鄒蘭科,楊偉忠

(梧州市紅十字會醫(yī)院呼吸內科,廣西 梧州 543002)

大環(huán)內酯類抗生素是臨床上常用抗菌藥物，其主要特點是其分子結構中都共同具有大環(huán)內酯結構，其主要的抑菌機制主要是抑制細菌蛋白質的合成，從而達到抑菌和殺菌的效果。目前大環(huán)內酯抗生素通過對其結構的修飾，對酸的穩(wěn)定性增加，提高了大環(huán)內酯的生物利用度，使得大環(huán)內酯在體內的半衰期延長[1]。大環(huán)內酯類抗生素的抗菌譜主要是針對革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌以及非典型病原體，臨床上常常將大環(huán)內酯類抗生素用于抗革蘭陽性球菌與非典型病原體感染的治療，能夠提高組織中的抗菌濃度，有效發(fā)揮抗菌作用。近年來，大環(huán)內酯類抗生素除了在感染性疾病中有顯著的治療效果，此類藥物還被發(fā)現有新的生理活性，大環(huán)內酯類抗生素具有類似于激素的抗炎作用。此類藥物抗炎活性的發(fā)現擴大了大環(huán)內酯類抗生素的使用范圍。筆者主要針對大環(huán)內酯類抗生素治療慢性氣道炎性疾病的非抗感染研究進展進行闡述和討論。

1 彌漫性泛細支氣管炎

彌漫性泛細支氣管炎( diffuse panbronchiolitis，DPB)主要是指呼吸性細支氣管的病變，是一種病因不明的慢性氣道炎癥性疾病。臨床上主要表現為持續(xù)性的咳嗽和咳痰，活動后氣促。目前這種疾病的病因不明確，根據現有研究表示，該病可能與人類白細胞抗原有關,并且基因易感性的差別也會引起該病的其他臨床表現[2]。彌漫性泛細支氣管炎和其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病癥狀類似，呼吸系統(tǒng)癥狀和病理生理改變均缺乏特異性[3]。臨床上目前發(fā)現，紅霉素能夠有效緩解彌漫性泛細支氣管炎的臨床癥狀。黃志儉等采用小劑量紅霉素治療彌漫性泛細支氣管炎患者，發(fā)現小劑量的紅霉素能夠有效改善患者的肺功能，減輕氣流阻塞并且從影像學上觀察可以改善小氣道阻塞等[4]。目前小劑量紅霉素是彌漫性泛細支氣管炎的標準治療方案，治療有效率高達80%。在使用紅霉素治療前，彌漫性泛細支氣管炎患者的5年生存率在50%左右，如果合并有細菌感染如合并銅綠假單胞菌生存率會降低8%，回顧性數據分析使用紅霉素治療能夠顯著提高患者的5年生存率[5]。馮艷[6]等使用阿奇霉素治療彌漫性泛細支氣管炎，患者使用2周靜脈用藥(0.5 g·d-1)，然后改用口服，療程在5～28周，治療后6周內影像學檢查發(fā)現患者的小葉中心性顆粒狀小結節(jié)影，外周支氣管擴張以及樹芽征均有所改善，甚至有出現病灶消失并且患者的肺功能值，FEV1/FVC(第1秒用力呼氣容積/用力肺活量)，FEV1(第一秒鐘用力呼氣量)占預計值以及75%的FEF(用力呼氣流速)占預計值%均對比治療前有明顯改善。李惠萍采用阿奇霉素為主的綜合措施治療彌漫性泛細支氣管炎，入選的51例患者中合并有銅綠假單胞菌感染有33.3%，轉陰率為17.6%；其次是副流感嗜血桿菌有9.8%和肺炎克雷伯菌有5.9%。患者的5年生存率達95.6%。目前認為，紅霉素主要是通過其抗炎作用，通過小劑量治療彌漫性泛細支氣管炎，其治療濃度沒有達到抗菌濃度。而阿奇霉素除了能增強巨噬細胞對中性粒細胞和支氣管上皮細胞的吞噬率來緩解炎癥反應外，還可以通過抑制銅綠假單包膜的生物被膜來降低合并細菌感染的細菌毒力。當銅綠假單胞菌被膜形成后會產生大量的細菌代謝產物，會增加患者呼吸性細支氣管區(qū)的炎癥反應[7]，所以抑制細菌被膜形成，能夠有效提高彌漫性泛細支氣管炎的預后效果。說明阿奇霉素可以通過其自身的抗菌和免疫調節(jié)雙重作用于彌漫性泛細支氣管炎達到治療效果。 李惠萍[8]綜合考慮療效、不良反應、患者的依從性、費用支出等多方面因素，認為阿奇霉素具有更多的優(yōu)勢，應作為首選。

2 哮喘

哮喘屬于支氣管的變態(tài)炎癥反應，主要是由多種細胞介質介導的氣道高反應性的慢性氣道炎性疾病。多項研究表明，哮喘患者使用大環(huán)內酯類抗生素可以減少激素使用量并且有效降低哮喘患者氣道的高反應性，減少急性發(fā)作的次數[9-10]。有研究探討不同劑量的羅紅霉素聯(lián)合沙美特洛替卡松對哮喘患者氣道炎癥的影響，羅紅霉素不同劑量中以300 mg·d-1和450 mg·d-1能夠有效降低哮喘患者血清中的TNF-α和IL-6水平，提高IL-10和IL-12的水平，從而促進IFN-γ分泌，逆轉Th1/Th2的失衡狀態(tài)，并且能夠有效緩解哮喘癥狀[11]。由此說明羅紅霉素能夠降低哮喘患者的炎性反應，并且通過提高患者體內的IL-10水平間接調節(jié)患者的免疫功能，并且能夠糾正Th2的過度活化和偏移狀態(tài)，使得其體內水平能夠恢復常態(tài)，治療哮喘[12]。氣道平滑肌細胞的增生和肥大導致的氣道壁增厚，以及由于氣道平滑肌的合成和分泌促炎性反應都是使得氣道炎癥持續(xù)的原因。吳海亞等通過建立離體喘大鼠氣道平滑肌細胞模型，觀察羅紅霉素對于氣道平滑肌細胞機制，發(fā)現羅紅霉素主要是通過激活線粒體凋亡旁路促使哮喘大鼠的氣道平滑肌細胞發(fā)生早期凋亡并且這種凋亡作用呈濃度依懶性，使得炎癥癥狀能夠得到改善[13]。大環(huán)內酯類抗生素主要是通過抑制肥大細胞的活化，減少組胺等炎癥介質等的釋放，降低哮喘患者炎癥細胞因子水平，減少炎癥并且進行相關的免疫調節(jié)[14]。另外，大環(huán)內酯類抗生素對于人纖毛細胞的保護作用，使得支氣管上皮細胞間黏附分子(ICAM-1)的表達，減少中性粒細胞和細菌在上皮細胞和纖毛上的粘附，緩解氣道的高反應炎癥，使得哮喘患者的癥狀得到緩解[15]。

3 慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一種常見的不完全可逆的，以氣流受限為特征的疾病，導致氣流受限，主要是與肺部對于塵?；蛘邭怏w的一種異常的炎癥反應[16-17]。何杰等系統(tǒng)評價大環(huán)內酯抗生素治療COPD急性加重的數據進行Meta分析，服用羅紅霉素的COPD患者急性加重的頻率明顯低于沒有服用的對照組患者，并且在亞洲人種中急性加重頻率要低于對照組，說明大環(huán)內酯類抗生素能夠有效降低COPD急性加重的頻率[18-19]。王佐巖等[20]還證實，大環(huán)內酯抗生素聯(lián)合舒利迭治療哮喘COPD重疊綜合征患者能夠提高治療效果，除減少急性發(fā)作頻率外，還能夠減輕患者的炎癥反應和改善肺功能情況，延長急性發(fā)作間隔的時間。大環(huán)內酯通過抑制粘膜的粘液分泌，使得氣道纖毛活動增加，使得中性粒細胞在氣道內聚集從而發(fā)揮抗炎作用，另外大環(huán)內酯類抗生素還能夠通過影響炎性介質的代謝發(fā)揮治療效果[21]。

4 結語

綜上，大環(huán)內酯類抗生素除了其抗菌作用外，其抗炎和免疫調節(jié)作用也已經被臨床上證實并且運用起來。根據大環(huán)內酯類抗生素的結構，其抗炎和免疫調節(jié)的作用主要是來源于14環(huán)和15環(huán)，16環(huán)交酯的大環(huán)內酯類抗生素并沒有顯示出有顯著的抗炎或者免疫調節(jié)的效果[22-23]。對于彌漫性泛細支氣管炎如果能夠及早診斷，低劑量長期服用大環(huán)內酯類抗菌藥物能夠明顯提高患者的生存率并且有效改善患者肺功能[24-25]。但長期使用大環(huán)內酯類抗生素有一定的毒副作用，主要表現為耳毒性，心臟毒性以及藥物之間的相互作用。有報道表示，約有5%的患者在服用阿奇霉素后出現聽力下降以及QT間期延長等風險[26-27]。另外，大環(huán)內酯抗生素時細胞色素P450同工酶的抑制劑，長期服用大環(huán)內酯會使得該酶被抑制，如果其他藥物是通過該酶代謝會導致藥物血藥濃度在體內蓄積，增加服藥風險[28-29]。另外，抗生素的耐藥問題也是需要考慮的一個方面。

大環(huán)內酯的免疫調節(jié)和炎癥抑制，聯(lián)合其抗菌特性使得其能夠成為慢性氣道炎癥的重要治療藥物，加上大環(huán)內酯抗生素在呼吸道組織和血液中的穿透性高，高度聚集，使得該一類藥物的臨床應用更加寬廣[30-31]。但目前只有彌漫性泛細支氣管炎被臨床認為能夠常規(guī)運用低劑量大環(huán)內酯抗生素進行治療，其他的慢性氣道疾病如哮喘或者COPD 等，仍需要進一步的臨床數據支持，觀察其長期治療的效果。

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