王華晶+秦華炎+李懷宇

摘要：目的考察三七多糖（PNP）的毒理學(xué)安全性。方法進(jìn)行急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)；三項(xiàng)遺傳毒性試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)、骨髓微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)）；30天喂養(yǎng)試驗(yàn)。結(jié)果以最大給藥量（劑量為30000 mg·kg-1 W）的樣品給予小鼠灌胃后，未見(jiàn)動(dòng)物有中毒癥狀，無(wú)動(dòng)物死亡，試驗(yàn)結(jié)束解剖動(dòng)物，大體觀察未見(jiàn)異常，急性經(jīng)口毒性屬無(wú)毒級(jí)；三項(xiàng)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；以2670、2000、1335 mg·kg-1 W（分別相當(dāng)于人體推薦用量100、75、50倍）3個(gè)劑量的樣品連續(xù)給大鼠灌胃30 d，實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育良好，各劑量組的動(dòng)物體重、增重量、進(jìn)食量、食物利用率、血常規(guī)指標(biāo)、血生化指標(biāo)、臟器重量及臟器/體重比值與對(duì)照組比較，均無(wú)顯著性差異（P>0.05）；大體解剖觀察和組織病理學(xué)檢查未見(jiàn)與樣品有關(guān)的異常改變。在受試劑量范圍內(nèi)未見(jiàn)該樣品對(duì)大鼠各項(xiàng)觀察指標(biāo)產(chǎn)生毒副作用。結(jié)論三七多糖具有良好的安全性。

關(guān)鍵詞：三七多糖；安全性；急性毒性；遺傳毒性；30天喂養(yǎng)試驗(yàn)

中圖分類(lèi)號(hào)：R965.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）12-0056-05

【Abstract】Objective： To study the toxicological safety of Panax Notoginseng polysaccharide （PNP）. Methods： Acute oral toxicity test， three genotoxicity tests （Ames test， bone marrow micronucleus test and mouse sperm abnormality test） and 30 days feeding test were conducted. Results： After the mice were given gavage with the maximal dose （30000 mg·kg-1 W）， no animals were poisoned and no animals were killed. At the end of the experiments， the animals were dissected and no abnormalities were observed. The acute oral toxicity was non-toxic. The three genotoxicity test results were negative. The rats were given gavage with 2670， 2000 and 1335 mg·kg-1 W （respectively equivalent to the weight of human body recommended dose 100， 75 and 50 times） for 30 days. The growth and development of the animals during the experiments were good. Compared with those of the control group， the weight， weight gain， food intake， food utilization， blood index， blood biochemical index， organ weight and organ/body weight ratio of each group with different doses had no significant difference （P>0.05）. There were no abnormal changes related to the samples in the gross anatomy and histopathological examination. In the dose range of the samples，the side effects of various indicators of rat toxicity were not seen. Conclusion： Panax notoginseng polysaccharide has good safety.

【Key words】Panax notoginseng polysaccharide， safety， acute toxicity， genotoxicity， 30-day feeding test

三七[Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen]為五加科人參屬多年生草本植物，又名參三七、田七等名。三七自古以來(lái)是傳統(tǒng)的名貴中藥材，主產(chǎn)地云南文山。三七的化學(xué)研究始于二十世紀(jì)三十年代，而隨著配糖體成分分離和結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)的發(fā)展，自八十年代以來(lái)才有顯著進(jìn)展[1]。三七中的化學(xué)成分，包括皂苷（saponins），多糖（polysaccharides），黃酮（flavonoids），聚炔醇（polyalkynols），氨基酸（amino acids）和脂肪酸（fatty acids），以及環(huán)肽類(lèi)（cyclopeptides）等，但目前對(duì)三七的研究主要集中在皂苷類(lèi)化合物，對(duì)其他有效成分的研究不足。多糖幾乎存在于所有的動(dòng)物、植物及微生物體內(nèi)，參與機(jī)體生理代謝，具有降血糖、降血脂、預(yù)防和治療糖尿病、抗腫瘤、抗氧化等生理功能[2-6]，因此備受關(guān)注。本課題組多年來(lái)從事三七資源的開(kāi)發(fā)利用，從提取過(guò)三七皂苷的三七廢渣中，提出了含量為56.70%，得率為1.71%（三七干燥藥材的百分比）的三七多糖[7]；發(fā)現(xiàn)三七多糖可提高小鼠的細(xì)胞免疫與體液免疫[8]；能延長(zhǎng)荷肝癌H22小鼠生存期[9]。為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用三七多糖，本文研究其毒理學(xué)安全性，以期為三七多糖的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供依據(jù)。

1材料

1.1試藥、試劑三七多糖 取適量提取三七皂苷后的三七廢渣，第一次加入10倍量水，沸水浴煮8h，收集濾液，第二次加入5倍量水，沸水浴8h。合并兩次濾液，4500 rpm離心5 min，取上清。80℃旋轉(zhuǎn)濃縮至原體積的1/8，靜置24 h，離心，棄沉淀，緩慢加入三倍無(wú)水乙醇，邊加邊攪拌，4℃放置12h，抽濾得沉淀。75%乙醇洗滌沉淀數(shù)次，將乙醇揮發(fā)干后用適量水溶解，離心，收集上清，加入三倍無(wú)水乙醇，4℃放置12h，抽濾得沉淀，75%乙醇洗滌沉淀，50℃烘箱烘干，即得三七多糖試藥。

環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）、小牛血清（Gibco公司）、TA97a、TA98、TA100、TA102標(biāo)準(zhǔn)菌株、S9、2-氨基芴、柔毛霉素、敵克松、疊氮鈉、1，8-二羥基蒽醌、吉姆薩（Giemsa）染色試劑盒（上海哥凡生物科技有限公司）、伊紅染色液、甲醇等。

1.2動(dòng)物、儀器SPF級(jí)健康昆明種小鼠[由廣西醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（桂）2009-0002，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)：0001270，SPF級(jí)健康SD種大鼠]由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（粵）2008-0002，質(zhì)量合格證號(hào)：0081568，SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（桂）2007-0003。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室溫度：22～25 ℃，相對(duì)濕度：55～70%。

實(shí)驗(yàn)室常用解剖器械、電子天平、培養(yǎng)皿、恒溫培養(yǎng)箱、載玻片、光學(xué)顯微鏡、血液分析儀、全自動(dòng)生化分析儀（德國(guó)Roche 規(guī)格型號(hào)Cobas c311）。

2方法

2.1小鼠急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)采用最大給藥量試驗(yàn)法，選體重18～22 g的昆明種小鼠20只，雌雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物禁食16 h，不限飲水。稱(chēng)取50.0 g樣品，加純水至100 mL，混勻、配成500 mg·mL-1濃度溶液，然后給動(dòng)物灌胃3次（每次間隔4h），每次灌胃量為0.02 mL·g-1 BW，合計(jì)劑量為30000 mg·kg-1 BW。灌胃后觀察、記錄動(dòng)物的中毒表現(xiàn)。每周稱(chēng)重一次，觀察兩周時(shí)間，試驗(yàn)結(jié)束解剖動(dòng)物進(jìn)行大體觀察。按毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)受試物的急性毒性。

2.2Ames 試驗(yàn)采用經(jīng)鑒定符合要求的鼠傷寒沙門(mén)氏菌組氨酸缺陷型TA97a、TA98、TA100、TA102四種菌株進(jìn)行試驗(yàn)。稱(chēng)取5.0 g樣品，加純水溶解至100 mL，配成50 mg·mL-1濃度溶液，再依次5倍稀釋?zhuān)ㄈ?0 mL 加純水至50 mL），分別配成10、2、0.4、0.08 mg·mL-1 濃度溶液，共5個(gè)濃度受試溶液，經(jīng)高壓滅菌（0.103 Mpa 20 min）處理后供試驗(yàn)用。以多氯聯(lián)苯誘導(dǎo)的大鼠肝微粒體酶（S-9）作為體外代謝活化系統(tǒng)。采用平板摻入法，在保溫的頂層培養(yǎng)基中依次加入0.1 mL試驗(yàn)菌株增菌液、0.1 mL受試物溶液和0.5 mL S-9混合液（當(dāng)需要代謝活化時(shí)），混勻后倒入底層培養(yǎng)基平板上。5個(gè)試驗(yàn)劑量分別為5000、1000、200、40、8 μg/皿，同時(shí)設(shè)自發(fā)回變對(duì)照、溶劑對(duì)照和陽(yáng)性突變劑對(duì)照。自發(fā)回變對(duì)照除不加樣品外，其余條件與樣品組相同。溶劑對(duì)照用滅菌純水替代樣品，其余條件與樣品組相同。每個(gè)劑量組的各種菌株均做3個(gè)平行皿。在37 ℃下培養(yǎng)48 h，計(jì)數(shù)每皿的菌落數(shù)。整套試驗(yàn)在相同條件下重復(fù)做兩次。如果受試物的回變菌落數(shù)增加超過(guò)自發(fā)回變菌落數(shù)的2倍以上，并具有劑量-反應(yīng)關(guān)系者，即為誘變?cè)囼?yàn)陽(yáng)性。

2.3小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)采用間隔24小時(shí)兩次經(jīng)口灌胃法進(jìn)行試驗(yàn)。選體重為25～30 g 的昆明種小鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半。試驗(yàn)組3個(gè)劑量分別設(shè)10000、5000、2500 mg·kg-1 BW以純水為陰性對(duì)照，40 mg·kg-1 BW劑量的環(huán)磷酰胺（cp）作陽(yáng)性對(duì)照。分別稱(chēng)取20.0、10.0、5.0 g樣品，各加純水至40 mL，混勻、配成500、250、125 mg·mL-1濃度溶液，然后按0.02 mL·g-1 BW的體積給動(dòng)物灌胃，陰性對(duì)照組灌給等體積的純水，陽(yáng)性對(duì)照組灌給等體積的2 mg·mL-1環(huán)磷酰胺溶液。第二次給樣后6小時(shí)頸椎脫臼處死動(dòng)物，取胸骨骨髓用小牛血清稀釋涂片，甲醇固定，Giemsa染色。在光學(xué)顯微鏡下，每只動(dòng)物計(jì)數(shù)1000個(gè)嗜多染紅細(xì)胞（PCE），微核率以含微核的PCE千分率計(jì)，同時(shí)計(jì)數(shù)200個(gè)嗜多染紅細(xì)胞，計(jì)算嗜多染紅細(xì)胞與成熟紅細(xì)胞的比值（PCE/NCE）。采用泊松分布均數(shù)比較法統(tǒng)計(jì)處理。如試驗(yàn)組的微核率比陰性對(duì)照組增高，并有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即為陽(yáng)性結(jié)果。

2.4小鼠精子畸形試驗(yàn)選體重為25～35 g的昆明種雄性小鼠50只，隨機(jī)分成5組，每組10只。試驗(yàn)組3個(gè)劑量分別設(shè)10000、5000、2500 mg·kg-1 BW，以純水為陰性對(duì)照，40 mg·kg-1 BW劑量的環(huán)磷酰胺（cp）作陽(yáng)性對(duì)照。分別稱(chēng)取20.0、10.0、5.0 g樣品，各加純水至40 mL，混勻、配成500、250、125 mg·mL-1濃度溶液，然后按0.02 mL·g-1 BW的體積給動(dòng)物灌胃，陰性對(duì)照灌給等體積的純水，陽(yáng)性對(duì)照組灌給等體積的2 mg·mL-1環(huán)磷酰胺溶液。每天灌胃一次，連續(xù)5天。末次給樣后第30天處死動(dòng)物，取副睪的精子涂片，甲醇固定，伊紅染色。在光學(xué)顯微鏡下，每只動(dòng)物計(jì)數(shù)完整精子1000個(gè)，計(jì)算精子畸形率，采用χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理。如試驗(yàn)組的精子畸形率比陰性對(duì)照組增高，并有明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即為陽(yáng)性結(jié)果。

2.5大鼠30天喂養(yǎng)試驗(yàn)

2.5.1劑量選擇與受試物給予方式選SD種大鼠80只，雌雄各半，雄鼠體重（70.2±4.7）g，雌鼠體重（65.0±3.8）g。將動(dòng)物隨機(jī)分為4組，即陰性對(duì)照組和3個(gè)試驗(yàn)組，每組20只，雌雄各半。3個(gè)試驗(yàn)組劑量分別設(shè)為2670、2000、1335 mg·kg-1 BW，分別相當(dāng)于人體推薦劑量的100、75、50倍。分別稱(chēng)取26.70、20.00、13.35 g樣品，各加純水至100 mL，混勻、配成267.0、200.0、133.5mg·mL-1濃度溶液，按10.0 mL·kg-1 BW的體積給相應(yīng)劑量組動(dòng)物灌胃，陰性對(duì)照組灌給等體積的純水，每天灌胃一次，連續(xù)灌胃30 d。

2.5.2實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)期間所有動(dòng)物給予普通飼料，單籠飼養(yǎng)，自由攝食飲水。每天觀察動(dòng)物的活動(dòng)和生長(zhǎng)情況，每周加食2次，記錄給食量和剩食量，每周稱(chēng)一次體重，計(jì)算每周進(jìn)食量和食物利用率。實(shí)驗(yàn)結(jié)束動(dòng)物禁食過(guò)夜，次日早上稱(chēng)動(dòng)物空腹體重，然后處死大鼠，采2份血樣，一份血抗凝用血球計(jì)數(shù)儀檢測(cè)Hb、RBC、WBC及其分類(lèi)、PLT等；另一份血不抗凝分離血清，用試劑盒和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清AST、ALT、BUN、Cr、TC、Tg，Glu、TP、Alb等項(xiàng)目。采血后解剖動(dòng)物，

進(jìn)行大體觀察，取肝臟、腎臟、脾臟和睪丸等臟器進(jìn)行稱(chēng)重，計(jì)算臟/體比值，取肝臟、腎臟、脾臟、胃、十二指腸、睪丸和卵巢等臟器進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。在對(duì)各劑量組動(dòng)物作大體檢查未發(fā)現(xiàn)明顯病變和生化指標(biāo)改變時(shí)，只進(jìn)行高劑量組和對(duì)照組動(dòng)物的主要臟器的組織病理學(xué)檢查，如發(fā)現(xiàn)病變則對(duì)中、低劑量組相應(yīng)器官及組織進(jìn)行檢查。

2.5.3實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析。在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，若方差齊，采用單因素方差分析進(jìn)行總體比較，發(fā)現(xiàn)差異再用Dunnett檢驗(yàn)進(jìn)行多個(gè)劑量組與對(duì)照組均數(shù)間的兩兩比較。若方差不齊則對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兞哭D(zhuǎn)換，滿(mǎn)足方差齊性檢驗(yàn)后，用轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；若轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)仍未達(dá)到方差齊要求，改用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3結(jié)果

3.1急性經(jīng)口毒性試驗(yàn)采用最大給藥量的樣品給小鼠灌胃后，觀察小鼠14天，雄性小鼠初始、第7天、第14天平均體重分別為（20.0±0.4）g，（26.3±1.0）g，（32.2±1.3）g，雌性小鼠初始、第7天、第14天平均體重分別為（20.2±0.6）g，（26.0±0.9）g，（30.9±1.3）g，小鼠生長(zhǎng)良好，體重未受影響。無(wú)中毒癥狀，未發(fā)現(xiàn)死亡小鼠。試驗(yàn)結(jié)束解剖動(dòng)物、大體觀察，肝、腎等主要臟器均未見(jiàn)明顯異常改變，根據(jù)急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，三七多糖的急性經(jīng)口毒性屬無(wú)毒級(jí)。

3.2Ames試驗(yàn)從表1、表2可見(jiàn)，受試物的回變菌落數(shù)均未超過(guò)自發(fā)回變菌落數(shù)的2倍，也無(wú)劑量-反應(yīng)關(guān)系，該受試物誘變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性。

3.3小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)試驗(yàn)組3個(gè)劑量分別是10000、5000、2500 mg·kg-1 BW。雄性小鼠組，微核發(fā)生率（‰）分別為（0.6±0.5）、（1.2±0.8）、（1.0±0.0），與陰性對(duì)照組（1.2±0.4）無(wú)顯著性差異（P>0.05），陽(yáng)性對(duì)照組（26.2±2.8）與陰性對(duì)照組有顯著性差異（P<0.01）。雌性小鼠組，微核發(fā)生率（‰）分別為（1.0±0.7）、（1.2±0.4）、（0.8±0.8），與陰性對(duì)照組（1.4±0.9）無(wú)顯著性差異（P>0.05），陽(yáng)性對(duì)照組（24.4±4.0）與陰性對(duì)照組有顯著性差異（P<0.01）。表明三七多糖對(duì)小鼠的骨髓細(xì)胞無(wú)損傷作用。

3.4小鼠精子畸形試驗(yàn)試驗(yàn)組3個(gè)劑量分別設(shè)10000、5000、2500 mg·kg-1 BW，小鼠精子畸形發(fā)生率（%）分別為（1.37±0.37）、（1.43±0.29）、（1.39±0.19）與陰性對(duì)照組（1.45±0.23）無(wú)顯著性差異（P>0.05），陽(yáng)性對(duì)照組（4.32±0.48）與陰性對(duì)照組有顯著性差異（P<0.01）。表明三七多糖對(duì)小鼠精子無(wú)畸變作用。

3.5大鼠30 d喂養(yǎng)試驗(yàn)

3.5.1動(dòng)物一般表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)期間，觀察各組大鼠，生長(zhǎng)發(fā)育良好，未見(jiàn)有異常行為、中毒表現(xiàn)、死亡現(xiàn)象。

3.5.2三七多糖對(duì)大鼠體重及食物利用率的影響結(jié)果見(jiàn)表3，以2670、2000、1335 mg·kg-1 BW劑量的三七多糖給大鼠灌胃30天，實(shí)驗(yàn)期間，三七多糖各劑量組大鼠的體重、增重量、進(jìn)食量、食物利用率等指標(biāo)與對(duì)照組無(wú)顯著性差異（P>0.05），表明三七多糖對(duì)大鼠的體重及食物利用率無(wú)明顯影響。

3.5.4三七多糖對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響結(jié)果見(jiàn)表5，以 2670、2000、1335 mg·kg-1 BW 劑量的三七多糖給大鼠灌胃30天，各劑量組大鼠的AST、ALT、BUN、Cr、TC、Tg，Glu、TP、Alb對(duì)照組無(wú)顯著性差異（P>0.05），表明三七多糖對(duì)大鼠的血液生化指標(biāo)無(wú)明顯影響。

3.5.5三七多糖對(duì)大鼠臟器重量及臟器/體重比值的影響以2670、2000、1335 mg·kg-1 BW 劑量的三七多糖給大鼠灌胃30天，采血后解剖動(dòng)物，進(jìn)行大體觀察，取肝臟、腎臟、脾臟和睪丸等臟器進(jìn)行稱(chēng)重，計(jì)算臟/體比值，各劑量組大鼠的臟器重量及臟器/體重比值與對(duì)照組無(wú)顯著性差異（P>0.05），表明三七多糖對(duì)大鼠的臟器重量及臟器/體重比值無(wú)明顯影響。

3.5.6解剖大體觀察及組織學(xué)檢查結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)束解剖動(dòng)物，大體觀察各組動(dòng)物均未發(fā)現(xiàn)明顯病變。故只選三七多糖的高劑量組和陰性對(duì)照組動(dòng)物的主要臟器進(jìn)行組織病理切片檢查。結(jié)果顯示，高劑量組有1只雌性、對(duì)照組有1只雄性和1只雌性大鼠的肝臟組織可見(jiàn)肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，高劑量組有1只雄性、對(duì)照組有1只雄性和1只雌性大鼠的肝臟匯管區(qū)可見(jiàn)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)；兩組均有1只雄性和1只雌性大鼠的腎臟皮質(zhì)部間質(zhì)可見(jiàn)少量炎細(xì)胞浸潤(rùn)。以上組織病變屬動(dòng)物的自發(fā)輕型病變，且兩組動(dòng)物的組織病變程度相似，故可以排除是三七多糖所致，其他臟器組織未見(jiàn)病理組織學(xué)改變，表明三七多糖對(duì)大鼠的上述臟器組織無(wú)損害作用。

4結(jié)論

以最大給藥量（劑量為30000 mg·kg-1 BW）的三七多糖給予小鼠灌胃后，未見(jiàn)動(dòng)物有中毒癥狀和死亡，急性經(jīng)口毒性屬無(wú)毒級(jí)。

三項(xiàng)遺傳毒性試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)）結(jié)果均為陰性。30天喂養(yǎng)試驗(yàn)，以2670、2000、1335 mg·kg-1 BW 3個(gè)劑量（分別相當(dāng)于人體推薦用量100、75、50倍）的三七多糖連續(xù)給大鼠灌胃30天，實(shí)驗(yàn)期間動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育良好，各劑量組大鼠的體重、增重量、進(jìn)食量、食物利用率、血常規(guī)指標(biāo)、血液生化指標(biāo)、臟器重量及臟器/體重比值等均未受明顯影響；大體解剖觀察和組織病理學(xué)檢查未見(jiàn)與三七多糖有關(guān)的異常改變。在受試劑量范圍內(nèi)未見(jiàn)三七多糖對(duì)大鼠各項(xiàng)觀察指標(biāo)產(chǎn)生毒副作用。

致謝：感謝廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心毒理室對(duì)本項(xiàng)目的支持。參考文獻(xiàn)：

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（收稿日期：2017-10-24）