周淳 江洪 張樹龍 丁家望

過去半個(gè)世紀(jì)，人類在心臟起搏領(lǐng)域取得了長足進(jìn)展。經(jīng)靜脈導(dǎo)線植入仍然是目前起搏技術(shù)的核心與基石，然而導(dǎo)線及囊袋相關(guān)的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)及遠(yuǎn)期并發(fā)癥仍頻繁發(fā)生，無導(dǎo)線心臟起搏器應(yīng)運(yùn)而生[1]。初步研究表明，與傳統(tǒng)起搏器相比，無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)具有更好的安全性及良好的療效。筆者回顧相關(guān)研究，尋找證據(jù)，就無導(dǎo)線起搏器目前最新臨床進(jìn)展再做一綜述。

1 無導(dǎo)線起搏器類型、組成及工作原理

目前無導(dǎo)線起搏器主要有三類:圣猶達(dá)公司的NanostimTM無導(dǎo)線起搏器(LCP)、美敦力公司 MicraTM(TPS)、基于超聲介導(dǎo)的 WiCSTM系統(tǒng)。

1.1 NanostimTM起搏器 LCP長4.14 cm，寬0.59 cm，重約2 g，預(yù)期使用壽命可達(dá)9～10年，起搏模式為VVI/VVIR，經(jīng)皮操作，主動(dòng)固定方式，其尾端保留接口，以便對(duì)起搏器進(jìn)行位置調(diào)整或拔除。在X線引導(dǎo)下經(jīng)股靜脈穿刺，使用可調(diào)彎遞送系統(tǒng)將起搏器植入右室，經(jīng)能量轉(zhuǎn)換的無導(dǎo)線起搏通過超聲或電磁能量轉(zhuǎn)換成為起搏電脈沖。

1.2 MicraTM起搏器 TPS長2.59 cm，寬0.66 cm，重約2 g，體積較LCP更小，預(yù)期使用壽命可達(dá)7～15年，起搏模式為VVI/VVIR，具有與MRI相兼容的優(yōu)點(diǎn)。與LCP起搏器作用及操作方式相似。在這兩種無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)中，陰極都位于起搏器的遠(yuǎn)端，并且都包含類固醇涂層以減少局部炎癥反應(yīng)。有關(guān)分析顯示:TPS較LCP總體植入成功率更高(99.2%vs 95.8%)，植入6個(gè)月后的起搏閾值及感知有效性更好(98.3%vs 90%)。并發(fā)癥方面，TPS總事件發(fā)生率較LCP偏低(4%vs 6.5%)，除心臟穿孔發(fā)生率相近，其他血管并發(fā)癥、設(shè)備移位、肺栓塞等并發(fā)癥TPS較LCP均下降[2]。總體而言，TPS在短中期安全性、手術(shù)并發(fā)癥及植入工作效能方面均優(yōu)于LCP，但仍然需要大規(guī)模、長期的臨床隨訪研究證實(shí)。

1.3 WiCSTM系統(tǒng) 該系統(tǒng)主要適用于心臟再同步化治療(Cardiac resynchronization therapy，CRT)過程中左室電極放置失敗的患者。主要由三部分組成:左室起搏單元，接收超聲能量轉(zhuǎn)變?yōu)槠鸩娔?；皮下脈沖發(fā)生器，由電池、超聲發(fā)生器組成，發(fā)放超聲波；傳統(tǒng)起搏裝置。該系統(tǒng)由發(fā)生器發(fā)動(dòng)超聲波，接收器將其轉(zhuǎn)換為供心臟起搏的電能。WiCSTM系統(tǒng)可以在檢測(cè)到右室起搏信號(hào)后3 ms內(nèi)進(jìn)行同步左室起搏，以起到類似于CRT的作用。這套裝置的實(shí)質(zhì)就是一種能量轉(zhuǎn)換的無導(dǎo)線起搏系統(tǒng)。WiCSTM系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì):無導(dǎo)線左室心內(nèi)膜起搏相對(duì)于傳統(tǒng)的經(jīng)心外膜-心內(nèi)膜透壁激動(dòng)順序起搏更加接近生理性起搏，而且可以增強(qiáng)左室收縮與舒張功能，減少心室復(fù)極離散度，從而減少致心律失常的可能性；而且僅需更低的起搏能量輸出。此外，因?yàn)樗皇芟抻谀切┙?jīng)冠狀竇的靜脈電極植入，故能夠提供最佳的左室內(nèi)膜起搏部位，也沒有膈神經(jīng)刺激的附加不良反應(yīng)。WiSE-CRT研究和SELECT-LV研究均發(fā)現(xiàn)，通過在左室內(nèi)膜面適宜的位置，植入左室心內(nèi)膜無線起搏器能夠改善部分心力衰竭患者的左室射血分?jǐn)?shù)[3－4]。此外，2016年Tjong等[5]的研究首次證實(shí):植入無導(dǎo)線起搏器和埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)可以通過設(shè)備之間的無線連接而實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟節(jié)律管理。然而WiCSTM系統(tǒng)仍然存在以下不足:①雖然左室接收組件實(shí)現(xiàn)了無導(dǎo)線化，但整個(gè)系統(tǒng)仍然需要導(dǎo)線傳輸系統(tǒng)。②長期暴露于超聲能量下的皮下及心肌組織可能會(huì)產(chǎn)生無法預(yù)估的不良后果。③外部環(huán)境變化可能會(huì)對(duì)超聲聲窗產(chǎn)生干擾從而影響起搏器的感知與起搏性能。④與傳統(tǒng)電源相比，目前超聲介導(dǎo)的能量傳遞起搏系統(tǒng)效能低下，可能導(dǎo)致電池壽命縮短[6－7]。雖然目前的 WiCSTM系統(tǒng)及與ICD融合系統(tǒng)并未實(shí)現(xiàn)真正的無導(dǎo)線化，但為今后進(jìn)一步研發(fā)無導(dǎo)線、多種裝置組合而成的多心室植入起搏系統(tǒng)提供了新思路。

2 無導(dǎo)線起搏技術(shù)相關(guān)的臨床研究

2.1 LEADLESS I研究[8]2014美國心律學(xué)會(huì)年會(huì)科學(xué)會(huì)議上公布的LEADLESS I研究顯示，LCP 1年隨訪安全性和有效性良好。該研究中，通過導(dǎo)管植入的LCP旨在減少電極導(dǎo)線相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥。患者在2012年12月至2013年4月植入LCP，平均起搏閾值置入時(shí)是0.8V，3、9、12個(gè)月時(shí)起搏閾值分別為0.46、0.4及0.43V。植入時(shí)R波感知8.26 m V，3、9、12個(gè)月時(shí)分別為10.65、10.64及10.32m V。術(shù)后起搏閾值與阻抗較植入時(shí)明顯下降。90天數(shù)據(jù)顯示，植入成功率為97%，94%的患者無并發(fā)癥。90天和1年時(shí)設(shè)備工作良好、無額外的并發(fā)癥，包括設(shè)備移位、室性心律失常、感染、設(shè)備故障或早期電池?fù)p耗等。

2.2 LEADLESS II研究[9]LEADLESS II是一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、上市前研究，納入了來自3個(gè)國家56個(gè)研究點(diǎn)的526例患者(平均年齡75.8歲)。所有患者采用可操縱輸送導(dǎo)管植入主動(dòng)固定，頻率自適應(yīng)功能起搏器。主要有效性終點(diǎn)是6個(gè)月時(shí)臨床上可接受的起搏捕獲閾值(0.4ms時(shí)≤2.0 V)和感應(yīng)(R波≥5.0 m V或≥植入值)，主要安全性終點(diǎn)為在同一時(shí)間內(nèi)未發(fā)生裝置相關(guān)嚴(yán)重不良影響(SADEs)。在300例患者中，主要的有效性和安全性終點(diǎn)均達(dá)到90.0%和93.3%，成功植入患者的有效性為93.4%。超過6個(gè)月的SADEs率為6.7%，包括心臟穿孔(1.3%)，裝置移動(dòng)(通過經(jīng)皮成功恢復(fù))(1.7%)，捕獲閾值升高(需經(jīng)皮恢復(fù)和放置一個(gè)新的無線起搏器)(1.3%)。以上患者均沒有發(fā)生裝置相關(guān)性感染或設(shè)備故障。在5例裝置移位中，有3例裝置栓塞到肺部，2例移動(dòng)到右側(cè)股靜脈。同一操作者植入的病例按照前10例與后續(xù)患者進(jìn)行分類比較，該過程SADEs、裝置移位和心臟穿孔率分別從6.8%、1.3%、1.5%變成3.6%、0.0%、1.8%。LEADLESS II研究結(jié)果為無導(dǎo)線起搏技術(shù)適用于臨床提供了有力支持。

2.3 Micra研究 2016年Reynolds等[10]報(bào)道了一項(xiàng)多中心、前瞻非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的早期研究結(jié)果。該試驗(yàn)根據(jù)指南推薦入選了來自6大洲19個(gè)國家56個(gè)中心的725例患者，隨訪6個(gè)月。該研究主要針對(duì)TPS系統(tǒng)，試驗(yàn)的植入成功率為99.2%，其中25(3.4%)名患者出現(xiàn)了28種起搏器相關(guān)并發(fā)癥。他們將主要并發(fā)癥的發(fā)生率與來自6個(gè)以前發(fā)表研究的2 667例靜脈起搏器患者比較，TPS系統(tǒng)具有更低的并發(fā)癥比例(RR為0.49，95%CI，0.33～0.75)。同時(shí)，術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)具有低(電壓≤2 V，脈寬0.24 ms)并且穩(wěn)定(植入后起搏閾值增加＜1.5 V)的起搏閾值。Micra研究表現(xiàn)出較好的安全性及有效性。

2.4 心房顫動(dòng)無導(dǎo)線起搏研究 2015年Reddy等[11]在對(duì)無導(dǎo)線起搏器的一項(xiàng)研究中指出對(duì)于射頻消融及藥物治療效果不佳的心房顫動(dòng)患者可考慮植入單心室的無導(dǎo)線起搏器。利用其VVIR工作模式改善持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的房室傳導(dǎo)，從而達(dá)到頻率控制的作用，同時(shí)進(jìn)一步減少了導(dǎo)線相關(guān)的并發(fā)癥。Yarlagadda等[12]自2014年2月到2016年11月間納入127名心房顫動(dòng)患者接受房室結(jié)消融同時(shí)植入永久起搏器。分為兩組:無導(dǎo)線起搏器組(LP組，60例)和傳統(tǒng)單腔起搏器組(CTP組，67例)。LP組發(fā)生1例嚴(yán)重不良事件(起搏和感知功能喪失)，CTP組出現(xiàn)2例(電極脫位)。LP組出現(xiàn)6例輕微并發(fā)癥(早期5例，晚期1例)，CTP組3例(均為早期)。以上結(jié)果表明，在接受房室結(jié)消融的心房顫動(dòng)患者中，無導(dǎo)線起搏器植入是可行且安全有效的。

2.5 WiSE-CRT研究 2014年Auricchio等[3]報(bào)道了WiSE-CRT(Wireless Stimulation Endocardially for CRT)試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)納入了17例心力衰竭患者，其中13例(76%)成功植入 WiCSTM系統(tǒng)，隨訪1個(gè)月，其中3例出現(xiàn)心包壓塞，另有2例需要重新調(diào)整發(fā)生器位置，1例出現(xiàn)不明原因的電池耗竭，該試驗(yàn)最終因安全性問題而終止。另外一項(xiàng)研究SELECT-LV重新設(shè)計(jì)了 WiCSTM傳遞系統(tǒng)，14例入選，成功植入12例(86%)，無相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，同時(shí)12例患者QRS波時(shí)限縮短(60±24)ms，目前該試驗(yàn)仍在歐洲進(jìn)行中[4]。

2.6 Nanostim研究 Tjong等[13]在2018年剛剛完成了一項(xiàng)基于NanostimTM無導(dǎo)線起搏器(LCP)安全性及有效性的3年隨訪研究。研究納入從2014年6月至2016年5月的31例植入LCP的患者[年齡(77±8)歲，男性67%]，評(píng)估SADEs發(fā)生情況和LCP的起搏感知性能。在3年的隨訪中，23例(74%)存活，沒有一例死亡最終歸因于LCP。有3例(9.6%)發(fā)生器械相關(guān)并發(fā)癥，其中2例與手術(shù)相關(guān)。第1例在植入過程中發(fā)生穿孔導(dǎo)致心臟壓塞，搶救成功，但于起搏器植入后第5天死于急性缺血性腦梗塞。第2例術(shù)中無意將LCP通過未閉合的卵圓孔置入左室，采取了器械取回。第3例在37個(gè)月后隨訪中由于電池故障導(dǎo)致通訊中斷和起搏失敗。所有患者沒有發(fā)生晚期設(shè)備移位，器械感染及起搏器綜合征，起搏閾值3年隨訪均未發(fā)生顯著變化。與傳統(tǒng)靜脈植入起搏器相比，LCP的SADEs發(fā)生率下降，同時(shí)起搏感知功能無顯著差異。

3 無導(dǎo)線起搏技術(shù)目前的問題及爭議

毫無疑問，無導(dǎo)線起搏器的問世給患者帶來了更加安全、并發(fā)癥更少的獲益，給手術(shù)醫(yī)生也進(jìn)一步減少了植入難度，提高了植入成功率。但目前已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的幾款無導(dǎo)線起搏器尚存在以下問題需要進(jìn)一步解決及需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證遠(yuǎn)期安全性及有效性[14－15]。

3.1 僅適用于單心室起搏 現(xiàn)有的無導(dǎo)線起搏器最大的局限性在于其只能適用于單心室起搏，暫無雙室起搏裝置，起搏模式比較單一(VVR/VVIR)，這可能導(dǎo)致房室失同步的非生理性起搏增加。目前的兩款無導(dǎo)線起搏器尚無除顫功能，所謂WiCSTM系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上也只不過是傳統(tǒng)起搏器與單心室起搏相結(jié)合。

3.2 安全性及手術(shù)并發(fā)癥 自2014年到2017年幾個(gè)臨床試驗(yàn)相繼分析了無導(dǎo)線起搏器可能發(fā)生的圍手術(shù)期并發(fā)癥。LEADLESS II研究中，發(fā)生5例裝置移位，有3例裝置栓塞到肺部，2例移動(dòng)到右側(cè)股靜脈。對(duì)并發(fā)癥和操作者經(jīng)驗(yàn)的一個(gè)亞組分析表明，SADEs率將有望隨著操作者經(jīng)驗(yàn)增加而減少，以上嚴(yán)重并發(fā)癥可能與手術(shù)操作者植入經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)[9]。Chan等[16]在2017年進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在LCP起搏器植入后少數(shù)患者發(fā)生了起搏閾值升高的情況。2017年Roberts等[17]報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于 MicroTM無導(dǎo)線起搏器的前瞻非對(duì)照試驗(yàn)早期結(jié)果，該試驗(yàn)根據(jù)指南入選了來自20個(gè)國家96個(gè)中心的795例患者，隨訪1個(gè)月，其中植入成功率為99.6%(792/795)，其中12例(1.5%)出現(xiàn)了13個(gè)相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重并發(fā)癥包括心包壓塞1例(1.5%)、起搏器移位1例(1.5%)和感染所致的膿毒癥1例(1.5%)。該研究出現(xiàn)了幾種可能的并發(fā)癥如心包積液、裝置脫落、感染，但總體發(fā)生率較低。然而，Tjong等[18]比較了無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)單腔起搏器之間的手術(shù)并發(fā)癥及安全性，卻得出了與以往研究不同點(diǎn):傳統(tǒng)電極導(dǎo)線單腔起搏器手術(shù)早期并發(fā)癥發(fā)生率為4.1%，而無導(dǎo)線起搏器發(fā)生率稍高，為4.8%。這些并發(fā)癥主要集中在心臟穿孔、裝置脫落、血管入路上，而遠(yuǎn)期并發(fā)癥目前暫無相關(guān)數(shù)據(jù)。Vamos等[19]關(guān)于無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)起搏器安全性、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析總共入選28項(xiàng)研究，包括60 744例行常規(guī)起搏器植入的患者。導(dǎo)線穿孔發(fā)生率為0%～6.37%。而在2項(xiàng)無導(dǎo)線起搏器研究中(LEADLESS I、LEADLESS II)，心臟穿孔的發(fā)生率為1.52%。即無導(dǎo)線起搏器心臟穿孔發(fā)生率似乎比傳統(tǒng)起搏器略高，以上差異可能與術(shù)者學(xué)習(xí)曲線有關(guān)。仍然需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)究竟無導(dǎo)線起搏器在急、慢性并發(fā)癥、安全性以及長期的起搏感知功能是否優(yōu)于傳統(tǒng)起搏器。

3.3 電池效能及裝置取出問題 目前超聲介導(dǎo)的能量傳遞起搏系統(tǒng)效能低下，可能導(dǎo)致電池壽命相對(duì)較短。TCP因更小的體積因素使得電池容量更少(120 m Ah)，而且TCP采用射頻遙測(cè)技術(shù)，這導(dǎo)致了更快的電池消耗[20]。無導(dǎo)線起搏器電池耗竭問題，是目前仍然沒有有效解決的困境。其次，目前拔除無導(dǎo)線起搏器的臨床經(jīng)驗(yàn)尚不足，一旦發(fā)生裝置脫落，其造成的危害程度遠(yuǎn)超過傳統(tǒng)起搏器導(dǎo)線脫落。而長期植入后嚴(yán)密包裹在起搏器外部的心肌組織也會(huì)對(duì)其取出造成困難[21]。另外，有研究表明WiCSTM系統(tǒng)以及ICD融合系統(tǒng)各單元之間可能會(huì)產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)延遲，反而增加了房室失同步。關(guān)于究竟能在右室內(nèi)同時(shí)植入多少設(shè)備的問題以及設(shè)備之間是否可能存在相互影響也沒有答案[20，22－23]。無導(dǎo)線起搏器成本貴，售價(jià)高昂，限制了其在大多數(shù)發(fā)展中國家或者醫(yī)保體系不完善國家推廣應(yīng)用。

4 無導(dǎo)線起搏技術(shù)的未來展望

盡管無導(dǎo)線起搏器僅限于單腔起搏，存在心臟穿孔、裝置脫落等弊端，且目前尚缺乏大規(guī)模遠(yuǎn)期隨訪觀察研究，在國內(nèi)植入例數(shù)不多。無導(dǎo)線起搏技術(shù)避免了電極相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，而且植入成功率高，植入過程簡單，裝置小巧患者更容易接受，因此其具有良好的發(fā)展前景。無導(dǎo)線的多室起搏系統(tǒng)正在開發(fā)中，目前尚無可用數(shù)據(jù)，不同腔室設(shè)備-設(shè)備的信號(hào)傳導(dǎo)、接收和固定機(jī)制是多室起搏研發(fā)的挑戰(zhàn)。隨著無導(dǎo)線起搏技術(shù)的迅猛發(fā)展，起搏治療將有望發(fā)展到多室多組起搏系統(tǒng)，使下一代無導(dǎo)線起搏技術(shù)的適應(yīng)證及應(yīng)用范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，更好的應(yīng)用于臨床。