徐如祥

丙戊酸鈉的神經保護機制及臨床應用

徐如祥

神經保護； 丙戊酸鈉； 癲癇

急性中樞神經系統(tǒng)損傷包括顱腦損傷、脊髓損傷及腦卒中（缺血性和出血性）。由于中樞神經組織結構的脆弱性和功能的復雜性，損傷是導致永久性神經功能殘疾甚至死亡的主要原因。組蛋白是真核生物染色質的主要成分之一，通過對組蛋白進行共價修飾可以控制基因表達的過程，從而調控細胞的生理功能[1-2]。如組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase，HAT）使染色質松散，有助于基因轉錄，而組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）則使染色質凝聚，減少基因表達[3]。已有研究證實在中樞神經系統(tǒng)損傷過程中HAT活性降低而非數(shù)量減少，從而使組蛋白去乙酰化相對過度，而HDAC抑制劑具有廣泛的神經保護作用，能夠糾正相對過度的組蛋白去乙酰化[4]。丙戊酸鈉作為HDAC抑制劑，不僅對癲癇和雙向情感障礙有良好治療作用，而且具有潛在的神經保護和神經營養(yǎng)作用。本文將著重介紹丙戊酸鈉的神經保護的作用機制及臨床應用。

一、丙戊酸鈉的概述

丙戊酸 （valproic acid，VPA）由美國化學家Burton于1882年首次合成，在之后長達80年的時間里一直被用作有機溶劑使用[5]。直到1962年法國Meunier等[6]在探索khelline衍生物的抗驚厥藥理活性時以VPA為溶劑，發(fā)現(xiàn)VPA具有抗驚厥作用，并用其鈉鹽證實VPA能夠有效對抗戊四氮所致驚厥。1964年Carraz等[7]首次采用VPA進行了抗驚厥臨床試驗。1966年Lambert等[8]首次報道VPA用于治療雙相情感障礙。1989年Hering和Kuritzky[9]的早期開放性試驗證實VPA能夠有效治療偏頭痛和緊張性頭痛。VPA于1967年率先在法國上市，之后于1973、1978年分別在英國和美國上市，到目前已在全球100多個國家作為治療各類型癲癇、雙相情感障礙和偏頭痛的一線藥物[10]。近年來，HDAC抑制劑成為研究熱點，研究發(fā)現(xiàn)VPA能夠有效抑制HDAC的活性，發(fā)揮神經保護作用[11]。

二、丙戊酸鈉神經保護作用機制

中樞神經系統(tǒng)受損后，引起神經組織的缺血、缺氧改變，引發(fā)系列級聯(lián)反應導致樹突、軸突潰變死亡，神經細胞水腫，繼而壞死、凋亡。同時，顱腦損傷以后，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞，血液中白細胞及活性分子進入腦組織，導致免疫激活和炎癥反應。丙戊酸鈉作為HDAC抑制劑，能夠有效對抗中樞神經損傷后的細胞凋亡、炎癥反應發(fā)揮神經營養(yǎng)作用，保護BBB完整性。

（一）抗細胞凋亡機制

在病理狀態(tài)下，如中樞神經系統(tǒng)損傷、卒中或神經退行性疾病發(fā)生時，神經元的細胞周期調控異常，促細胞凋亡機制被激活，使神經元走向死亡[12-14]。VPA在中樞神經系統(tǒng)受損時能夠發(fā)揮神經保護的作用，抑制細胞的凋亡。當急性中樞神經系統(tǒng)損傷時，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal protein kainse，JNK）信號通路被激活，進而活化促凋亡蛋白Bax，使Bax進入線粒體，破壞線粒體膜的通透性，導致細胞色素C從線粒體內釋放到細胞質中，細胞色素C與細胞內的凋亡細胞蛋白酶激活因子（apoptotic protease activating factor-1，Apaf-1）結合，通過半胱氨酸蛋白酶募集域的作用，再與半胱氨酸蛋白酶-9（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase-9）酶原結合成凋亡小體，使Caspase-9酶原活化，引發(fā)下游Caspase家族效應而啟動細胞凋亡[15]。VPA能夠上調腦內熱休克蛋白 70（heat stress protein-70，HSP70）的水平，具有強效細胞保護作用的HSP70家族通過多種途徑發(fā)揮抗細胞凋亡的作用[16-17]。HSP70可以使JNK失活，抑制凋亡小體的形成和下游Caspase-3的激活，同時通過增加B淋巴細胞瘤-2基因的表達抑制Bcl-2相關X蛋白從而阻斷細胞凋亡。另外，磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B （phosphatidylinosital 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt） 通路是細胞內重要的信號轉導通路，在細胞增殖、分化、抑制細胞凋亡方面起重要作用。PI3K同時具有脂類激酶和蛋白激酶的活性，Akt是PI3K的下游效應分子，結合后經過系列反應成為活化態(tài)Akt，活化后的Akt通過磷酸化作用激活或抑制下游把蛋白，從而誘發(fā)細胞的生長、促進細胞的存活[18]。VPA通過正向調節(jié)PI3K/Akt通路，磷酸化通路中的Akt和糖原合成酶激酶-3β，進而發(fā)揮抗凋亡的作用[19-20]。

此外，還有研究顯示，在脊髓肌萎縮側索硬化模型和腦損傷、腦出血實驗中，Homer1b/c參與了神經元信號轉導的調控，與抗細胞凋亡信號通路中的關鍵信號分子ERK1/2呈負相關，而神經絲輕鏈多肽和SLX4基因參與神經元的再生、增殖和成熟，并與細胞凋亡相關[21-22]。VPA能夠下調Homer1b/c的表達，上調神經絲輕鏈多肽和SLX4的表達，從而促進神經元再生和抑制細胞凋亡。

（二）抗炎癥反應

神經炎癥反應加重神經細胞損傷、抑制神經修復，加劇繼發(fā)性腦損害[23]。中樞神經損傷后，一方面，小膠質細胞接收受損或死亡細胞釋放的受損信號，誘導下游細胞因子和趨化因子產生并形成炎癥微環(huán)境，導致外周炎癥細胞浸潤；其次是氧化應激損傷，創(chuàng)傷使活性氧（reactive oxygen species，ROS）釋放增多誘發(fā)脂質膜過氧化反應，進而引起神經細胞和亞細胞結構損傷和病變；另一方面，外周循環(huán)中的免疫細胞通過BBB進入到中樞神經系統(tǒng)參與炎癥反應，通過多種病理損害途徑加重神經功能損傷。研究證實，VPA能夠在中樞神經損傷豬模型中有效調節(jié)炎癥通路的表達，在缺血再灌注小鼠模型中減少小膠質細胞活性，在腦脊髓炎大鼠模型中減少巨噬細胞和淋巴細胞在脊髓內的聚集[24-26]。VPA主要通過對炎性小體、金屬基質蛋白的轉錄調節(jié)，抑制氧化應激反應發(fā)揮抗炎作用。

1.抑制炎性小體

目前發(fā)現(xiàn)的炎性小體中以NLRP3機制最為復雜，能被各種類型的分子、細菌、病毒和體內自身信號所激活，且參與人類多種重大疾病的發(fā)病過程。當中樞神經系統(tǒng)受損后，核轉錄因子kappa B(nuclear factor kappaB，NF-κB)通路的激活可以啟動NLRP3的轉錄，增多的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）可以使NLRP3激活，繼而招募凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和 pro-Caspase-1激活 Caspase-1去切割白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18 前體，使其成熟并釋放到細胞外引發(fā)炎癥反應[15,27-28]。研究證實中樞神經系統(tǒng)損傷后神經炎癥與炎性小體相關，VPA能夠抑制NF-κB的活性從而減少炎性小體NLRP3的轉錄合成[29-31]。

2.抗氧化應激

抗氧化應激 （oxidative stress，OS）的概念由Paniker等于1970年首次提出。在正常生理狀態(tài)，機體不斷產生的ROS等活性物質可被超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S-轉移酶等抗氧化物清除，但當機體受到有害刺激，ROS產生過多，超過抗氧化物的清除能力時即出現(xiàn)OS。Suda等[32]通過4-羥基壬烯醛和8-羥化脫氧鳥苷檢測VPA抗氧化作用，通過小膠質細胞離子鈣接頭蛋白及髓過氧化物酶檢測VPA抗炎作用，結果顯示VPA能夠有效對抗缺血再灌注大鼠腦內氧化應激和炎癥反應。也有研究顯示，VPA能夠減少小膠質細胞內的ROS，保護受損的多巴胺能神經元[33]。此外，VPA可以降低外周血單核細胞的蛋白質氧化損傷，提示其有抗氧化損傷的能力[34]。

3.調節(jié)金屬基質蛋白-9

BBB對維持神經組織內環(huán)境的穩(wěn)定性有重要作用，在腦創(chuàng)傷后，膠質細胞、神經元和內皮細胞受到炎性細胞因子刺激，活化金屬基質蛋白-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9），導致 MMP-9活性增加或表達上調，MMP-9通過降解細胞外基質使BBB受損，增加BBB通透性，導致腦水腫及炎癥損傷反應的惡性循環(huán)[35]。在腦損傷早期MMP-9活性增加是導致BBB結構破壞和功能缺損的重要調節(jié)因子，研究顯示，在大腦中動脈閉塞大鼠模型中，VPA能夠降低MMP-9水平，減少內皮細胞緊密連接蛋白降解和NF-κB的核易位，保護BBB功能和結構的完整性，減輕腦水腫和炎癥反應[36-37]。

（三）神經營養(yǎng)作用

神經營養(yǎng)因子包括腦源性營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）和膠質源性營養(yǎng)因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF）等，對神經元的存活和功能具有重要作用[38]。在腦損傷、脊髓損傷、腦卒中及神經退行性疾病等情況下，BDNF和GDNF表達降低，應用VPA能夠上調BDNF和GDNF的生成，增加神經元存活率[39-41]。這可能是由于VPA通過增加相關啟動子的去乙酰化作用，從而激活BDNF和GDNF啟動子并促進其轉錄[42-43]。

三、VPA神經保護的應用

VPA是一線廣譜抗癲癇藥，同時用于情感雙相障礙和偏頭痛的治療，臨床效果良好、應用廣泛。此外，在神經外科手術操作中，需要對腦組織進行牽拉、切割、分離，以顯露病灶，難免會對腦組織造成附加損傷，導致術后局部腦組織水腫、炎癥反應及過氧化損傷等一系列繼發(fā)性病理生理改變，損傷的局部腦組織可能發(fā)生壞死、軟化灶形成，后期引起膠質細胞增生形成瘢痕組織，這是神經外科手術患者導致術后癲癇等并發(fā)癥的主要原因之一，其次術后顱內感染、水與電解質代謝紊亂等亦是顱腦手術后癲癇發(fā)生的重要誘因。雖然圍手術期預防性使用抗癲癇藥物存在爭議，但是應用抗癲癇藥物可以顯著降低術后早期癲癇發(fā)生率、減輕腦水腫、降低顱內壓，是臨床行之有效的治療措施之一。

近年來，VPA的神經保護作用日益受到關注。研究發(fā)現(xiàn)，對于急性顱腦損傷、脊髓損傷、腦卒中和神經退行性疾?。ㄈ缗两鹕?、阿爾茨海默病、肌萎縮側索硬化癥等），VPA均表現(xiàn)出顯著神經保護作用[21,44-46]。此外，VPA可以通過抑制T細胞的活化改善多發(fā)性硬化癥模型的自身免疫性腦脊髓炎，保護視網膜神經。

四、展望

VPA治療癲癇機制主要是多途徑增加腦內抑制性遞質γ-氨基丁酸的含量和抑制電壓敏感性Na+通道，阻止異常放電。而VPA的神經保護機制主要是發(fā)揮HDAC抑制劑的作用。因而對于顱腦創(chuàng)傷、腦卒中及顱腦術后預防性使用抗癲癇藥物丙戊酸鈉，不僅可有效控制術后癲癇發(fā)生率，同時助于減輕腦繼發(fā)性損害，促進神經功能恢復。

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徐如祥，男，四川西昌人，1956年11月生，1976年11月入伍，1976年3月入黨?，F(xiàn)任中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院院長，技術二級，文職一級。神經外科主任，陸軍神經外科研究所所長，主任醫(yī)師、教授，碩士生/博士生導師，全國優(yōu)秀中青年百千萬人才工程一、二層次，享受國務院特殊津貼。曾赴日本留學1年。

承擔國家重大疾病救治—顱腦與脊髓損傷救治技術研究重大課題、國家自然科學基金重點項目、軍隊重點課題等20余項；獲得國家科技進步二等獎1項，省部級一等獎2項，二等獎11項；獲國家發(fā)明/實用新型專利60余項；以第一或通訊作者發(fā)表論文300余篇，被SCI收錄110篇；主編、副主編專著7部；培養(yǎng)博士后35名、博士研究生100名、碩士研究生75名。

中國神經科學學會副理事長、中國神經科學學會神經損傷與修復分會主任委員、全軍神經外科專業(yè)委員會副主任委員、中華醫(yī)學會神經外科學分會常委、北京市醫(yī)學會神經外科分會副主任委員；《中華神經醫(yī)學雜志》、《中華神經創(chuàng)傷外科電子雜志》主編，《中國神經外科臨床雜志》、《中國微侵襲神經外科雜志》、《解放軍醫(yī)藥雜志》副主編，《中華神經外科雜志》、《中華創(chuàng)傷雜志》等10余種雜志編委；曾先后被評為總后勤部科技新星、科技銀星，榮獲第二屆全國百名優(yōu)秀中青年科技之星，2006年榮獲第三屆中國醫(yī)師獎，2008年“5.12”汶川特大地震發(fā)生時，帶領醫(yī)療隊赴映秀、耿達等重災區(qū)救治群眾，因成績突出榮立特等功，并被評為全國衛(wèi)生系統(tǒng)抗震救災先進個人和全國衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀黨員。榮立二等功2次，三等功3次。

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.06.002

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

2017-11-13）

馬帥）

徐如祥.丙戊酸鈉的神經保護機制及臨床應用[J/CD].中華神經創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(6):325-329.