田芝奧 李 慧 吳 霞 姚建華

江蘇省如皋市人民醫(yī)院感染科 (江蘇 如皋， 226500)

苗藥黑骨藤致藥物性肝損傷17例臨床分析

田芝奧 李 慧 吳 霞 姚建華

江蘇省如皋市人民醫(yī)院感染科 (江蘇 如皋， 226500)

中草藥所導(dǎo)致的藥物性肝損傷(DILI)在我國(guó)十分常見(jiàn)。致肝損傷的中草藥報(bào)道較多的有何首烏、雷公藤、黃藥子等[1]。貴州苗藥黑骨藤為蘿藤科杠柳屬植物黑骨藤的干燥根或全株，黑骨藤成分復(fù)雜，現(xiàn)代藥理研究提示其主要有效成分由黃酮類(lèi)化合物及皂苷類(lèi)化合物組成[2]，因其具有抗炎，抗類(lèi)風(fēng)濕、舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)濕的功效，一直作為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的用藥。黑骨藤致藥物性肝損傷報(bào)道較罕見(jiàn)，近2年來(lái)我院陸續(xù)收治17例服用黑骨藤制劑治療關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生藥物相關(guān)的肝損傷患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 17例患者為我院2014年6月至2016年5月住院患者，男5例，女12例，年齡(35～79)歲，平均(45.0±13.6)歲。根據(jù)RUCAM評(píng)分中的年齡因素以55歲為界，55歲以上16例(占94.1%)55歲以下為1例(占5.9%)?；颊咴\斷均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》中的標(biāo)準(zhǔn)[3]。入組病例均排除合并乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病等原因引起的肝功能異常。所有病例發(fā)病前均有服用黑骨藤藥酒或黑骨藤泡茶，服用時(shí)間最短2周，最長(zhǎng)2.5年，平均4個(gè)月。

1.2 觀察方法 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)DILI學(xué)組推薦的藥物性肝損傷調(diào)查問(wèn)卷的方法進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查[4]，記錄臨床資料，根據(jù)原發(fā)病、服藥史、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)篩查及隨訪24周，分析黑骨藤引起的藥物性肝損傷患者的年齡、性別、臨床表現(xiàn)及預(yù)后特點(diǎn)。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)患者血清抗甲型肝炎病毒，抗戊型肝炎病毒，乙型肝炎病毒表面抗原，抗丙型肝炎病毒抗體(上?？迫A生物工程有限公司)，使用免疫印跡法檢測(cè)自身抗核抗體系列(歐蒙試劑公司)，肝功能指標(biāo)的檢測(cè)使用全自動(dòng)生化分析儀(HITACHI 7600)。

1.4 治療方法 所有病例在入院后均立即停用黑骨藤制劑，使用甘草酸二胺注射劑，還原型谷胱甘肽靜脈滴注同時(shí)，根據(jù)患者肝功能(ALT)、總膽紅素(TBil)的上升的程度使用腺苷蛋胺酸(思美泰)、前列地爾等藥協(xié)助退黃治療，同時(shí)根據(jù)是否有炎癥感染情況狀使用三代頭孢類(lèi)或單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS17.0軟件，對(duì)均數(shù)服從正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)。對(duì)不符合正態(tài)分布的資料以中位數(shù)表示，當(dāng)P<0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 17例患者臨床表現(xiàn)與特點(diǎn) 本組病例口服黑骨藤制劑前有3例體檢肝功能正常，1例體檢前肝功能ALT 50U/L,服用黑骨藤制劑后出現(xiàn)明顯臨床癥狀、小便黃染時(shí)就診，其余13例服藥前未定期檢查肝功能。發(fā)病后主要癥狀為乏力，其次為消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為厭油、納差，上腹部不適。2例出現(xiàn)明顯皮膚瘙癢，白陶土樣大便。

2.2 17例患者肝損傷臨床分型 17例患者臨床分型為肝細(xì)胞損傷型12例(占70.6%)，膽汁淤積型2例(占11.8%)，混合型3例(占17.6%)；其中肝硬化1例，肝衰竭2例。堿性磷酸酶(ALP)均明顯升高，患者TBil(16.3～435.8)umol/L,平均(134.6±26.9)umol/L，TBil>170umol/L者12例，介于(85～170)umol/L者2例，介于(35～85)umol/L者2例，1例患者TBil為16.8umol/L；PTA<40%2例，PTA>60%15例；16例患者谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)均明顯升高，GGT水平(235.4±102.6)U/L；16例患者血清甲胎蛋白均明顯升高(56.3+26.8)U/L,15例糖類(lèi)抗原199升高(326.1+269.8)U/ml。

2.3 17例患者治療前后肝功能檢測(cè)情況 見(jiàn)表1。

表1 17例藥物性肝損傷患者各型間血清酶學(xué)和膽紅素水平比較

與同組治療前比較，△P<0.05；與肝細(xì)胞型組治療后比較，*P>0.05

2.4 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸 17例患者經(jīng)常規(guī)保肝治療后好轉(zhuǎn)1例，其余16例均治愈，肝功能生化指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間為16～53天，平均25天。

3 討論

苗藥黑骨藤,別名黑骨頭，為臨床較為常用的一味草藥，其主治為通經(jīng)絡(luò)，祛風(fēng)濕，活血，消炎。主治跌打損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明黃酮類(lèi)化合物及皂苷類(lèi)化合物等有效成分，具有較好的抗炎及抗腫瘤作用[5，6]。患者17例均為口服黑骨藤及相關(guān)制劑出現(xiàn)的肝損傷，以中老年女性為主，平均年齡在58歲以上，可能與老年人用藥頻率增加有關(guān)，同時(shí)女性被認(rèn)為是發(fā)生藥物性肝損傷的高危人群[7]。DILI診斷較為困難，主要原因有①中藥本身或配伍后直接或間接的作用或人體差異的因素導(dǎo)致疾病的偶發(fā)性；②藥物的劑量或炮制的方法與肝臟代謝無(wú)明確的相關(guān)性；③無(wú)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚8]。目前報(bào)道易引起DILI治療皮膚病的中藥有白鮮皮、地膚子等；治療骨關(guān)節(jié)病的有烏蛇、元胡等；治療婦科病的延胡索、川楝子等及其他中成藥。但報(bào)道黑骨藤類(lèi)制劑導(dǎo)致的DILI較少，患者多因關(guān)節(jié)炎癥疼痛服用黑骨藤制劑，黑骨藤泡酒及黑骨藤泡茶不同制劑均能引起肝損傷。從臨床特點(diǎn)分析黑骨藤致肝損傷多發(fā)生于服藥后1～4周，大部分患者在4月之內(nèi)。臨床以急性藥物性肝損傷為主，急性肝損傷以肝細(xì)胞損傷型為主，混合型次之，膽汁郁積性最少，臨床表現(xiàn)以乏力、納差，黃疸為主，無(wú)明顯皮疹、發(fā)熱等過(guò)敏性反應(yīng)的表現(xiàn)。肝臟生化指標(biāo)特點(diǎn)：大部分患者出現(xiàn)中度至重度的黃疸，ALT均明顯升高，ALP及GGT大部分病例均明顯升高，提示肝損傷、同時(shí)有不同程度的膽汁淤積，我們還觀察到糖類(lèi)抗原199(CA199)也明顯升高，CA199分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝臟等組織及正常人的胰腺及膽管上皮處，在良性肝病中多正常，但在胰腺急性病變及肝硬化患者中明顯升高[8]，黃海濤等發(fā)現(xiàn)CA199隨肝臟的儲(chǔ)備功能下降而上升，可能與肝臟疾病的進(jìn)展后肝細(xì)胞變性壞死及再生有關(guān)。[9]肝細(xì)胞破壞，可使CA199釋放入血，而肝細(xì)胞的再生使細(xì)胞膜表面的CA199表達(dá)增高，這提示老年人肝臟儲(chǔ)備功能下降。但通過(guò)24周的隨訪未發(fā)現(xiàn)患者中有肝臟及胰腺急性病變的發(fā)生。

綜上所述，黑骨藤制劑所致的DILI，只要診斷及時(shí)，一般在停藥后通過(guò)及時(shí)的治療，基本均能康復(fù)，老年人尤其老年女性應(yīng)謹(jǐn)慎服用此藥。

[1] 周桂琴，黎波，曾玲玲.80例中草藥致藥物性肝損傷臨床特征分析[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013,24(4)：967-968.

[2] 甘秀海，周欣，陳華國(guó).貴州苗藥黑骨藤化學(xué)成分的研究[J].熱帶、亞熱帶植物學(xué)報(bào)，2009， 17(2):160-163.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案)[J].中華消化雜志，2007,27(11)：765-767.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)肝學(xué)分會(huì) DILI學(xué)組.藥物性肝損傷問(wèn)卷調(diào)查方法[J].肝臟，2008，13(2):182-184.

[5] 李慧敏，趙孝玲，李小云. 黑骨藤抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效成分的研究[J].中藥材，2016.39(3):649-650.

[6] 梁勇，廖穎，張宏.黑骨藤抗腫瘤活性成分[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011.17(15)：119-122.

[7] 許列明，林慶勛.正確認(rèn)識(shí)中藥的毒性[J].中華肝臟病雜志，2007,15(1)：534-535.

[8] 楊玉林，賀志安.臨床肝病實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：282-284.

[9] 黃海濤，張?bào)泺P.CA199在肝硬化和肝癌中的臨床意義[J].臨床肝膽病雜志，2006,22(5)：379-380.

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.019

，2017-03-31 編輯：吳輝坤)