金琳羚，張希龍

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210029)

夜間哮喘是發(fā)病率較高的一種哮喘類型，約占哮喘總患者的2/3[1]。夜間哮喘的急性發(fā)作可導(dǎo)致患者睡眠質(zhì)量下降，表現(xiàn)為入睡困難及睡眠時(shí)間縮短，其中多達(dá)一半的患者可出現(xiàn)白天困倦并影響生活質(zhì)量[2]。此外，夜間哮喘的急性發(fā)作使哮喘癥狀更難控制，不僅增加了藥物的使用量，也增加了哮喘的死亡率[3]。由此可見(jiàn)，夜間哮喘是一種潛在的、可致命性的哮喘類型，需要提高對(duì)其認(rèn)識(shí)并尋求相應(yīng)的治療方案。

1 夜間哮喘的發(fā)生機(jī)制

與正常人相比，哮喘患者的夜間呼氣流速峰值較白天明顯下降。夜間哮喘患者在夜間清醒時(shí)和睡眠時(shí)的下氣道阻力均會(huì)增加，且夜間睡眠時(shí)下氣道阻力增加更明顯。人體睡眠階段的多種因素均可以引起夜間肺呼氣流速下降、下氣道阻力增加，從而導(dǎo)致哮喘發(fā)作[4]?，F(xiàn)將可能導(dǎo)致夜間哮喘發(fā)生的機(jī)制總結(jié)如下。

1.1 氣道副交感神經(jīng)活性的改變

睡眠是一種在哺乳動(dòng)物中普遍存在的自然休息狀態(tài)。正常人體的肺功能在睡眠階段有所下降，主要表現(xiàn)為肺容量降低、功能殘氣量降低、血氧含量降低及呼吸道阻力增加等。位于脊髓左側(cè)核中的迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元(airway-related vagal preganglionic neurons，AVPNs)以及迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核中的神經(jīng)元在睡眠時(shí)調(diào)節(jié)氣道副交感神經(jīng)活性中發(fā)揮著重要作用[5]。AVPNs與氣管支氣管神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元共同支配調(diào)節(jié)氣道平滑肌、黏液腺和血管的相關(guān)活性，促覺(jué)醒系統(tǒng)中藍(lán)斑核和副藍(lán)斑核神經(jīng)元釋放的去甲腎上腺素能介質(zhì)可抑制AVPNs的活性，同時(shí)這些促覺(jué)醒中心又能被下丘腦催眠神經(jīng)元抑制[6]。夜間睡覺(jué)時(shí)腎上腺素能神經(jīng)緊張性減退使AVPNs抑制作用解除、氣道副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，促進(jìn)呼吸道黏膜腺體分泌、支氣管血流及下呼吸道阻力增加[5]。

1.2 氣道反應(yīng)性的增加及氣道平滑肌的收縮

睡眠時(shí)肺容量的下降可導(dǎo)致氣道阻力的增加。正常人在深吸氣或嘆息動(dòng)作停止時(shí)氣道反應(yīng)性迅速增加，然而在乙酰膽堿激發(fā)前的深吸氣動(dòng)作可降低支氣管的收縮，使用氣道平滑肌的肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白偶聯(lián)理論可以解釋上述現(xiàn)象。這一理論認(rèn)為肺充氣過(guò)程是一種機(jī)械性的拉伸，會(huì)傳遞到肌球蛋白的末端使其與肌動(dòng)蛋白纖維分離，從而破壞肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白偶聯(lián)降低氣道平滑肌的收縮力。睡眠時(shí)偶爾出現(xiàn)的深吸氣和嘆息動(dòng)作，能增加肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白的結(jié)合，收縮支氣管，從而導(dǎo)致夜間哮喘的發(fā)生[7]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明哮喘患者體內(nèi)還存在氣道平滑肌的遷移，這種遷移能促使細(xì)胞增生、增加氣道平滑肌群數(shù)量、加速氣道重構(gòu)，最終導(dǎo)致哮喘的發(fā)生[8]。在哮喘患者中氣道的慢性炎癥可引起周圍支氣管壁增厚，這種增厚不僅能降低氣道平滑肌的順應(yīng)性還能進(jìn)一步增加支氣管的收縮力[9]。

1.3 晝夜節(jié)律的變化及生物鐘基因的影響

夜間哮喘的加重及哮喘患者清晨死亡率的增加可能與機(jī)體本身的晝夜節(jié)律變化有關(guān)[10]。人體中一些神經(jīng)激素水平呈晝夜節(jié)律變化，其中血漿皮質(zhì)醇濃度在清晨醒來(lái)時(shí)達(dá)峰值，凌晨降至谷值。腎上腺素水平也呈現(xiàn)24 h周期性變化，在下午達(dá)到峰值，凌晨降到谷值。哮喘患者因受睡眠的不利因素影響，在睡眠過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)呼氣流速峰值的急劇減弱和氣道阻力的增加。非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的晝夜節(jié)律改變也可導(dǎo)致夜間氣道功能的改變。夜間哮喘患者氣道白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的計(jì)數(shù)水平在清晨較下午較高，這與夜間呼氣氣流的下降有關(guān)[11]。

在下丘腦視交叉上核和外周器官中生物鐘基因表現(xiàn)活躍，這些基因在特定轉(zhuǎn)錄因子的作用下由復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路組成，能調(diào)節(jié)多達(dá)10%的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[12]。雖然嚙齒類動(dòng)物模型中能觀察到夜間哮喘與生物鐘基因功能的關(guān)系，但吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)或β2-腎上腺素受體(beta 2-adrenergic receptor，β2-AR)激動(dòng)劑易對(duì)人類的生物鐘基因產(chǎn)生影響。一項(xiàng)針對(duì)人支氣管上皮細(xì)胞生物鐘基因mRNA表達(dá)的在體、離體研究表明[13]，ICS或β2-AR激動(dòng)劑能誘導(dǎo)人體Per1 mRNA的表達(dá)，這也是一種重要的生物鐘基因。此外，Sundar等[14]亦發(fā)現(xiàn)，多種免疫炎性細(xì)胞對(duì)分子生物鐘具有調(diào)控作用。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅提示免疫炎性細(xì)胞可作為預(yù)測(cè)哮喘炎癥程度的生物標(biāo)志物，也為夜間哮喘的有效治療提供了一條新的途徑。

1.4 睡眠相關(guān)的外源性因素影響

冷空氣的吸入、過(guò)敏原的接觸、毒物或微生物菌群的聚集[15]、仰臥位及睡眠狀態(tài)等均能引起夜間哮喘的發(fā)生，但去除這些外源性因素并不能完全緩解夜間哮喘的癥狀。例如，夜間冷空氣的吸入及體溫的降低被認(rèn)為可引發(fā)夜間哮喘，然而即使將溫度和濕度保持在白天水平，夜間呼氣流量依然會(huì)出現(xiàn)下降；床上用品中的過(guò)敏原能誘發(fā)夜間哮喘，但避免接觸這些過(guò)敏原并不能緩解患者夜間支氣管的收縮[16]。

1.5 β2-AR的多態(tài)性

吸入性β2-AR激動(dòng)劑是治療哮喘急性發(fā)作的重要方法。人類β2-AR基因的遺傳多態(tài)性，尤其是16、27位基因型的改變可導(dǎo)致受體功能的不同。β2-AR由于基因突變可導(dǎo)致16位精氨酸(arginine，Arg)替換為甘氨酸(glycine，Gly)，27位谷氨酰胺(glutamine，Gln)替換為谷氨酸(glutamic，Glu)。多項(xiàng)研究調(diào)查了β2-AR多態(tài)性與夜間哮喘的關(guān)系。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)國(guó)民的研究顯示[17]，β2-AR的16位點(diǎn)的多態(tài)性與夜間哮喘的發(fā)生密切相關(guān)。在定位誘變和重組表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn)，β2-AR的16位點(diǎn)上的突變(Arg突變?yōu)镚ly)能增強(qiáng)激動(dòng)劑所促發(fā)的受體下調(diào)，由此推測(cè)Gly16可能與夜間哮喘的β2-AR下調(diào)有關(guān)，是夜間哮喘的重要遺傳因素。

1.6 共患疾病的影響

1.6.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 哮喘患者常伴有嚴(yán)重的打鼾及白天嗜睡現(xiàn)象，在排除體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及年齡等相關(guān)因素后，重度哮喘的人群中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的患病率高于中度哮喘人群[18]。多種機(jī)制可以解釋哮喘與OSAHS之間的相關(guān)性[19]。(1)OSAHS患者睡眠時(shí)氣道相對(duì)狹窄使得氣道阻力及胸腔負(fù)壓，增加并刺激迷走神經(jīng)張力升高導(dǎo)致夜間哮喘的發(fā)作；(2)OSAHS患者睡眠時(shí)發(fā)生的呼吸暫?？纱碳ず砑奥曢T(mén)處的神經(jīng)受體，引起強(qiáng)烈的支氣管收縮導(dǎo)致哮喘發(fā)作；(3)OSAHS患者睡眠時(shí)常伴隨低氧血癥，可通過(guò)刺激頸動(dòng)脈體反射性誘發(fā)支氣管收縮，導(dǎo)致哮喘發(fā)作。OSAHS還能引起對(duì)全身和上氣道炎癥都有影響的促炎狀態(tài)產(chǎn)生，這種促炎狀態(tài)可促進(jìn)哮喘發(fā)生[20]。具有促炎特性的瘦素在OSAHS中會(huì)升高，能增加過(guò)敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮，而針對(duì)OSAHS的持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療可降低體內(nèi)的瘦素和其他促炎因子的水平[21]。

1.6.2 胃食管反流 胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)，尤其是夜行性GER，與多種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22]。Mastronarde等[23]對(duì)2600例哮喘未控制的成年人進(jìn)行食道pH值監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)40%的受檢查者同時(shí)患有GER。GER能引發(fā)夜間哮喘的機(jī)制與神經(jīng)原性炎癥及微吸入有關(guān)[24]。非胃酸(如膽汁)反流可能在哮喘的發(fā)生中也起到一定作用，但這一現(xiàn)象及相關(guān)機(jī)制尚缺乏試驗(yàn)研究[25]。

2 夜間哮喘的特殊治療——時(shí)間療法

生理節(jié)律的變化及其對(duì)人類生物系統(tǒng)的影響引出了時(shí)間療法的概念[26]。根據(jù)疾病本身特點(diǎn)并結(jié)合相應(yīng)的藥理學(xué)知識(shí)調(diào)整給藥時(shí)間、劑量及方式，確保能在夜間達(dá)到最大效果的治療方案，即為夜間哮喘的時(shí)間療法[27]。這種根據(jù)人體晝夜節(jié)律變化規(guī)律而制定的特殊治療方法，能大大提高藥物的有效性及患者的依從性[28]。ICS是治療哮喘的基石，鑒于一些ICS制劑在肺內(nèi)能較長(zhǎng)時(shí)間滯留，睡前用藥成為控制夜間哮喘的理想用藥時(shí)間。研究證實(shí)，1次/d(下午)與2次/d吸入ICS相比，療效相當(dāng)、應(yīng)用方便，夜間可達(dá)到最大效果，且對(duì)腎上腺抑制無(wú)明顯差異[29]。同理，睡前使用緩釋型β2-AR激動(dòng)劑可改善清晨支氣管的收縮。日本研發(fā)了一種經(jīng)皮給藥的β2-AR激動(dòng)劑，這種制劑在睡前使用能有效改善夜間哮喘癥狀[30]。哮喘臨床研究中心的一組數(shù)據(jù)顯示，低劑量的氨茶堿較孟魯司特納及安慰劑能更有效地控制夜間哮喘癥狀及減少清晨肺功能下降，且因其價(jià)格便宜，可作為控制夜間哮喘癥狀的理想選擇[31]。Ranjan等[32]在上述時(shí)間療法的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出一種滲透控制脈沖釋放膠囊，可在一個(gè)預(yù)定的釋放期后短時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放一定量的藥物，延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間，提高了藥物利用率，在預(yù)防特定時(shí)間哮喘的發(fā)作及相關(guān)過(guò)敏性鼻炎的治療中發(fā)揮了重要作用。

綜上所述，夜間睡眠階段是人體呼吸系統(tǒng)功能下降的時(shí)期，易導(dǎo)致夜間哮喘的急性發(fā)作。進(jìn)一步探求夜間哮喘的發(fā)病機(jī)制，在治療上根據(jù)哮喘的夜間變化規(guī)律，調(diào)整相應(yīng)的給藥時(shí)間、劑量及方式具有重要臨床價(jià)值。目前對(duì)生物鐘基因及晝夜節(jié)律機(jī)制的研究尚處于初級(jí)階段，今后可進(jìn)一步探討這些生物鐘基因及其產(chǎn)物是如何調(diào)控夜間哮喘特定分子通路的，以及探尋晝夜節(jié)律失調(diào)在其他共患疾病中的作用，通過(guò)尋找恢復(fù)和防止晝夜節(jié)律紊亂的方法進(jìn)一步控制夜間哮喘的發(fā)作。

[1] Raherison C, Abouelfath A, Le Gros V,etal. Underdiagnosis of nocturnal symptoms in asthma in general practice[J]. J Asthma, 2006, 43(3): 199-202. DOI: 10.1080/02770900600566744.

[2] Sanz de Burgoa V, Rejas J, Ojeda P,etal. Self-perceived sleep quality and quantity in adults with asthma: findings from the Coste Asma Study[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2016, 26(4): 256-262. DOI: 10.18176/jiaci.0044.

[3] Braido F, Baiardini I, Ghiglione V,etal. Sleep disturbances and asthma control: a real life study[J]. Asian Pac J Allergy Immunol, 2009, 27(1): 27-33.

[4] Bjermer L. The role of small airway disease in asthma[J]. Curr Opin Pulm Med, 2014, 20(1): 23-30. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000018.

[5] Haxhiu MA, Kc P, Balan KV,etal. Modeling of sleep-induced changes in airway function: implication for nocturnal worsening of bronchial asthma[J]. Adv Exp Med Biol, 2008, 605: 469-474. DOI: 10.1007/978-0-387-73693-8_82.

[6] Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypo-thalamic control of sleep and wakefulness[J]. Trends Neurosci, 2001, 24(12): 726-731.

[7] Morrison JF, Pearson SB, Dean HG. Parasympathetic nervous system in nocturnal asthma[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1988, 296(6634): 1427-1429.

[8] Salter B, Pray C, Radford K,etal. Regulation of human airway smooth muscle cell migration and relevance to asthma[J]. Respir Res, 2017, 18(1): 156. DOI: 10.1186/s12931-017-0640-8.

[9] Fredberg JJ. Frozen objects: small airways, big breaths, and asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2000, 106(4): 615-624. DOI: 10.1067/mai.2000.109429.

[10] Sundar IK, Yao H, Sellix MT,etal. Circadian clock-coupled lung cellular and molecular functions in chronic airway diseases[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2015, 53(3): 285-290. DOI: 10.1165/rcmb.2014-0476TR.

[11] Zhang XY, Simpson JL, Powell H,etal. Full blood count para-meters for the detection of asthma inflammatory phenotypes[J]. Clin Exp Allergy, 2014, 44(9): 1137-1145. DOI: 10.1111/cea.12345.

[12] Durrington HJ, Farrow SN, Loudon AS,etal. The circadian clock and asthma[J]. Thorax, 2014, 69(1): 90-92. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2013-203482.

[13] Vasalou C, Herzog ED, Henson MA. Multicellular model for intercellular synchronization in circadian neural networks[J]. Biophys J, 2011, 101(1): 12-20. DOI: 10.1016/j.bpj.2011.04.051.

[14] Sundar IK, Yao H, Sellix MT,etal. Circadian molecular clock in lung pathophysiology[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(10): L1056-L1075. DOI: 10.1152/ajplung. 00152.2015.

[15] Noval Rivas M, Crother TR, Arditi M. The microbiome in asthma[J]. Curr Opin Pediatr, 2016, 28(6): 764-771. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.11.011.

[16] Woodcock A, Forster L, Matthews E,etal. Control of exposure to mite allergen and allergen-impermeable bed covers for adults with asthma[J]. N Engl J Med, 2003, 349(3): 225-236. DOI: 10.1056/NEJMoa023175.

[17] Yin K, Zhang X, Qiu Y. Association between beta 2-adrenergic receptor genetic polymorphisms and nocturnal asthmatic patients of Chinese Han nationality[J]. Respiration, 2006, 73(4): 464-467. DOI: 10.1159/000089819.

[18] Julien JY, Martin JG, Ernst P,etal. Prevalence of obstructive sleep apnea-hypopnea in severeversusmoderate asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2009, 124(2): 371-376. DOI: 10.1016/j.jaci. 2009.05.016.

[19] 陳佳娣, 張希龍, 孫培莉. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與哮喘[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2017, 16(4): 304-307. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2017.04.071.

Chen JD, Zhang XL, Sun PL. Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and asthma[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2017, 16(4): 304-307. DOI: 10.11915/j.issn.1671-5403.2017.04.071.

[20] Ryan S, Taylor C, McNicholas WT. Predictors of elevated nuclear factor-kappa B-dependent genes in obstructive sleep apnea syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(7): 824-830. DOI: 10.1164/rccm.200601-066OC.

[21] Wong CK, Cheung PF, Lam CW. Leptin-mediated cytokine release and migration of eosinophils: implications for immunopathophysiology of allergic inflammation[J]. Eur J Immunol, 2007, 37(8): 2337-2348. DOI: 10.1002/eji.200636866.

[22] Emilsson ?I, Benediktsdóttir B,lafsson,etal. Definition of nocturnal gastroesophageal reflux for studies on respiratory diseases[J]. Scand J Gastroenterol, 2016, 51(5): 524-530. DOI: 10.3109/00365521.

[23] American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Mastronarde JG, Anthonisen NR,etal. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma[J]. N Engl J Med, 2009, 360(15): 1487-1499. DOI: 10.1056/NEJMoa0806290.

[24] Solidoro P, Patrucco F, Fagoonee S,etal. Asthma and gastro-esophageal reflux disease: a multidisciplinary point of view[J]. Minerva Med, 2017, 108(4): 350-356. DOI: 10.23736/S0026-4806.17.05181-3.

[25] Asano K, Suzuki H. Silent acid reflux and asthma control[J]. N Engl J Med, 2009, 360(15): 1551-1553. DOI: 10.1056/NEJMe0900117.

[26] Tran TH, Lee BJ. On-off pulsed oral drug-delivery systems: a possible tool for drug delivery in chronotherapy[J]. Ther Deliv, 2011, 2(9): 1199-1214.

[27] Burioka N. Chronotherapy of bronchial asthma[J]. Nihon Rinsho, 2013, 71(12): 2146-2152.

[28] Nainwal N. Chronotherapeutics — a chronopharmaceutical approach to drug delivery in the treatment of asthma[J]. J Control Release, 2012, 163(3): 353-360. DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.09.012.

[29] Thorsson L, K?llén A. A randomized controlled assessment of the systemic activity of budesonide when given once or twice dailyviaTurbubaler[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2000, 56(3): 207-210.

[30] Burioka N, Fukuoka Y, Koyanagi S,etal. Asthma: chrono-pharmacotherapy and the molecular clock[J]. Adv Drug Deliv Rev, 2010, 62(9-10): 946-955. DOI: 10.1016/j.addr.2010.03.012.

[31] American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Clinical trial of low-dose theophylline and montelukast in patients with poorly controlled asthma[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175(3): 235-242. DOI: 10.1164/rccm.200603-416OC.

[32] Ranjan P, Nayak UY, Reddy MS,etal. Osmotically controlled pulsatile release capsule of montelukast sodium for chronotherapy: statistical optimization,invitroandinvivoevaluation[J]. Drug Deliv, 2014, 21(7): 509-518. DOI: 10.3109/10717544.2013.853209.