柯彩屏

（茂名市人民醫(yī)院，廣東 茂名 525000）

表皮生長(zhǎng)因子受體突變型晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案的選擇

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（茂名市人民醫(yī)院，廣東 茂名 525000）

目的 觀察表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療效果。方法 對(duì)我院2015年1月至2016年7月收治的晚期NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，篩選出首次確診EGFR突變型晚期（Ⅲ～Ⅳ期）NSCLC患者52例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各26例，觀察組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療方法，先實(shí)行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療，每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)估一次療效，共6個(gè)周期，病情進(jìn)展（PD）及不能耐受毒副作用時(shí)進(jìn)行EGFR-TKI靶向治療。對(duì)照組始終采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案化療，直至出現(xiàn)PD及不能耐受毒副作用時(shí)終止試驗(yàn)。觀察兩組化療效果、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。結(jié)果 觀察組客觀緩解率（76.9%）高于對(duì)照組（46.2%），差異具有顯著性（P＜0.05）。所有患者均隨訪至2016年7月，隨訪率100.0%，無(wú)失訪。觀察組一年P(guān)FS和OS高于對(duì)照組，且差異具有顯著性（P＜0.05）；觀察組白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組血小板減少、顱高壓以及肝腎功能損害情況無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。結(jié)論 采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療后序貫EGFR-TKI靶向治療是晚期NSCLC的有效治療方法，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者易于接受。

表皮生長(zhǎng)因子受體突變型；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；非小細(xì)胞肺癌

許多研究表明表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）可以有效延長(zhǎng)晚期肺癌患者的生存時(shí)間。EGFR-TKI靶向治療以吉非替尼和厄洛替尼為代表，可以在取得明顯效果的同時(shí)避免傷害患者正常細(xì)胞[1，2]，因此在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。目前已經(jīng)有多組前瞻性臨床研究證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變是EGFR-TKI靶向治療效果的有效預(yù)測(cè)因子[3]，因此，EGFR基因突變狀態(tài)對(duì)于是否采用EGFR-TKI靶向治療具有很大影響。本文對(duì)EGFR突變型患者行培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療+EGFR-TKI靶向治療和單純培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療的效果進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇我院2015年1月至2016年7月收治的NSCLC患者共52例。患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢測(cè)確診，且符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)要求[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；經(jīng)組織學(xué)診斷為肺癌并EGFR敏感突變（18/19/21位點(diǎn)突變）患者；有可評(píng)估病灶；PS0～1分者，預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；無(wú)嚴(yán)重心肺內(nèi)科疾病；滿足下列條件：ANC≥1.5×109/L，PLT≥70×109/L；肝腎功能各指標(biāo)均為正常值上限的2倍。其中，男性29例，女性23例；年齡32～73歲，平均年齡（56.3±4.1）歲；臨床分期：Ⅲ期 30例，Ⅳ期22例；組織學(xué)類型：均為腺癌。

將52例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組26例。兩組患者一般資料比較無(wú)顯著性差異。

1.2 方法

觀察組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療的化療方案。具體過(guò)程如下：第1天給予培美曲塞，靜脈滴注，在30 min內(nèi)滴完加入100 ml生理鹽水的500 mg/m2的培美曲塞，治療第1～3天給予順鉑75 mg/m2（總量），每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)估一次療效，共治療6個(gè)周期，病情進(jìn)展（PD）及不能耐受毒副作用時(shí)進(jìn)行EGFR-TKI靶向治療。6個(gè)周期后采用EGFR-TKI的代表藥物吉非替尼治療（250 mg，口服，1次/日），直至療程結(jié)束。

對(duì)照組患者采用培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案，與觀察組前6個(gè)周期的化療方案相同。每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)估一次療效，出現(xiàn)PD及不能耐受毒副作用時(shí)終止治療。

化療開始后，要求患者定時(shí)做相應(yīng)檢查，包括尿、血常規(guī)，每隔3天查一次，對(duì)于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理，如骨髓抑制、嘔吐、惡心等，治療方法包括抗感染、止吐、護(hù)肝等。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究中兩組患者每?jī)蓚€(gè)周期進(jìn)行一次評(píng)價(jià)，了解臨床療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察主要終點(diǎn)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）[5]。

1.4 效果評(píng)估

腫瘤的治療效果可以分為4種，即完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）以及進(jìn)展（PD）[6]。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是指從化療開始到疾病進(jìn)展的時(shí)間，總生存期（OS）指從化療開始到患者死亡或患者接受末次隨訪的時(shí)間?？陀^緩解率（ORR）=CR＋PR[7]。對(duì)于不良反應(yīng)則需要按照WHO相關(guān)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估嚴(yán)重程度[8]。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組客觀緩解率為76.9%，對(duì)照組為46.2%，差異具有顯著性（P＜0.05，見表 1）。

表1 兩組患者近期療效比較（n）

2.2 遠(yuǎn)期療效

兩組均隨訪至2016年7月，隨訪率100.0%，無(wú)失訪。觀察組一年 OS為 61.5%（16/26），對(duì)照組為 30.8%（8/26），兩組比較差異具有顯著性（χ2=4.952，P=0.026）；觀察組一年P(guān)FS為53.8%（14/26），對(duì)照組為19.2%（5/26），兩組比較差異具有顯著性（χ2=6.718，P=0.010）；對(duì)照組總生存時(shí)間為（9.8±2.1）個(gè)月，觀察組為（11.4±3.2）個(gè)月，兩組比較具有顯著性差異（t=2.132，P=0.024）；對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為（3.2±2.5）個(gè)月，觀察組為（5.3±2.1）個(gè)月，兩組比較差異具有顯著性（P＜0.05）。

2.3 不良反應(yīng)

觀察組白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組血小板減少、顱高壓以及肝腎功能損害情況差異無(wú)顯著性（P＞0.05，見表 2）。

3 討論

相關(guān)研究顯示，有針對(duì)性地殺死腫瘤細(xì)胞的化療方法更受人們青睞，因此，針對(duì)NSCLC的靶向治療已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其中以表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為代表（代表藥吉非替尼和厄洛替尼）。吉非替尼是阿糖胞苷類似物，主要作用于NSCLC腫瘤細(xì)胞的DNA合成期，因其具有在細(xì)胞內(nèi)濃度自增強(qiáng)及掩蔽鏈終止的特點(diǎn)，故抗癌作用突出。培美曲塞也是經(jīng)過(guò)許多試驗(yàn)研究證明比紫杉醇等傳統(tǒng)化療藥物效果更佳的一線化療藥物。研究顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療效果較好，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，因此被廣泛應(yīng)用于臨床[9]。本研究將培美曲塞聯(lián)合順鉑方案與EGFR-TKI治療結(jié)合在一起，結(jié)果顯示觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)較少，表明采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療可以明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生，患者更易接受。培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療的患者預(yù)后更好，說(shuō)明在達(dá)到同樣預(yù)期目標(biāo)的情況下，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療+EGFR-TKI靶向治療可以減輕患者痛苦，且對(duì)改善預(yù)后具有明顯作用。作為能夠預(yù)測(cè)吉非替尼療效的重要因素，EGFR基因突變率可能因不同人種對(duì)吉非替尼的反應(yīng)有明顯差異，多數(shù)研究認(rèn)為敏感性突變與吉非替尼療效相關(guān)[10]。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

總之，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療后序貫EGFR-TKI靶向治療效果顯著，不良反應(yīng)少，患者易接受，值得臨床推廣。

[1]林寶釵，洪衛(wèi)，張沂平．表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療晚期 NSCLC 的耐藥機(jī)制及治療對(duì)策[J]．中國(guó)藥學(xué)雜志，2013，48（7）：501-504．

[2]孫宇，秦海峰，郭瑞，等．表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌獲益后出現(xiàn)緩慢進(jìn)展33例回顧性分析[J]．中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2014（11）：29-31．

[3]Zeng Y D，Zhang L，Liao H，et a1．Gefltinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for Patients with brain metastasis from nonsmall-cell lung eancer：a retrospective study[J]．Asian Pac J Cancer Prey，2012（13）：909-914．

[4]邴雪，高衛(wèi)，李明燕．培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性[J]．山東醫(yī)藥，2013，53（21）：62-64．

[5]王春蘭，王明華，劉明亮．表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展[J]．國(guó)外醫(yī)藥（抗生素分冊(cè)），2015，36（2）：55-62．

[6]劉哲峰，焦順昌．非小細(xì)胞肺癌術(shù)后表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑輔助治療研究進(jìn)展[J]．解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015（7）：751-754．

[7]林曉明，段林建，胡伶清，等．培美曲塞聯(lián)合順鉑治療肺腺癌臨床療效的 Meta 分析[J]．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，22（10）：13-15．

[8]胡云峰，張鴻毅，雷俠，等．表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑和自噬在腫瘤治療中的作用[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22（12）：3011-3014．

[9]張雪艷，韓寶惠．表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的耐藥機(jī)制及其應(yīng)對(duì)策略[J]．中國(guó)處方藥，2013（1）：45-48．

[10]王大志，袁琳卉，郭成業(yè)，等．老年人群晚期非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的療效預(yù)測(cè)因素分析[J]．中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)，2013，11（5）：48-51．

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1671-1246（2018）01-0156-02