楊江勝，朱祖福，高志強(qiáng)，陸強(qiáng)彬，周國(guó)慶，方琪

循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)早期阿替普酶靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中有效的治療方法[1-3]，但對(duì)于高齡急性輕型缺血性卒中（簡(jiǎn)稱輕型卒中）溶栓治療研究仍較有限。《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2014》把輕型卒中列為溶栓相對(duì)禁忌證[4]，高齡是卒中一個(gè)不良轉(zhuǎn)歸因素，對(duì)于年齡超過(guò)80歲的高齡輕型卒中患者臨床醫(yī)師在抉擇是否進(jìn)行溶栓治療時(shí)經(jīng)常左右為難，不溶栓治療擔(dān)心短期內(nèi)神經(jīng)功能損害進(jìn)展惡化，積極溶栓治療又要面對(duì)發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化及不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。為此，將我院2015年10月-2017年10月連續(xù)收治入院的發(fā)病時(shí)間窗在3 h內(nèi)的48例高齡急性輕型卒中行阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性做一總結(jié)分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年10月-2017年10月我院卒中中心連續(xù)收治的發(fā)病3 h內(nèi)的輕型卒中高齡（年齡＞80歲）患者48例，所有病例符合《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2014》的急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實(shí)為急性腦梗死。輕型卒中定義為入院時(shí)基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NHISS）評(píng)分每亞項(xiàng)得分均為0～1分，總分≤4分且意識(shí)狀態(tài)評(píng)分項(xiàng)為0分[5]。采用隨機(jī)抽取入組的原則分為兩組，阿替普酶靜脈溶栓組24例，男10例，女14例；年齡81～90歲，平均（85.12±3.65）歲；未溶栓組24例，男11例，女13例；年齡82～91歲，平均（86.45±4.21）歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 阿替普酶靜脈溶栓組于入院后盡快給予阿替普酶靜脈溶栓治療，阿替普酶為德國(guó)勃林格殷格翰公司生產(chǎn)（商品名：愛通立）。所有患者均按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范流程操作，阿替普酶用量0.9 mg/kg（最高劑量90 mg），10%快速靜脈推注，其余90%在1 h內(nèi)微泵泵入，溶栓治療24 h復(fù)查頭顱CT排除出血轉(zhuǎn)化者給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片抗血小板藥物治療。未溶栓組患者入院后盡早給予阿司匹林腸溶片聯(lián)合氯吡格雷片抗血小板藥物治療。

1.2.2 安全性評(píng)價(jià) 治療后24 h復(fù)查頭顱CT，觀察顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，評(píng)價(jià)溶栓治療的安全性，并隨訪記錄90 d病死率。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)90 d mRS評(píng)分將患者分為預(yù)后良好（mRS 0～2分）和預(yù)后不良（mRS 3～6分）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，滿足正態(tài)性和方差齊性的計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不滿足的采用中位數(shù)、四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本臨床資料比較 入院時(shí)阿替普酶靜脈溶栓組及未溶栓組，兩組患者年齡、性別、體重、基線NIHSS評(píng)分、入院時(shí)血壓、入院時(shí)血糖、低密度脂蛋白、高血壓史、糖尿病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、心房顫動(dòng)史等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組安全性評(píng)價(jià) 觀察比較治療后24 h顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，阿替普酶靜脈溶栓組為4.17%（1/24），未溶栓組為0，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。兩組90 d病死率均為4.17%（P=1.000）。

2.3 兩組患者臨床預(yù)后比較 以mRS評(píng)分0～2分為預(yù)后良好，3～6分為預(yù)后不良，阿替普酶靜脈溶栓患者90 d預(yù)后良好20例，占83.33%，預(yù)后不良4例；而未溶栓組預(yù)后良好13例，占54.17%，預(yù)后不良11例。兩組預(yù)后良好率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.752，P=0.029）說(shuō)明高齡輕型卒中溶栓治療后，絕大多數(shù)患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好。

表1 阿替普酶靜脈溶栓組與未溶栓組基線臨床資料比較

3 討論

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證據(jù)已表明，輕型卒中可以受益于阿替普酶靜脈溶栓治療。Ameer E.Hassan等[6]回顧分析52例接受阿替普酶溶栓治療的輕型卒中患者，73%患者結(jié)局良好（mRS評(píng)分≤2分），而對(duì)照組為34%，比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），其中溶栓治療組有1例發(fā)生顱內(nèi)出血，對(duì)照組為4例。2017年本課題組卒中團(tuán)隊(duì)楊江勝等[7]曾報(bào)道，輕型卒中標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶靜脈溶栓組與未溶栓組比較，溶栓組患者出院時(shí)NIHSS評(píng)分（1.78±0.92）分，未溶栓組（2.17±0.53）分，溶栓組NIHSS評(píng)分顯著降低（P＜0.05），3個(gè)月后預(yù)后良好的比率溶栓組為80.00%，未溶栓組僅為54.28%，溶栓組預(yù)后良好率顯著增高（P＜0.01）。早期行阿替普酶靜脈溶栓能夠降低輕型缺血性卒中患者病情進(jìn)展的概率，有效地防止輕型卒中短期內(nèi)癥狀惡化，并且不會(huì)增加其出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?！吨袊?guó)急性缺血性卒中診治指南2014版》仍把輕型卒中列為溶栓相對(duì)禁忌證[4]。在2016發(fā)布的《美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓治療的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)》中[8]，已將發(fā)病3 h內(nèi)輕型致殘性卒中列為阿替普酶靜脈溶栓治療指征，不應(yīng)將這些患者排除在阿替普酶靜脈溶栓治療之外，對(duì)于非致殘性輕型卒中在發(fā)病3 h內(nèi)，權(quán)衡治療風(fēng)險(xiǎn)與可能獲益后也可考慮阿替普酶靜脈溶栓治療。在臨床實(shí)踐中，輕型卒中積極行阿替普酶溶栓治療現(xiàn)已成為共識(shí)，但面對(duì)高齡輕型卒中患者是否選擇溶栓治療臨床上仍有諸多擔(dān)憂。

高齡是卒中一個(gè)不良轉(zhuǎn)歸因素[9-10]，且美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）標(biāo)簽將高齡作為一個(gè)警告，指出對(duì)于年齡＞75歲的患者，阿替普酶治療風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增高，應(yīng)用時(shí)要權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)期獲益。第3次國(guó)際卒中試驗(yàn)（Third International Stroke Trial，IST-3）是規(guī)模最大的隨機(jī)試驗(yàn)（阿替普酶組1515例，對(duì)照組1520例），其中納入年齡＞80歲有1617例，占53.3%，研究顯示年齡＞80歲的患者在主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)（發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)存活和生活自理）方面具有獲益[比值比（odds ratio，OR）=1.35，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.97～1.88]，為老年急性缺血性卒中患者應(yīng)用阿替普酶提供了大樣本的獲益證據(jù)[11]。國(guó)內(nèi)楊建道等[12]研究比較高齡急性腦梗死阿替普酶溶栓治療組和高齡非溶栓治療組急性出血轉(zhuǎn)化率分別為20.9%和21.6%（P=0.675），90 d的mRS評(píng)分0～2所占比率分別為38.7%和21.6%（OR=1.81，95%CI0.80～4.06，P=0.098），提示高齡組阿替普酶治療不增加急性期出血轉(zhuǎn)化率，可以改善患者90 d生活自理能力且不增加病死率。本研究也提示溶栓治療不增加病死率，僅有1例發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，占4.17%，低于楊建道等[12]報(bào)道的20.9%，可能與本研究選擇的溶栓對(duì)象均為輕型卒中患者有關(guān)。既往文獻(xiàn)報(bào)道輕型卒中阿替普酶溶栓治療出血轉(zhuǎn)化率為0～2%，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)顯著低于重度卒中患者，這也提示高齡患者越是病情輕，神經(jīng)功能損害越小，NIHSS評(píng)分越低，溶栓治療發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)就越低[13-16]。本研究良好預(yù)后（mRS評(píng)分為0～2分）率為83.33%，優(yōu)于楊建道等[12]研究報(bào)道的38.7%，分析與入組標(biāo)準(zhǔn)為輕型卒中，本身神經(jīng)功能損害輕，入院時(shí)病情輕（NIHSS評(píng)分低）有關(guān)，既往多項(xiàng)研究也都提示初始卒中嚴(yán)重程度是缺血性卒中患者功能轉(zhuǎn)歸和病死率的最有效預(yù)測(cè)因素[17-18]，與此解釋相吻合。

對(duì)于高齡輕型缺血性卒中，在臨床實(shí)踐中，早期往往難以判斷輕型卒中是否會(huì)變成致殘性卒中，故早期應(yīng)積極治療避免病情加重。而發(fā)病3 h內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓是一個(gè)有效方法，能夠改善高齡輕型缺血性卒中患者神經(jīng)功能預(yù)后，不增加病死率，且輕型卒中本身發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)低，值得這么去做。本研究局限在于：樣本數(shù)量有限，為單中心，且溶栓前未進(jìn)行頭頸部CT血管成像、頭顱CT灌注成像以及磁共振灌注成像等檢查，對(duì)有無(wú)大血管狹窄或閉塞無(wú)相關(guān)影像學(xué)資料分析。今后在研究中本課題組將擴(kuò)大臨床樣本量，溶栓前完善相關(guān)影像學(xué)信息資料，聯(lián)合多中心來(lái)進(jìn)一步深入探究。

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