項正兵， 曾 紅， 柴 文， 屈新輝， 曹文鋒， 吳曉牧， 謝旭芳

骨髓間充質干細胞對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的Iba1、IL-1β和IL-10影響

項正兵， 曾 紅， 柴 文， 屈新輝， 曹文鋒， 吳曉牧， 謝旭芳

目的探討骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs)對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠的小膠質細胞Iba1、IL-1β和IL-10表達的影響。方法以髓鞘少突膠質細胞糖蛋白多肽35-55(MOG 35-55)免疫誘導C57BL/6雌性小鼠制備EAE小鼠模型。將30只雌性C57BL/6小鼠隨機分為3組：BMMSCs移植組、EAE組和正常組。采用免疫組化檢測腦和脊髓的Iba1(離子鈣結合銜接分子1)、IL-1β和IL-10的表達。結果BMMSCs移植組神經功能缺損癥狀要輕于EAE組，BMMSCs移植組腦和脊髓的Iba1和IL-1β表達水平低于EAE組(P<0.05)，而BMMSCs移植組腦和脊髓的IL-10表達水平高于EAE組(P<0.05)。結論BMMSCs能改善EAE小鼠的癥狀，其作用機制之一可能是抑制了小膠質細胞的激活、抑制炎癥因子IL-1β及促進抗炎因子IL-10的表達。

骨髓間充質干細胞； 實驗性自身免疫性腦脊髓炎； 多發(fā)性硬化； Iba1； IL-1β； IL-10

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)自身免疫性炎性脫髓鞘疾病。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)具有與人類MS相同的臨床特征、免疫及病理特征，是目前國際公認的研究MS的理想動物模型。小膠質細胞是CNS重要的組成成分，被認為是CNS固有的免疫細胞，在正常情況下處于靜息狀態(tài)，而在病理情況下，小膠質細胞可被激活活化為具有免疫功能的免疫細胞，已有研究表明骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs)能抑制小膠質細胞的增殖、吞噬功能及活化并能改善腦卒中、阿爾茨海默病(AD)動物模型的神經功能。其中機制可能是BMMSCs可使小膠質細胞從釋放促炎因子的M1表型轉化為神經保護及具有吞噬活性M2表型轉化。但目前為止，在EAE的體內移植實驗中BMMSCs促使小膠質細胞從M1表型向M2表型轉化的相關研究非常少見。

本研究擬用BMMSCs移植治療EAE小鼠模型，通過免疫組化法檢測移植后的EAE小鼠小膠質激活的標志物Iba1，及炎癥因子IL-1β和抗炎因子IL-10的表達情況，探討B(tài)MMSCs治療MS的新切入點。

1 材料和方法

1.1 實驗動物 2～3 w的健康雄性、雌性 SPF(Specific Pathogen Free)級C57BL/6小鼠各60只，體重15～20 g，購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司。飼養(yǎng)于江西省人民醫(yī)院實驗動物中心。

1.2 主要試劑 MOG35-55(Met-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-Asn-Gly-Lys)由西安聯(lián)美生物科技有限公司合成，純度>95%。百日咳毒素(PTX)、完全弗氏佐劑(CFA)均購自美國Sigma公司。Iba1抗體購自abcam公司。IL-10 和 IL-1β抗體均購自武漢博士德生物工程有限公司。SP法免疫組化試劑盒及山羊血清封閉液購自北京康為世紀生物科技有限公司。DAB顯色盒均購自北京中杉金橋公司。

1.3 方法

1.3.1 BMMSCs分離、培養(yǎng)、體外擴增 2～4 w齡的雄性C57BL/6小鼠在麻醉后經頸椎脫臼法被處死，75%酒精浸泡消毒8min后置于超凈臺無菌托盤中。剪開股骨皮膚后無菌鈍性分離局部肌肉，快速取出股骨，無菌眼科剪剪去股骨兩端近干骺部分，用含10%FBS的DMEM/F12(1∶1)培養(yǎng)基的5 ml注射器刺入骨髓腔，沖洗骨髓腔至股骨變白，收集沖洗液，接種于75 cm2培養(yǎng)瓶，于5%CO2、37 ℃細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。48 h后半量換液去除懸浮細胞和污物，此后每48 h～72 h全量換液1次，每天于倒置顯微鏡下觀察細胞生長情況。原代培養(yǎng)8～9 d后細胞融合率達80%～90%，加入0.25%含EDTA的胰酶消化，以1∶2比例傳代。此后每隔3～5 d傳代一次。傳代至第3～4代。當細胞生長狀態(tài)良好、融合至90%時，用0.25%含EDTA的胰酶消化，離心收集，PBS重懸后行細胞計數(shù)。將收集的BMMSC以PBS稀釋成1.0×106/0.3 ml備用。

1.3.2 BMMSCs的流式鑒定 取傳代培養(yǎng)第3代的BMMSCs，調整細胞密度為3.0×106/ml。取100 μl細胞懸液于加入標識的2 ml Ep管內，分別加入2 μl FITC anti-mouse/rat CD29、FITC anti-mouse/rat CD90、PE anti-mouse CD34、PE anti-rat CD45，小心吹打混勻后4 ℃避光孵育30 min，然后分別加入1.5 ml Buffer溶液，小心吹打混勻后離心4 min，吸去上清液，再加入400 μl Buffer溶液，重懸細胞，上機檢測。

1.3.3 EAE動物模型制備 將200 μg 人工合成 MOG35-55多肽溶于200 μl的0.01 mol/L PBS緩沖液，再與等量含4 mg/ml熱滅活人結核桿菌的CFA充分在真空混合針中往返混勻，制備過程30 min，抽打混勻至油包水狀的白色不透明的乳劑，制備成完全性抗原。隨機將6～8 w齡的雌性C57BL/6小鼠分為BMMSCs移植組、EAE組和正常組，每組10只。BMMSCs移植組和EAE組于小鼠雙側背部脊椎旁分4點皮下注射制備好的MOG35-55乳劑抗原，0.2 ml/只。正常組用生理鹽水代替MOG35-55，余步驟和方法同前。免疫當天計為0 d，分別于0、2 d給每只小鼠腹腔注射百日咳毒素200 ng/次。

1.3.4 BMMSCs移植EAE動物模型 BMMSCs移植組在免疫后第3 d通過尾靜脈注射傳代第3代1.0×106BMMSCs/只。EAE組和正常組均以尾靜脈注射等體積PBS。

1.3.5 神經功能評分 自免疫當天開始，分別于每日上午觀察小鼠的精神狀態(tài)、活動狀況及稱重測量，并按照6分法神經功能評分法進行評分并記錄。0分：無明顯疾病癥狀；0.5分：部分尾巴無力；1.0分：尾巴完全癱瘓，整個尾巴完全變軟，完全無力；2.0分：雙后肢無力，步態(tài)蹣跚；2.5分：后肢部分癱瘓，單后肢完全癱瘓；3.0分：雙后肢完全癱瘓，被動翻身不能自行恢復；3.5分：雙后肢完全癱瘓，前肢部分癱瘓；4.0分：四肢完全癱瘓；5.0分：瀕死狀態(tài)；6分：死亡。

1.3.6 解剖及病理染色 免疫后30 d，麻醉小鼠后，經左心室插管灌注生理鹽水，繼以4%多聚甲醛磷酸鹽緩沖液灌注，待灌注充分后解剖分離大腦和脊髓，將大腦和脊髓浸泡在4 ℃ 4%多聚甲醛中固定24 h，逐級予乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟包埋，切片行HE染色。經脫蠟、脫水、蘇木素染色、伊紅液染色、封片后，置于200×光學顯微鏡下觀察。

1.3.7 免疫組化 選擇上述蠟塊行4～6 μm厚切片，經脫蠟、脫水、抗原修復、山羊血清封閉后，加入抗Iba1(1：500)、IL-10(1：200)和 IL-1β(1∶200)的一抗，4 ℃孵育過夜。復溫后分別加山羊抗兔 IgG二抗，辣根酶標記的鏈霉卵白素工作液，經DAB顯色后在光學顯微鏡下觀察。陰性對照除以磷酸鹽緩沖液液代替一抗外，余步驟相同。陽性表達為細胞胞漿內出現(xiàn)棕黃色顆粒。選取病灶周邊的5個隨機視野(40×10倍)，用Image pro-plus 6.0軟件處理分析采集的免疫組化圖片中陽性細胞數(shù)及免疫組化圖片求其平均光密度值(AOD)，每只小鼠腦脊髓組織取以下各項指標均重復做3張切片，并取其平均值作統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析。

2 結 果

2.1 BMMSCs培養(yǎng)擴增結果 BMMSCs接種于塑料培養(yǎng)瓶中24 h內呈單個核細胞懸浮生長，24 h后可見少量圓形貼壁細胞，48 h后貼壁細胞逐漸增多，呈集落式貼壁生長，由中心向四周呈放射狀排列，且可見大量的懸浮細胞，隨著換液傳代，大部分懸浮細胞被去除，BMMSCs得以純化，細胞形態(tài)多為不規(guī)則長梭形。

2.2 BMMSCs的流式鑒定結果 取傳代培養(yǎng)第3代的BMMSCs，經流式細胞儀檢測鑒定，CD90和CD29的表達率分別為91.70%和88.00%，CD34、CD45的表達率分別為2.70%、5.65%。

2.3 各組神經功能評分比較 BMMSCs移植組、EAE組的小鼠全部發(fā)病，兩組小鼠均在免疫6 d后開始陸續(xù)發(fā)病，出現(xiàn)鼠尾張力下降、肢體癱瘓，癥狀隨時間的延長而逐漸加重，高峰期后有一定的緩解。而在峰值評分(16 d)和慢性期(28 d)評分，BMMSCs移植組神經功能評分均明顯低于EAE組(P<0.05)。正常組均無一只發(fā)病。

2.4 HE染色結果 正常組未見炎癥細胞浸潤。EAE組小鼠腦和脊髓切片均有不同程度的炎性細胞浸潤，多在血管周圍或白質部分見到簇狀炎癥細胞浸潤，相對于EAE組，BMMSCs移植組小鼠的炎性細胞浸潤明顯減輕(見圖2)。

2.5 各組小鼠腦和脊髓的Iba1表達的比較 BMSCs移植組和EAE組腦和脊髓的Iba1的表達均高于正常組(P<0.05)。BMSCs移植組腦和脊髓Iba1的表達要明顯低于EAE組(P<0.05)。(見表2、圖3)。

2.6 各組小鼠腦和脊髓的IL-1β表達的比較 BMSCs移植組和EAE組腦和脊髓的IL-1β的表達均高于正常組(P<0.05)。BMSCs移植組腦和脊髓IL-1β的表達要明顯低于EAE組(P<0.05)。(見表2、圖4)。

2.7 各組小鼠腦和脊髓的IL-10表達的比較 BMSCs移植組和EAE組腦和脊髓的IL-10的表達均高于正常組(P<0.05)。BMSCs移植組腦和脊髓IL-10的表達高于EAE組(P<0.05)。(見表2、圖5)。

表1 神經功能評分比較

注：與EAE組比較★P<0.05

表2 各組腦脊髓Iba1，IL-1β和IL-10的表達比較

注：與EAE組比較★P<0.05；與正常組比較▲P<0.05

圖1 BMMSCs流式鑒定圖：高表達CD90(91.70%)和CD29(88.00%)；低表達CD34(2.70%)和CD45(5.65%)

圖2 A：正常對照組 B：EAE組 C：BMSCs移植組(HE染色×400)

圖3 A：正常組，B：EAE組，C：BMSCs移植組( Iba1 免疫組化×400)

圖4 A：正常組，B：EAE組，C：BMSCs移植組( IL-1β 免疫組化×400)

圖5 A：正常組，B：EAE組，C：BMSCs移植組( IL-10 免疫組化×400)

3 討 論

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經系統(tǒng)(central nervous system，CNS)自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，常累及大腦白質和脊髓，是導致青中年人運動障礙最常見的神經系統(tǒng)疾病，給家庭和社會帶來沉重的負擔。實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)具有與人類MS相同的臨床特征、免疫及病理特征，是目前國際公認的研究MS的理想動物模型。MS發(fā)病機制尚未完全闡明，目前大多數(shù)學者認為MS和EAE發(fā)病機制是由自身反應性T、B細胞介導的直接針對髓鞘抗原的自身免疫反應所致[1]。

小膠質細胞是CNS重要的組成成分，被認為是CNS固有的免疫細胞，在正常情況下處于靜息狀態(tài)，而在損傷或感染的情況下，小膠質細胞可被激活活化為具有免疫功能的免疫細胞，有幾個標記物上調，包括離子鈣結合銜接分子 1(Iba1)、CD11b和 Mac-1[2～4]。有學者認為小膠質細胞活化主要是通過“經典”激活途徑和“替代”激活途徑激活并表達不同的亞型[5]。“經典”途徑激活的小膠質細胞表現(xiàn)出M1(促炎癥)型，而“替代”激活途徑激活的小膠質細胞表現(xiàn)出M2(抗炎癥)型。“經典”激活途徑是由γ干擾素(interferon，IFN-γ) 和白細胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)介導的[6，7]，高表達 M1 型特征的炎癥因子(IL-1β、TNF-α、IL-12、IL-6、IFN-γ、MHC-II和NO等)，低表達 M2 型特征的抗炎因子(IL-10，IL-4 等)。而“替代”激活途徑是由IL-4和IL-13介導的[8]。

有研究表明CNS小膠質細胞的過度激活在 EAE/MS 發(fā)病中起著非常重要的作用[9]。Bhasin 等[10]發(fā)現(xiàn)小膠質細胞的激活時間與EAE小鼠的發(fā)病程度明顯相關，抑制小膠質細胞激活，可減輕EAE小鼠的臨床癥狀。2014年Yin等[11]在MOG35-55誘導C57BL/6小鼠制作的EAE模型中，發(fā)現(xiàn)適量的百日咳毒素能通過對活化小膠質細胞的抑制，減輕EAE的脫髓鞘病理改變，并能減輕神經功能缺失。Eitas等[12]研究發(fā)現(xiàn)核苷酸結合富含亮氨酸重復序列家族成員NLRX1(Nucleotide-binding Leucine-rich Repeat (NLR) Family Member，NLRX1)能顯著改善EAE的神經功能評分，其機制與減輕了小膠質細胞的激活有關。骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSCs)具有易獲得性，是目前干細胞移植研究領域使用最廣泛的干細胞。已有少量體內外研究表明BMMSCs能抑制小膠質細胞的增殖、吞噬功能及活化[13，14]并能改善腦卒中、阿爾茨海默病(AD)動物模型的神經功能。如Yan等[15]研究用脂多糖(LPS)誘導體外培養(yǎng)的小膠質細胞導致小膠質細胞活化，實驗中將BMMSCs與LPS誘導的小膠質細胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MMSC能抑制小膠質細胞的增殖，并抑制其吞噬功能，同時可明顯抑制小膠質細胞多種炎癥因子及化學因子的分泌，如TNF-α、IL-1β，IL-6，IL-12，MCP-1。也有研究表明BMMSCs可促使小膠質細胞向“替代”激活表型M2型轉化，顯著上調與神經保護表型相關的表面分子，如趨化因子CX3CL1的受體(CX3CR1)[16]，CD200受體(CD200R)[17]和孤核受體NURR1[18]。這些分子可抑制小膠質細胞的神毒性炎癥表型，和逆轉LPS誘導后的TNF、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和氧化應激相關蛋白等促炎性分子的表達。進一步研究表明BMMSCs是在功能水平上影響小膠質細胞的激活，經LPS活化的小膠質細胞，其TREM-2(髓樣細胞-2表達的觸發(fā)受體)的表達上調，使小膠質細胞基部的鈣離子濃度及其吞噬活性顯著提高，但并不影響活化的小膠質細胞增殖[19]。有研究通過siRNA沉默技術阻斷趨化因子CX3CL1，或干擾CX3CL1與小膠質細胞上CX3CR1的結合的技術，發(fā)現(xiàn)BMMSCs 能使LPS激活小膠質細胞依賴其分泌的CX3CL1從有害的表型向有利的神經保護表型轉化[16]。這些研究表明，小膠質細胞活化后，BMMSCs可使小膠質細胞從釋放促炎因子的M1表型轉化為神經保護及具有吞噬活性M2表型轉化。Xin等[20]研究在小鼠大腦中動脈閉塞的中發(fā)現(xiàn)BMMSCs可減少缺血邊界區(qū)小膠質細胞TGFβ1 的表達。然而Ma等[21]在AD的動物模型中發(fā)現(xiàn)大腦內移植脂肪來源的間充質干細胞(ADSCs)治療的AD動物模型，發(fā)現(xiàn)ADSCs 能明顯減少β淀粉樣蛋白的在海馬及大腦皮質的沉積及改善學習和記憶功能，其機制與小膠質的活化有關。

本研究利用MOG35-55誘導C57BL/6小鼠制作的EAE模型中，發(fā)現(xiàn)EAE組腦和脊髓的Iba1表達水平高于正常組，提示小膠質細胞活化在EAE發(fā)病中起著重要的作用。神經功能評分顯示 BMMSCs移植組神經功能缺損癥狀要輕于EAE組，BMMSCs移植組腦和脊髓的Iba1和IL-1β表達水平低于EAE組，而BMMSCs移植組腦和脊髓的IL-10表達水平高于EAE組。提示BMMSCs改善EAE神經功能可能機制之一是促使小膠質細胞從M1表型(表達IL-1β)向M2表型轉化(表達IL-10)。為BMMSCs移植治療MS提供進一步的理論依據(jù)。

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EffectofbonemarrowmesenchymalstemcellsonIba1，IL-1βandIL-10inmicewithexperimentalautoimmuneencephalomyelitis

XIANGZhengbing，ZENGHong，CHAIWen，etal.

(DepartmentofNeurology，thePeople’sHospitalofJiangxiProvinceJiangxiProvince，Nanchang330006，China)

ObjectiveTo explore the effect of bone marrow mesenchymal stem cells (BMMSCs) on Iba1，IL-10 and IL-1βin central nervous system of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE).MethodsThe EAE model was induced in mice using myelin oligodendrocyte glycoprotein peptides 35-55 (MOG 35-55). 30 female C57BL/6 mice were randomly divided into 3 groups：BMMSCs-treated group，EAE group and health group. The brain and spinal cord were collected and their expressions of Iba1，IL-1β and IL-10 were detected using immunohistochemistry.ResultsThe neurological deficit of BMMSCs-treated mice were lighter than the EAE mice (P<0.05)；the expression of Iba1 and IL-1βin central nervous system in BMMSCs treatment group were lower than in EAE group (P<0.05)，while the expression of IL-10 in central nervous system in BMMSCs treatment group were higher than in EAE group (P<0.05).ConclusionBMMSCs can ameliorate the mean clinical scores of mice with EAE through inhibiting the expression of Iba1 and IL-1β，while promoting the expression of IL-10.

Bone marrow mesenchymal stem cells； Experimental autoimmune encephalomyelitis； Multiple sclerosis； Iba1； IL-1β； IL-10

1003-2754(2017)11-0982-06

2017-07-12；

2017-09-25

江西省青年科學基金計劃(No. 20142BAB215056)；江西省衛(wèi)生計生委科技計劃(No. 20155064)

(江西省人民醫(yī)院神經內科 江西省神經病學研究所，江西 南昌 330006)

謝旭芳，E-mail：xufxie@163.com

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