梗死病灶患者的腦膜血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)有栓子的存在，表明CMI的可能病理機(jī)制是動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞以及微栓子（包括粥樣硬化或血小板-纖維蛋白來源的），提示在臨床實(shí)踐中可以給予他汀類和抗血小板聚集劑降低CMI的發(fā)生率[23]。

2.3 卒中史 研究發(fā)現(xiàn)，14.7%的缺血性卒中患者存在CMI，年齡＞65歲、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分高、血壓低、甘油三酯低、顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、微出血是CMI的危險(xiǎn)因素[18]。卒中發(fā)生1年后，CMI組低改良Rankin量表評(píng)分的比率明顯高于無CMI組；并且CMI組較無CMI組有更高的卒中再發(fā)率，提示CMI是缺血性卒中患者預(yù)后差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。Zhaolu Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)急性和慢性CMI與卒中史或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）史都有密切關(guān)系。María M.Corrada等[5]研究發(fā)現(xiàn)CMI與低教育和TIA史顯著相關(guān)并且傾向于與卒中史有顯著關(guān)聯(lián)。

2.4 淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA） CMI與CAA是否有聯(lián)系存在著爭(zhēng)議。有研究報(bào)道指出CMI與CAA的關(guān)系不大[24]，而有研究發(fā)現(xiàn)兩者之間有密切聯(lián)系。Atsushi Niwa等[27]應(yīng)用3T MRI（3T-FLAIR和3T-彌散加權(quán)成像）研究發(fā)現(xiàn)10例CAA患者中有48個(gè)CMI，而6例無CAA中只有1個(gè)CMI。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)皮層CMI與CAA有聯(lián)系[11，25]，皮層下CMI與高血壓有聯(lián)系[11]。一些神經(jīng)病理學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)CMI的數(shù)量和CAA的嚴(yán)重程度有關(guān)系，一些研究沒有證明這種關(guān)系，對(duì)此的解釋是造成微梗死有眾多病因，如微栓塞、小動(dòng)脈硬化、高血壓和低血壓[28]。而最新神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CMI只出現(xiàn)在更嚴(yán)重的CAA病例中[7-8]。

2.5 腦低灌注 Rui Fu等[18]研究發(fā)現(xiàn)腦低灌注加速CAA和促進(jìn)皮質(zhì)CMI，并且提示腦灌注不足參與了CMI的發(fā)病機(jī)制。Susanne J. van Veluw等[19]研究從記憶診所招募的患者，發(fā)現(xiàn)CMI與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)，并且狹窄常發(fā)生在同側(cè)。

2.6 心臟疾病 最新研究發(fā)現(xiàn)心臟方面病損與CMI也有密切的關(guān)系。心房顫動(dòng)被認(rèn)為是大腦皮質(zhì)CMI的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[7]，并且Zhaolu Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)在急性和慢性CMI中無區(qū)別。Saima Hilal等[29]應(yīng)用3T MRI對(duì)243例記憶門診患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)70例（28.8%）有皮層CMI，這些患者心房顫動(dòng)、缺血性心臟病和充血性心力衰竭的患病率明顯高于對(duì)照組，并且這些患者中N端前腦鈉肽和高敏肌鈣蛋白都非常高。

2.7 其他 最近的研究報(bào)道顯示，食用α-亞麻酸可降低CMI，而長(zhǎng)鏈n-3脂肪酸對(duì)CMI影響不大，并且CMI與腦內(nèi)汞的含量相關(guān)[30]，提示食用海鮮產(chǎn)品對(duì)CMI有一定的影響；有研究發(fā)現(xiàn)CMI普遍存在于VAD患者中[11，24]，提示適當(dāng)補(bǔ)充維生素A有一定的預(yù)防作用等。

雖然目前對(duì)于CMI發(fā)病機(jī)制的研究得到很多可喜的成果，但并沒有得到真正確認(rèn)。而CMI在臨床上已經(jīng)確認(rèn)與認(rèn)知功能、癡呆有明確的聯(lián)系，因此還需要深入的探討和研究。

3 腦微梗死的臨床意義

最近國(guó)際上關(guān)注較多的是對(duì)于過去認(rèn)為可能無害或者正常衰老大腦都會(huì)存在的CMI，現(xiàn)在認(rèn)為CMI很可能對(duì)大腦的認(rèn)知功能和癡呆有著非常重要的影響。

3.1 認(rèn)知功能 CMI是老年人認(rèn)知功能障礙的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)腦微梗死病灶數(shù)量與MMSE呈負(fù)相關(guān)，特別體現(xiàn)在多發(fā)性皮質(zhì)CMI患者中[10，31]，并發(fā)現(xiàn)CMI的數(shù)量可能與認(rèn)知損害程度成正比[32]。CMI與認(rèn)知功能障礙有關(guān)且伴隨知覺速度、語義記憶、情景記憶的下降[11]。

3.2 癡呆 CMI也對(duì)將來癡呆的發(fā)生造成威脅。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，CMI在無癡呆老年人、AD和血管性癡呆患者中的平均發(fā)生率分別為24%、43%和62%[33]。一項(xiàng)研究顯示129例CMI中生前有癡呆占36.5%，無癡呆占25.3%[31]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CMI的位置與癡呆有密切關(guān)系。María M.Corrada等[5]研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的CMI在灰質(zhì)中發(fā)現(xiàn)（80%），而白質(zhì)所占的百分比較?。?1%），然而在皮質(zhì)區(qū)的CMI（除枕葉皮質(zhì)區(qū)）與老年癡呆相關(guān)，在枕部和皮層下區(qū)CMI（基底節(jié)、丘腦等）與癡呆不相關(guān)，但是P. G.Ince等[34]研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下CMI與運(yùn)動(dòng)障礙和跌倒顯著相關(guān)。當(dāng)微梗死灶的數(shù)量≥3個(gè)時(shí)，CMI會(huì)獨(dú)立于AD和其他病癥與癡呆有密切關(guān)系[5]。

3.3 其他 研究發(fā)現(xiàn)皮層CMI與阿爾茨海默病的精神行為癥狀相關(guān)[35]，會(huì)導(dǎo)致老年人身心虛弱，還有可能增加老年人患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[34]。并且發(fā)現(xiàn)CMI還與腦萎縮有密切聯(lián)系，特別是當(dāng)梗死灶在皮層下時(shí)這種關(guān)系更密切[31，34]。隨著人們對(duì)CMI的深入研究，它在疾病中充當(dāng)?shù)慕巧絹碓角逦髁恕?/p>

綜上，可以用組織病理學(xué)和影像學(xué)方法來共同檢測(cè)CMI，CMI的發(fā)病機(jī)制與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、小動(dòng)脈硬化、小動(dòng)脈閉塞、卒中史、淀粉樣血管病、腦低灌注、心臟疾病等密切相關(guān)。CMI在認(rèn)知功能障礙、癡呆等患者中普遍存在，而且發(fā)現(xiàn)沒有癡呆的患者仍有大量被檢測(cè)出有CMI。目前針對(duì)中國(guó)人群開展的CMI研究尚比較少，應(yīng)加強(qiáng)基于中國(guó)人群的CMI神經(jīng)影像學(xué)的臨床研究。此外，現(xiàn)階段關(guān)于CMI的研究多集中于探索CMI和疾病相關(guān)的現(xiàn)象，開展CMI在衰老、癡呆和腦血管病等病理生理機(jī)制中的作用的相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究有助于為上述疾病的防治提供新的策略。

參考文獻(xiàn)

[1]SMITH E E，SCHNEIDER J A，WARDLAW J M，et al. Cerebral microinfarcts：the invisible lesions[J].Lancet Neurol，2012，11（3）：272-282.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組. 中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（10）：838-844.

[3]ARVANITAKIS Z，LEURGANS S E，BARNES L L，et al. Microinfarct pathology，dementia，and cognitive systems[J]. Stroke，2011，42（3）：722-727.

[4]任江華，白云. 腦微梗死[J]. 國(guó)際腦血管病雜志，2015，23（5）：359-364.

[5]CORRADA M M，SONNEN J A，KIM R C，et al. Microinfarcts are common and strongly related to dementia in the oldest-old：The 90+ study[J].Alzheimers Dement，2016，12（8）：900-908.

[6]VAN VELUW S J，ZWANENBURG J J，ROZEMULLER A J，et al. The spectrum of MR detectable cortical microinfarcts：a classification study with 7-tesla postmortem MRI and histopathology[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2015，35（4）：676-683.

[7]VAN VELUW S J，SHIH A Y，SMITH E E，et al.Detection，risk factors，and functional consequences of cerebral microinfarcts[J]. Lancet Neurol，2017，16（9）：730-740.

[8]VAN VELUW S J，CHARIDIMOU A，VAN DER KOUWE A J，et al. Microbleed and microinfarct detection in amyloid angiopathy：a high-resolution MRI-histopathology study[J]. Brain，2016，139（Pt 12）：3151-3162.

[9]BENJAMIN P，VIESSMANN O，MACKINNON A D，et al. 7 Tesla MRI in cerebral small vessel disease[J]. Int J Stroke，2015，10（5）：659-664.

[10]VAN ROODEN S，GOOS J D，VAN OPSTAL A M，et al. Increased number of microinfarcts in Alzheimer disease at 7-T MR imaging[J]. Radiology，2014，270（1）：205-211.

[11]BANERJEE G，WILSON D，J?GER H R，et al.Novel imaging techniques in cerebral small vessel diseases and vascular cognitive impairment[J].Biochim Biophys Acta，2016，1862（5）：926-938.

[12]DE REUCK J，DERAMECOURT V，AUGER F，et al. Post-mortem 7. 0-tesla magnetic resonance study of cortical microinfarcts in neurodegenerative diseases and vascular dementia with neuropathological correlates[J]. J Neurol Sci，2014，346（1-2）：85-89.

[13]VAN VELUW S J，ZWANENBURG J J，ENGELEN-LEE J，et al. In vivo detection of cerebral cortical microinfarcts with high-resolution 7T MRI[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（3）：322-329.

[14]VAN VELUW S J，HERINGA S M，KUIJF H J，et al. Cerebral cortical microinfarcts at 7Tesla MRI in patients with early Alzheimer's disease[J]. J Alzheimers Dis，2014，39（1）：163-167.

[15]VAN VELUW S J，JOLINK W M，HENDRIKSE J，et al. Cortical microinfarcts on 7T MRI in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（7）：1104-1106.

[16]DE ROTTE A A，KONING W，DEN HARTOG A G，et al. 7. 0 T MRI detection of cerebral microinfarcts in patients with a symptomatic high-grade carotid artery stenosis[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（10）：1715-1719.

[17]林嵐，郝冬梅，白燕萍，等. 7T MRI系統(tǒng)在腦圖像中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2013，30（5）：1127-1130.

[18]FU R，WANG Y，WANG Y，et al. The Development of cortical microinfarcts is associated with intracranial atherosclerosis：data from the Chinese intracranial atherosclerosis study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（11）：2447-2454.

[19]VAN VELUW S J，HILAL S，KUIJF H J，et al.Cortical microinfarcts on 3T MRI：clinical correlates in memory-clinic patients[J]. Alzheimers Dement，2015，11（12）：1500-1509.

[20]LENG X，F(xiàn)ANG H，PU Y，et al. Cortical microinfarcts in patients with middle cerebral artery stenosis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（8）：1760-1765.

[21]VAN DALEN J W，SCURIC E E，VAN VELUW S J，et al. Cortical microinfarcts detected in vivo on 3 Tesla MRI：clinical and radiological correlates[J].Stroke，2015，46（1）：255-257.

[22]BRUNDEL M，REIJMER Y D，VAN VELUW S J，et al. Cerebral microvascular lesions on highresolution 7-Tesla MRI in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes，2014，63（10）：3523-3529.

[23]ZHENG L，VINTERS H V，MACK W J，et al.Cerebral atherosclerosis is associated with cystic infarcts and microinfarcts but not Alzheimer pathologic changes[J]. Stroke，2013，44（10）：2835-2841.

[24]DE REUCK J L，DERAMECOURT V，AUGER F，et al. The significance of cortical cerebellar microbleeds and microinfarcts in neurodegenerative and cerebrovascular diseases. A post-mortem 7. 0-tesla magnetic resonance study with neuropathological correlates[J]. Cerebrovasc Dis，2015，39（2）：138-143.

[25]ARVANITAKIS Z，CAPUANO A W，LEURGANS S E，et al. The relationship of cerebral vessel pathology to brain microinfarcts[J]. Brain Pathol，2017，27（1）：77-85.

[26]WANG Z，VAN VELUW S J，WONG A，et al. Risk factors and cognitive relevance of cortical cerebral microinfarcts in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack[J]. Stroke，2016，47（10）：2450-2455.

[27]NIWA A，II Y，SHINDO A，et al. Comparative analysis of cortical microinfarcts and microbleeds using 3. 0-Tesla postmortem magnetic resonance images and histopathology[J]. J Alzheimers Dis，2017，59（3）：951-959.

[28]REIJMER Y D，VAN VELUW S J，GREENBERG S M. Ischemic brain injury in cerebral amyloid angiopathy[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（1）：40-54.

[29]HILAL S，CHAI Y L，VAN VELUW S，et al.Association between subclinical cardiac biomarkers and clinically manifest cardiac diseases with cortical cerebral microinfarcts[J]. JAMA Neurol，2017，74（4）：403-410.

[30]MORRIS M C，BROCKMAN J，SCHNEIDER J A，et al. Association of seafood consumption，brain mercury level，and APOE ε4 status with brain neuropathology in older adults[J]. JAMA，2016，315（5）：489-497.

[31]張微微. 認(rèn)知功能障礙與腔隙性腦梗死和腦微梗死[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（4）：337-339.

[32]CAI Z，WANG C，HE W，et al. Cerebral small vessel disease and Alzheimer's disease[J/OL]. Clin Interv Aging，2015，10：1695-1704. https：//doi.org/10.2147/CIA.S90871

[33]BRUNDEL M，DE BRESSER J，VAN DILLEN J J，et al. Cerebral microinfarcts：a systematic review of neuropathological studies[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（3）：425-436.

[34]INCE P G，MINETT T，F(xiàn)ORSTER G，et al.Microinfarcts in an older population-representative brain donor cohort（MRC CFAS）：Prevalence，relation to dementia and mobility，and implications for the evaluation of cerebral Small Vessel Disease[J].Neuropathology Appl Neurobiol，2017，43（5）：409-418.

[35]TING S K，HAO Y，CHIA P S，et al.Clinicopathological correlation of psychosis and brain vascular changes in Alzheimer's disease[J/OL]. Sci Rep，2016，6：20858. http：//dx.doi.org/10.1038/srep20858.