陳勇 鄭鵬 張偉

替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌腹腔感染的療效觀察

陳勇 鄭鵬 張偉

目的 探討替加環(huán)素對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌腹腔感染的臨床療效。 方法 回顧性分析2012年6月—2017年10月共52例患者多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌腹腔感染的臨床資料，其中26例患者使用替加環(huán)素（試驗(yàn)組），26例患者使用亞胺培南/西司他丁治療（對(duì)照組），觀察及比較兩組間臨床有效率、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)以及治療前后主要炎癥指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）的變化情況。結(jié)果 試驗(yàn)組臨床有效率、細(xì)菌清除率均優(yōu)于對(duì)照組，主要炎癥指標(biāo)兩組治療后均呈下降趨勢(shì)，且試驗(yàn)組下降更為明顯（P＜0.05）。而不良反應(yīng)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 替加環(huán)素對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌腹腔感染具有較好的臨床療效。

替加環(huán)素；亞胺培南/西司他??；鮑曼不動(dòng)桿菌；多重耐藥；腹腔感染

鮑曼不動(dòng)桿菌屬于非發(fā)酵類革蘭陰性桿菌[1]，由于其顯著的獲得性耐藥能力及較強(qiáng)的生存能力，已成為醫(yī)院感染的重要致病菌之一[2]。由于這幾年各種廣譜抗生素不斷開發(fā)和廣泛應(yīng)用，使得多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株也日趨增多，成為醫(yī)院難治性感染細(xì)菌之一[3]。以往國(guó)內(nèi)多使用亞胺培南/西司他丁治療，但隨著其耐藥率的上升，療效也日趨下降。替加環(huán)素是近幾年新研發(fā)的四環(huán)素類抗生素，由于獨(dú)特的甘氨酰環(huán)結(jié)構(gòu)，臨床使用發(fā)現(xiàn)對(duì)包括鮑曼不動(dòng)桿菌在內(nèi)的各種多重耐藥菌都有良好的活性[4]，也被《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[5]推薦用于治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致的各種感染。但替加環(huán)素于2011年末才在中國(guó)批準(zhǔn)上市，上市時(shí)間短，國(guó)內(nèi)對(duì)于其治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致的腹腔感染的臨床研究也較少。腹腔感染是腹部手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重者常合并膿毒癥休克，極易并發(fā)多器官衰竭從而危及患者生命，抗菌藥物在腹腔感染治療中有著重要的作用。本研究回顧性分析我科從2012年6月—2017年10月使用替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致腹腔感染的的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與分組

回顧性選擇我科2012年6月—2017年6月收治的52例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者作為研究對(duì)象，其中男31例，女21例，年齡47～68 歲，平均（58.6 ± 6.1）歲。胃癌術(shù)后19例，肝癌術(shù)后5例，直腸癌術(shù)后15例，結(jié)腸癌術(shù)后7例，胰腺腫瘤術(shù)后3例，膽管癌術(shù)后3例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腹腔感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）有發(fā)熱、腹痛、腹脹等臨床癥狀或明顯的腹膜刺激征；（2）腹腔引流液或穿刺液混濁，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌；（3）影像學(xué)檢查（腹部平片，CT或MRI）或二次剖腹探查手術(shù)證實(shí)腹腔內(nèi)感染病變的存在；年齡＞18歲；簽署知情同意書。剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途放棄治療，不能完成療程。所有患者隨機(jī)進(jìn)入替加環(huán)素組（試驗(yàn)組，26例）和亞胺培南/西司他丁組（對(duì)照組，26例）。兩組患者在年齡、性別、危重癥評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ ）評(píng)分等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05 ），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組給予替加環(huán)素（輝瑞制藥有限公司）首次劑量100 mg，以后維持劑量50 mg，溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，每12小時(shí)1次；對(duì)照組給予注射用亞胺培南/西司他?。ê贾菽硸|制藥有限公司）1.0 g溶于0.9% 氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，每8小時(shí)1次。療程均為14天。

1.3 觀察項(xiàng)目及方法

所有患者均在治療前后進(jìn)行腹腔引流液培養(yǎng)，采用梅里埃公司生產(chǎn)的PHOENIXTM型全自動(dòng)細(xì)菌鑒定智能分析系統(tǒng)和藥敏測(cè)試系統(tǒng)進(jìn)行病原菌鑒定及藥敏檢測(cè)。觀察項(xiàng)目包括臨床癥狀、體征，治療前以及治療14天后血常規(guī)，C－反應(yīng)蛋白（CRP），降鈣素原（PCT），細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)及藥物不良反應(yīng)。

1.4 臨床療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

參照原衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則，臨床療效分為4級(jí)：治愈、顯效、有效、無(wú)效。有效率（%）＝（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)+有效例數(shù)）／總例數(shù) ×100%。

1.5 細(xì)菌學(xué)療效

按病原菌清除、未清除、替換進(jìn)行評(píng)定。清除：治療結(jié)束后未分離到致病菌；未清除：治療結(jié)束后仍檢出致病菌；替換：用藥結(jié)束后，原病原菌被清除，但檢出另一種新致病菌。細(xì)菌清除率＝清除例數(shù)／總送檢例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用 SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中計(jì)量資料以（±s）表示，組間均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎癥指標(biāo)比較

兩組患者治療前血漿降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療14天后兩組患者血漿PCT、WBC及CRP水平與治療前相比均降低（P＜0.05），但試驗(yàn)組比對(duì)照組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2 。

2.2 臨床療效比較

兩組患者治療療程結(jié)束后，試驗(yàn)組11例治愈，5例顯效，治療總有效率為 76.9% ，對(duì)照組臨床總有效率為57.6%，其中有9例治愈，3例顯效；試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表 3。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組患者一般情況比較 （±s）

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組患者一般情況比較 （±s）

一般情況 試驗(yàn)組（n=26） 對(duì)照組（n=26） P值年齡（歲） 52.95±6.61 52.31±8.23 0.818男性（%） 15（57.69） 16（61.53） 0.839 APACHE Ⅱ 評(píng)分 17.46±4.89 17.78±5.02 0.795

表 2 兩組患者治療前后血漿 PCT、WBC 及 CRP 水平的比較 （ ±s）

表 2 兩組患者治療前后血漿 PCT、WBC 及 CRP 水平的比較 （ ±s）

注 ：與對(duì)照組比較，＃P＜0.05 ；與治療前比較，*P＜0.05

試驗(yàn)組治療前 26 15.33 ± 5.12 5.25 ± 1.32 53.32 ± 16.25治療后 26 6.35 ± 4.78*＃ 0.29 ± 0.25*＃ 3.89± 2.65*＃對(duì)照組治療前 26 14.87 ± 4.49 5.37 ± 1.49 52.97± 15.59治療后 26 6.65 ± 5.17 * 0.76 ±0.56* 9.33 ± 4.14*

表 3 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

表4 兩組患者細(xì)菌清除率比較 [n（%）]

表 5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [n（%）]

2.3 細(xì)菌學(xué)療效比較

試驗(yàn)組病原菌清除20例，未清除5例，1例發(fā)生替換，細(xì)菌清除率76.9%，對(duì)照組病原菌清除13例，未清除9例，4例發(fā)生替換，細(xì)菌清除率50.0%；兩組細(xì)菌清除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 ）。見(jiàn)表 4。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)均呈輕度，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)及輕度肝功能損傷，試驗(yàn)組發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但經(jīng)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 5。

3 討論

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種革蘭氏陰性條件致病菌，以接觸傳播為主要傳播途徑，常通過(guò)侵入性操作由皮膚或者腸道直接引起腹腔感染，因此對(duì)于部分腹部腫瘤外科手術(shù)患者，自身免疫力低下，加上住院時(shí)間長(zhǎng)、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中大出血以及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等易感因素[7]，鮑曼不動(dòng)桿菌感染率較高。

由于該菌獲得耐藥性和克隆傳播能力強(qiáng)大，對(duì)多種廣譜抗生素耐藥率不斷上升，近年來(lái)已成為醫(yī)院感染的主要病原菌之一[8]。2010年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率為55.0%，對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為 62.10% 和63.60%，對(duì)其他重點(diǎn)監(jiān)測(cè)抗菌素的耐藥率都達(dá)60%以上[9]。

亞胺培南/西司他丁屬碳青霉烯類抗生素。碳青霉烯類抗生素曾是鮑曼不動(dòng)桿菌最敏感的抗生素。但是，隨著近年來(lái)碳青霉烯類抗生素的廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)越來(lái)越多的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥，使療效不斷下降。鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制是它攜帶 OXA223 型碳青霉烯酶基因，可以表達(dá)產(chǎn)生碳?xì)涿瓜┟?，這種酶可通過(guò)水解亞胺培南/美羅培南產(chǎn)生耐藥。

替加環(huán)素是新型的甘氨酰環(huán)素類抗生素，由于特有的甘氨酰胺基，增加了抗菌活性和抗菌譜，通過(guò)核糖體保護(hù)和外排機(jī)制，避免了四環(huán)素類耐藥，也不受酶降解突變、作用靶位改變等多種耐藥機(jī)制的影響，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)臨床難治性細(xì)菌具有較高的敏感性。因此于2005年被美國(guó)FDA獲批用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染[10]。

國(guó)外學(xué)者Cai[11]等通過(guò)對(duì)4 000多名使用替加環(huán)素治療復(fù)雜腹腔感染的患者的8項(xiàng)RCT研究，證實(shí)替加環(huán)素上市后的有效性與安全性。

國(guó)外文獻(xiàn)[12]報(bào)告替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的腹腔感染，臨床有效率為86.0%，治愈率為46.5%，細(xì)菌清除率為80.0%，高于本研究結(jié)果，可能與本組患者病情較危重，未聯(lián)用其他抗菌藥物等因素有關(guān)。

本研究患者對(duì)替加環(huán)素多數(shù)較易耐受，以胃腸道癥狀及輕度肝功能異常為主要不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)胰腺炎、低血糖、過(guò)敏反應(yīng)、二重感染、腎功指異常等說(shuō)明書列出的不良反應(yīng)，但鑒于FDA已多次對(duì)替加環(huán)素相關(guān)不良事件發(fā)出警告，在臨床使用中仍需密切關(guān)注。本研究提示替加環(huán)素對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的腹腔感染具有較好的臨床療效，可有效控制患者的感染和炎癥反應(yīng)，但研究樣本量較小，屬于回顧性研究，也未進(jìn)一步研究加大劑量或聯(lián)用其他抗菌藥物能否提高療效。

[1]Jain R，Danziger LH. Multidrug-resistant Acinetobacter infections an emerging challenge to clinicians[J]. Ann Pharmacother，2004，38（9）： 1449-1459.

[2]Peleg AY，Seifert H，Paterson DL. Acinetobacter baumannii:emergence of a successful pathogen[J]. Clinical microbi-ology reviews，2008，21（3）：538-582.

[3]孫成棟，李真，劉斯，等. 泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染的耐藥性分析[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（6）：369-372.

[4]張冀霞，王占偉，王啟，等. 替加環(huán)素對(duì)臨床常見(jiàn)多重耐藥菌的體外抗菌活性研究[J]. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，36（4）：308-312.

[5]陳佰義，何禮賢，胡必杰，等. 中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）： 76-85.

[6]任建安，黎介壽. 嚴(yán)重腹腔感染的綜合治療[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志，2007，27（12）：940-942.

[7]甘露，鄒英，吳昊，等. 肝膽外科術(shù)后患者腹腔感染耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌臨床因素分析[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（24）：3277-3288.

[8]宋志香，薛文英，馬冬媛. 鮑氏不動(dòng)桿菌的流行病學(xué)及耐藥性研究[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21（4）：784-786.

[9]習(xí)慧明，徐英春，朱德妹，等. 2010年中國(guó)CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J]. 中國(guó)感染與化療雜志，2012，12（2）：98-104

[10]滕曉泉. 異帕米星與替加環(huán)素聯(lián)合治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床觀察[J]. 中國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2015，6（4）：122-123.

[11]Cai Y，Wang R，Liang B，et al. Systematic review and metaanalysis of the effectiveness and safety of tigecycline for treatment of infectious disease[J]. Antimicrob Agents Chemother，2011，55（3）：1162-1172.

[12]Babinchak T，Ellis-Grosse E，Dartois N，et al. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data[J]. Clin infect Dis，2005 sep 1;41 Suppl 5:S354-367.

Efficacy of Tegacycline in the Treatment of Multidrug-resistantAcinetobacter BaumanniiIntraperitoneal Infection

CHEN Yong ZHENG Peng ZHANG Wei ICU, Fujian Cancer Hospital,Fuzhou Fujian 350014, China

Objective To investigate the clinical effect of tegacycline on multidrug-resistantAcinetobacter Baumanniiintraperitoneal infection.Methods The clinical data of 52 patients with multiple drug resistance of Acinetobacter Baumannii from June 2012 to October 2017 were analyzed retrospectively. 26 patients were treated with tegocycline (test group), and 26 patients were treated with imipenem / celastatin (control group). The clinical effective rate, bacterial clearance rate, adverse reactions and the changes of main in fl ammatory indexes, white blood cell count (WBC), C-reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT) in the two groups before and after treatment were observed and compared. Results The clinical ef fi ciency and bacterial clearance rate of the test group were all better than those of the control group. The main inflammatory indicators in the two groups were decreased after treatment, and the decrease in the experimental group was more obvious (P＜ 0.05). There was no significant difference between the two groups of adverse reactions (P＞ 0.05). Conclusion Tegacycline has a good clinical effect on multidrug-resistant Acinetobacter Baumannii intraperitoneal infection.

福建省腫瘤醫(yī)院ICU，福建 福州 350014

tigecycline; imipenem / cilastatin;Acinetobacter Baumannii;multidrug resistance; abdominal infection

R563

A

1674-9316（2017）27-0089-04

10.3969/j.issn.1674-9316.2017.27.049