于淼，李潞

達比加群酯對非瓣膜性房顫患者血小板最大聚集率的影響

于淼，李潞

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 沈陽 110002）

目的：探討達比加群酯對非瓣膜性房顫患者血小板最大聚集率（MAR）的影響。方法：選擇2016年3月至2017年5月沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科收治的非瓣膜性房顫患者72例，隨機分為達比加群酯組及華法林組，各36例。于用藥前及用藥10 d及30 d后應(yīng)用PL系列多參數(shù)血小板功能分析儀，采用連續(xù)計數(shù)法原理，對血小板聚集功能進行檢測。結(jié)果：無論以ADP還是AA作為誘導(dǎo)劑，達比加群酯組用藥10、30 d后，MAR與用藥前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；華法林組，用藥10 d后，MAR有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），用藥30 d后，MAR與用藥前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。達比加群組與華法林組用藥10、30 d后的MAR組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：達比加群酯與華法林均無增加MAR的趨勢，與華法林比較，達比加群酯并不增加MAR。

達比加群酯；血小板最大聚集率；非瓣膜性房顫

房顫是常見的心律失常之一，隨著年齡的增加，房顫發(fā)生率也有所增高。非瓣膜性房顫患者（無論是何種類型房顫）血栓栓塞發(fā)生率明顯增高，故抗凝治療是目前非瓣膜性房顫患者治療的核心內(nèi)容。華法林為香豆素類抗凝藥，為經(jīng)典的抗凝藥，臨床上存在大量臨床證據(jù)支持，它可明顯降低房顫患者栓塞的發(fā)生率，但華法林有其不足之處：作為維生素K拮抗劑，除了干擾維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化達到抗凝目的，還可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化，故在給藥初始階段有一過性高凝傾向，此外，華法林尚存在治療窗窄、受食物藥物影響大、需定期監(jiān)測國家標準化比值（INR）等局限性，很大程度上限制了華法林的應(yīng)用。近年，新型口服抗凝藥的問世逐步解決了一系列難題，達比加群酯作為新型非肽類直接凝血酶抑制劑具有血藥濃度穩(wěn)定、受食物藥物影響小、不需定期監(jiān)測INR等優(yōu)點［1-2］。

血小板在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，正常情況下，血小板聚集可促進凝血過程，有利于維持血管內(nèi)皮細胞的完整性，高血壓、高脂血癥和冠心病患者常伴有不同程度的血小板最大聚集率（maximum aggregation rate，MAR）增高，MAR增高是冠心病血栓事件的一項重要和獨立的預(yù)測因素［3］。

在冠心病的二級預(yù)防相關(guān)臨床研究中，傳統(tǒng)的維生素K依賴的口服抗凝藥物華法林在預(yù)防動脈血栓方面存在一定優(yōu)勢，但卻增加了出血風(fēng)險［4］。那么，非瓣膜性房顫患者口服達比加群酯后對血小板功能是否存在影響呢？本研究采用隨機對照研究探討達比加群酯和華法林對非瓣膜性房顫患者MAR的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年3月至2017年5月因非瓣膜性房顫就診沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科的患者72例，將患者隨機分為達比加群酯組及華法林組，各36例。其中達比加群酯組中男20例，女16例，年齡42～80歲，平均年齡（60.5±11.3）歲；華法林組中男19例，女17例，年齡43～79歲，平均年齡（61.2±10.7）歲。納入標準：⑴目前或既往心電圖提示房顫；⑵CHA2DS2≥2分；⑶入院前4周未口服任何抗凝藥及抗血小板藥；⑷6個月內(nèi)未發(fā)生出血性疾病。排除標準：⑴具有抗凝藥治療的禁忌證：凝血功能障礙伴出血傾向、消化性潰瘍、圍手術(shù)期、中重度未控制的高血壓且血壓≥160/100 mmHg、妊娠、出血性疾??；⑵合并風(fēng)心病、先心病、人工心臟瓣膜、心臟手術(shù)術(shù)后、急性冠脈綜合征等；⑶血小板計數(shù)＜100×109/L或≥450×109/L。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，由臨床醫(yī)師向患者解釋房顫患者口服抗凝藥的必要性及風(fēng)險后，患者及患者家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 入院當(dāng)日患者完善血常規(guī)、血生化檢查、凝血功能檢查、MAR的檢測。達比加群酯組應(yīng)用達比加群酯膠囊（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號：603531A）110 mg，2次/d口服；華法林組應(yīng)用華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021314）2.5 mg，每天1次口服起始，根據(jù)INR水平以0.625 mg幅度調(diào)整劑量，開始服用第3、5、7天監(jiān)測INR，INR目標值為2～3，之后2周復(fù)查一次INR，使INR穩(wěn)定在2～3。

1.2.2 MAR測定 抽取患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，采血過程中不得拍打采血部位，不用扎帶，加入EDTA抗凝真空管中，應(yīng)用PL系列多參數(shù)血小板功能分析儀（江蘇英諾華醫(yī)療技術(shù)有限公司）檢測MAR，以二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）作為誘導(dǎo)劑，2 h內(nèi)完成檢測。該儀器采用連續(xù)計數(shù) 法 原 理（SPCM：Sequential Platelet Counting Method），實現(xiàn)對血小板聚集功能的檢測，即儀器通過自動地對血樣聚集前、聚集過程中及聚集后的血小板顆粒連續(xù)計數(shù)，比較血樣在加入誘導(dǎo)劑前、后血小板的數(shù)量變化，從而得到血小板功能水平的相關(guān)指標。比較用藥前、用藥10 d及30 d后的MAR值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況比較 達比加群酯組與華法林組在年齡、性別構(gòu)成、高血壓、糖尿病、穩(wěn)定型冠心病、CHA2DS2評分、既往卒中病史、基線MAR等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 用藥前后MAR比較及2組用藥后MAR比較 無論以ADP還是AA作為誘導(dǎo)劑，達比加群酯組用藥10 d、30 d后MAR與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；華法林組用藥10 d后MAR與用藥前比較有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），用藥30 d后，MAR與用藥前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。達比加群酯組與華法林組用藥10 d、30 d后的MAR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 用藥前后MAR比較及2組用藥后MAR比較（x±s，%）

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)非瓣膜性房顫引起腦栓塞發(fā)生的危險是對照組的5.6倍，瓣膜性房顫引起腦栓塞發(fā)生的危險是對照組的17.6倍，非瓣膜性房顫發(fā)生栓塞的危險為每年5%左右，是非房顫患者發(fā)生率的2～7倍［5］?？鼓委熓悄壳胺款澔颊咧委煹暮诵膬?nèi)容。我國房顫抗凝藥使用率低，治療持續(xù)率低。應(yīng)用華法林患者使用持續(xù)率低可能原因為該藥應(yīng)用過程中受食物藥物影響大及必須定期監(jiān)測INR等局限性相關(guān)。在近年發(fā)表的眾多抗凝藥研究中（如房顫轉(zhuǎn)歸臨床試驗RE-LY研究，ROCKET研究等）均提示華法林治療的亞洲房顫患者顱內(nèi)出血風(fēng)險較高。2016-ESC房顫管理指南明確提出，在符合適應(yīng)證房顫患者中，新型口服抗凝藥優(yōu)于維生素K拮抗劑［6］。但我國達比加群酯作為新型口服抗凝藥（NOAC）治療持續(xù)率仍較低的原因可能與胃腸道不良反應(yīng)以及對冠狀動脈事件顧慮相關(guān)。Meta分析提示：直接凝血酶抑制劑較華法林顯著增加冠脈狀動事件風(fēng)險［7］。

凝血酶本身的生理功能比較復(fù)雜，主要表現(xiàn)為以下幾個方面：（1）催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白產(chǎn)生凝血效應(yīng)；（2）通過血小板表面凝血酶特異性的蛋白酶活化受體激活血小板，為凝血因子相互作用提供磷脂表面；（3）自身激活產(chǎn)生擴增效應(yīng)；（4）啟動反饋性抗凝機制；（5）抑制纖維蛋白溶解等。由于凝血酶是血小板的天然激活劑，理論上，抗凝治療勢必同時抑制經(jīng)凝血酶途徑誘導(dǎo)的血小板活化。此外，房顫合并冠心病人群較多，尤其見于老年人，故進一步明確NOAC達比加群酯對MAR的影響十分重要。MAR一直被人們作為反映血小板活化和血栓形成的一個指標，在某些病理狀態(tài)下：應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、高血壓、高血脂等情況發(fā)生時，血小板的過度活化和聚集是嚴重威脅生命的主要原因［8］。血小板聚集試驗是目前臨床上廣泛應(yīng)用的檢測血小板活化的方法［9］。本研究72例非瓣膜性房顫患者完成試驗，應(yīng)用隨機對照的研究方法，評價達比加群酯組與華法林組用藥前后及組間MAR的變化，本試驗結(jié)果顯示：無論以ADP還是AA作為誘導(dǎo)劑，與用藥前比較，達比加群酯組用藥10 d、30 d后，MAR有輕度下降的趨勢，華法林組用藥10 d后，MAR有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與用藥前比較，華法林組用藥30 d后MAR有下降趨勢，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但達比加群酯組與華法林組用藥10、30 d后MAR比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。RE-LY研究提示的達比加群酯150 mg顯著降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險高達55%，并且在亞洲房顫患者中，達比加群酯并不增加心肌梗死發(fā)生風(fēng)險［10-11］。鑒于缺乏對NOAC“頭對頭”的研究，故房顫患者抗凝還是應(yīng)該制定個體化方案，無法判定NOAC哪一種藥最好。

本研究入組的患者較少，最終結(jié)果未得出明顯差異有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論，而且在研究期間，存在一些影響MAR的如應(yīng)激狀態(tài)、吸煙等不可控因素，對于非瓣膜性房顫入選持續(xù)進行中，達比加群酯對非瓣膜性房顫患者MAR的影響需要大規(guī)模的臨床隨機對照研究證實。

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Effect of Dabigatran on Maximum Platelet Aggregation Rate of Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation

YU Miao，LI Lu
（Department of Cardiology， The Second HospitalAffiliated to Shenyang Medical College， Shenyang 110002，China）

Objective：To discuss the effect of Dabigatran on the maximum platelet aggregation rate（MAR）of patients with nonvalvular atrial fibrillation.Methods：A total of 72 patients with nonvalvular atrial fibrillation were collected from the cardiology department of the Second Hospital Affiliated to Shenyang Medical College from Mar 2016 to May 2017.They were divided into the Dabigatran group and the Warfarin group randomly，with 36 cases in each.MAR was detected before and at 10 days and 30 days after taking medicine by applying PL series multiple parameters of platelet function analyzer，and continuous counting method was adopted.Results：Whether ADP or AA were used as inducers，there was no significant difference in MAR in the Dabigatran group at 10 days and 30 days after treatment compared with before treatment（P＞0.05）.In the Warfarin group，there was a decline in MAR at 10 days（P＞0.05）and 30 days（P＜0.05）after treatment.There was no difference between the Darbiga group and the Warfarin group in MAR（P＞0.05）.Conclusions：Both Dabigatran and Warfarin do not have a tendency to increase MAR.Compared with Warfarin，Dabigatran does not increase MAR.

Dabigatran；maximum platelet aggregation rate；nonvalvular atrial fibrillation

R541.75

A

1008-2344（2017）06-0466-03

d o i：10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.06.002

沈陽醫(yī)學(xué)院科技基金項目（No.20142045）

于淼（1982—），女（漢），副主任醫(yī)師，碩士，研究方向：心血管疾病慢病研究.E-mail：l30503038@126.com

2017-07-01

（文敏編輯）