盧非

臨床研究證實，頸動脈粥樣硬化易損斑塊破裂、脫落所致的動脈栓塞是誘發(fā)缺血性卒中的獨立危險因素[1-2]。因此，早期識別易損斑塊對缺血性卒中的防治具有重要作用[3]。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-33是新近發(fā)現(xiàn)的IL，具有多種生物學(xué)活性。近年來研究顯示，IL-33可通過調(diào)控Th1/Th2型免疫反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[4]。但IL-33在頸動脈粥樣硬化斑塊易損性早期預(yù)測中的價值尚未明確。本研究旨在分析血清IL-33水平與頸動脈粥樣硬化易損斑塊的相關(guān)性，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月-2016年1月廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性缺血性卒中住院患者133例，所有入組患者均經(jīng)頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和（或）磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）明確診斷?；颊呋蚣覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病72 h內(nèi)入院；②符合《中國急性缺血性卒中診治指南（2014版）》中制定的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③成年患者；④能配合完成頸動脈超聲檢查者；⑤前循環(huán)卒中。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病或近3個月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑者；②心、肝、腎等臟器功能不全者；③心源性栓塞、腫瘤、動脈瘤或腦血管畸形等所引發(fā)的缺血性卒中。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 本研究采用前瞻性病例對照法，相關(guān)信息由統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員進行收集。調(diào)查問卷包括年齡、性別、吸煙史（每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或一年內(nèi)累計6個月）、飲酒史（折合乙醇125 ml/d或白酒約150 g/d，或啤酒＞每日4瓶，持續(xù)6～10年）、疾病史（高血壓病[6]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[7]、糖尿病[8]）等。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 患者取平臥位，采用美國GE-LOGZQ5彩色多普勒超聲儀，將探頭頻率設(shè)定為7.5 MHz，沿頸動脈走向，自下而上進行連續(xù)的縱、橫切面掃描雙側(cè)頸總動脈、頸外動脈、頸內(nèi)動脈，將管腔內(nèi)膜交界面至中膜與外膜交界面之間的垂直距離定為頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）：IMT＜1.0 mm為正常；1.5 mm≥IMT≥1.0 mm為內(nèi)膜增厚；IMT＞1.5 mm為動脈粥樣硬化斑塊形成[9]。根據(jù)頸動脈斑塊回聲鑒別斑塊穩(wěn)定性：強回聲斑塊為穩(wěn)定斑塊；等回聲、低回聲、混合回聲和潰瘍斑塊為易損斑塊[10]。只要有1個易損斑塊即歸入易損斑塊組。所有頸動脈超聲檢查均由同一名具備10年以上臨床經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師操作。

1.2.3 血液生化檢查 抽取患者清晨空腹肘正中靜脈血5 ml，常規(guī)分離血清，采用日立7600生化自動分析儀檢測血清三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h血糖（2 h plasma glucose，2 h PG）；采用高壓液相親和層析法檢測糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）；采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzymelinked immuno sorbent assay，ELISA）法檢測血清IL-33。

1.2.4 血壓監(jiān)測 于晨起1 h內(nèi)，采用臂式電子血壓計測量患者收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用率表示，組間比較用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，多組間均數(shù)比較用單因素方差，組間多重比較用LSD-t檢驗；對斑塊是否穩(wěn)定的影響因素分析采用Logistic二分類回歸分析；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共入組133例患者，其中男76例，女57例；年齡44～89歲，平均年齡（69.8±13.2）歲。根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果分為無斑塊組36例、穩(wěn)定斑塊組45例、易損斑塊組52例。3組性別、吸煙、飲酒、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG比較差異無顯著性。3組年齡、2 h PG、HbA1c、血清IL-33、IMT比較差異有顯著性，其中無斑塊組年齡（P=0.037、P=0.041）、2 h PG（P=0.032、P=0.028）、HbA1c（P=0.035、P=0.039）、IMT（P=0.030、P=0.024）低于穩(wěn)定斑塊和易損斑塊組，而血清IL-33高于后兩組（P=0.025、0.037）；易損斑塊組IMT高于穩(wěn)定斑塊組（P=0.036），血清IL-33低于穩(wěn)定斑塊組（P=0.033）（表1）。

2.2 Logistic回歸分析 選取有頸動脈斑塊的患者，以動脈粥樣硬化斑塊是否穩(wěn)定為因變量，以年齡、2 h PG、HbA1c、IMT、IL-33為自變量進行二分類Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示：較高的年齡、2 h PG、HbA1c、IMT以及較低的IL-33為頸動脈粥樣硬化斑塊易損的危險因素（表2）。

表1 各組臨床指標(biāo)比較

2.3 血清IL-33與頸動脈粥樣硬化危險因素的相關(guān)性分析 血清IL-33水平與IMT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.336，P＜0.001），與年齡、2 h PG、HbA1c無相關(guān)性（r值分別為-0.014、0.072、0.080，P值分別為0.292、0.206、0.421）。

表2 頸動脈粥樣硬化斑塊易損性的Logistic回歸分析

3 討論

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，頸動脈粥樣硬化斑塊所致的頸動脈狹窄是引起缺血性卒中的主要原因。本研究結(jié)果顯示，隨著頸動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的增加，血清IL-33水平顯著降低，與于磊等[11]研究結(jié)論一致，提示IL-33參與了頸動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分頸動脈狹窄＞70%患者由于側(cè)支循環(huán)代償良好并未表現(xiàn)出臨床癥狀，而部分頸動脈狹窄＜50%患者亦可發(fā)生嚴(yán)重缺血性卒中事件，提示頸動脈狹窄并非缺血性卒中的決定性因素[12]。越來越多的證據(jù)表明，易損斑塊破裂所致的血小板聚集、血栓形成與急性腦血管病事件密切相關(guān)，由其引發(fā)的腦血管病事件遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于單純頸動脈狹窄[13]。因此，探尋頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生機制，明確斑塊性質(zhì)的早期鑒別方法是臨床亟待解決的熱點及難點問題。

IL-33可通過與特異性功能配體抑癌蛋白2（Suppression of Tumorigenicity 2，ST2）相結(jié)合來介導(dǎo)多種生物學(xué)反應(yīng)[14]。在動脈粥樣硬化過程中，Th1免疫亢進所致的慢性炎癥反應(yīng)是促進斑塊性質(zhì)改變的關(guān)鍵[15]。動物實驗表明，注射外源性IL-33可誘導(dǎo)載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）缺失的動脈粥樣硬化模型小鼠體內(nèi)Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h2細(xì)胞，抑制主動脈粥樣硬化斑塊形成，而注射可溶性ST2則可促進主動脈粥樣硬化斑塊形成，說明IL-33具有抗動脈粥樣硬化的作用，而調(diào)控IL-33/ST2信號通路是其主要作用機制[16]。此外，體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可減少巨噬細(xì)胞對乙酰化低密度脂蛋白（acetylate low-density lipoprotein，ac-LDL）和氧化修飾低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）的攝取，同時促進膽固醇外流，從而抑制巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，進而阻礙動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生與發(fā)展[17]。本研究結(jié)果顯示，IL-33與IMT呈負(fù)相關(guān)，且血清IL-33水平降低是影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的獨立危險因素，究其原因可能與IL-33表達下調(diào)，機體抗動脈粥樣硬化效應(yīng)減弱有關(guān)。

綜上所述，IL-33參與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，其血清表達水平是反映頸動脈粥樣硬化斑塊易損性的可靠指標(biāo)，也是頸動脈粥樣硬化斑塊易損性的預(yù)測因素。但由于本研究納入樣本量相對較少，故研究結(jié)論可能存在一定局限性，仍有待多中心、大樣本研究的進一步證實。

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【點睛】白介素-33（interleukin-33，IL-33）參與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，其血清水平是反映頸動脈粥樣硬化斑塊易損性的可靠指標(biāo)，血清IL-33水平降低是影響頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的獨立危險因素。