2008年的時候，潘海就在琢磨回國的事情，但他告訴自己再等等。

3年后，一個偶然的機會向他伸出了雙手。北京凱因科技股份有限公司（以下簡稱“凱因科技”）的1類新藥“派益生”已經(jīng)獲批臨床試驗，這是國內(nèi)首個獲批用在丙肝領(lǐng)域的長效干擾素，但卻苦于工藝障礙遲遲無法進入臨床。這時，在安進公司工藝和產(chǎn)品開發(fā)部已積累了9年經(jīng)驗的潘海，來得正當其時。

“一方面是建立新的工藝，另一方面是之前的工藝如果出問題了，你要能去救火。這就是我們最經(jīng)常做的事?！?/p>

以潘海為代表的“新藥工程師”其實是陪伴新藥走完生命全周期的角色。然而，在我國醫(yī)藥企業(yè)過去以制劑、規(guī)格、穩(wěn)定性等都被反復驗證過的仿制藥為主的背景下，這個角色在很長一段時間里是空白。當海外回國的科學家們帶著前沿的基礎(chǔ)研究成果回國，帶動整個創(chuàng)新意識的覺醒的同時，他們發(fā)現(xiàn)，藥物工藝開發(fā)和設(shè)計工作成了擺在他們面前的新瓶頸， 尤其是生物藥。

回國6年，潘海在繼續(xù)積累經(jīng)驗的同時，也在以凱因科技為窗口感受著中國的整個創(chuàng)新藥環(huán)境。長期處在工業(yè)界給了他與學術(shù)界不一樣的視角。“中國很多人喜歡彎道超車，但很多道其實不能超。做新藥是一個漫長的過程，有很多步驟，要有敬畏之心。”作為早期研發(fā)和后期上市的重要鏈接，潘海就像是一個神奇的魔術(shù)師，一個個新藥在他的設(shè)計下由實驗室走到臨床。他樂于享受這個過程，“我喜歡搞一些實用的，看到一個產(chǎn)品從實驗室一步步走到市場，我覺得挺有意思?！?/p>

工藝即產(chǎn)品

《眾病之王·癌癥傳》里說，每一種藥都是偽裝的毒，每一種毒可能都是化了妝的藥。這就是藥品的神奇之處—它與毒藥同宗同源，只是工藝配方和受眾不同而已。

生產(chǎn)和制劑工藝究竟有多重要？先來聽一個故事吧。

1989年，為了從強生融資，安進將自身獲FDA批準的第一個基因重組藥物Epogen（α促紅細胞生成素）的海外銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給強生，強生以Procrit商品名銷售。該藥迅速成為名副其實的“重磅炸彈”，2009年銷售額達到26億美元。

鮮有人知的是，在后來的銷售中，強生更改了Epogen的制劑配方和包裝，在瓶蓋上鍍上一層高分子。而用新的工藝生產(chǎn)出來的藥產(chǎn)生了很強的免疫原性，造成一部分患者需要終身輸血，給患者造成了極其沉重的負擔。最終的原因沒有完全搞清楚，有不少數(shù)據(jù)指向新制劑與瓶塞上高分子發(fā)生反應(yīng)形成具有強免疫原性的復合體。一個看似無關(guān)緊要的工藝改變，釀成的后果往往卻是致命的。

“有一句老話叫做：工藝就是產(chǎn)品。我一直跟我們的研發(fā)人員說，藥物打到人體是有風險的，尤其是生物大分子藥，一定要慎之又慎?！?/p>

這樣的故事讓潘海對新藥一直心存敬畏之心。當所有人都在說中國生物新藥和化學新藥都培養(yǎng)了大批人才、藥物研發(fā)投資鏈已經(jīng)建立時，當所有目光都聚集在層出不窮的熱門靶點時，有關(guān)“扎扎實實提高中國制藥行業(yè)工藝開發(fā)能力”的吶喊聲仍然被湮沒著。

微弱的信號在傳遞著走在時代前列的少數(shù)人的思考。2015年瞭望智庫的研究院在大量的采訪之后得出一個結(jié)論：工業(yè)精神和制造文明的缺失，是阻礙“中國制造”轉(zhuǎn)型升級的一大痛點。數(shù)據(jù)是最強的支撐力。公開數(shù)據(jù)顯示，2015年CDE已完成審評建議批準上市和批準臨床之比為1：13.07。也就是說，13.07個獲批臨床數(shù)才有可能對應(yīng)1個生產(chǎn)批件。新藥從實驗室走到市場的路無異于大浪淘沙，每個階段都有可能被淘汰，而CMC（藥學研究）工作就是整裝待發(fā)，隨時準備展開搶救。

潘?；貒蟮牡谝粓鰬?zhàn)役就持續(xù)了6年時間。

凱因科技是一家專注于肝病領(lǐng)域的研發(fā)型企業(yè)。在口服直接抗病毒藥物（DAAs）上市之前，干擾素仍是病毒性肝炎市場的主流用藥。其中，長效干擾素遙遙領(lǐng)先，羅氏的派羅欣和默沙東的佩樂能占據(jù)了將近80%的市場份額，而國內(nèi)尚沒有能與之競爭的長效干擾素產(chǎn)品。

在眾多進行相關(guān)布局的企業(yè)中，凱因科技是國內(nèi)除了廈門特寶外，第二家已經(jīng)報產(chǎn)的企業(yè)。2017年4月，凱因1類新藥長效干擾素因與我國現(xiàn)有丙肝治療藥物比較具有明顯優(yōu)勢被納入優(yōu)先審評程序，潘海正是其工藝、制劑和臨床階段的主要操盤者。

什么時候覺得成就感最大？潘海說：“我們的長效干擾素光做臨床就已經(jīng)治愈了接近1500名丙肝患者，按照丙肝患者10%～30%肝硬化的比例，我們都挽救了上百人的肝硬化。我覺得這是最有意義的。”

潘海是典型的工科男。在與E藥經(jīng)理人對話的過程中，“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)”、“多聚體”、“工程”等專業(yè)名詞不斷被提及，偶爾聽見這樣的語句，讓人突然在紛繁復雜的科學世界里看到一絲溫暖的光芒。

心存敬畏

2002年的美國加州，在靠近好萊塢的一家生物技術(shù)公司的工藝開發(fā)部門，很多年輕人在一大堆工業(yè)儀器前穿梭。旁邊收音機里播放著風靡一時的老鷹樂隊《加州旅館》，他們穿著T恤、短褲、拖鞋，談笑風生。

這就是潘海剛進入安進時的場景。自由的企業(yè)文化、開放的學習場景培養(yǎng)了他們不拘泥、不墨守成規(guī)的研發(fā)思維，安進也在那個階段培養(yǎng)了一大批后來回國創(chuàng)業(yè)的科學家，他們在中國聚會時，有一句玩笑話說安進是未來企業(yè)家的超級培訓中心。潘海也是在這段職業(yè)生涯中確定了自身扎根工業(yè)的方向。

“只要想學，你可以學到很多東西。從前期的研發(fā)到后期的銷售，我們都能觀察、揣摩?！睂γ娴呐撕Ｖ两袢员Ａ糁藭r在安進自由的著裝風格，短褲、拖鞋，語速很快，但語調(diào)很輕松。他說：“只有對整個的藥物周期都有了解，你才能設(shè)計出符合市場、造?；颊叩漠a(chǎn)品。”

對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了強烈興趣的潘海在這里琢磨出了自己的第一個專利，也親自參與安進的兩個重磅新藥的工藝再驗證，即白細胞生長因子（Neupogen）和聚乙烯乙二醇偶合白細胞生長因子（Neulasta）的工藝優(yōu)化、驗證和轉(zhuǎn)移。Neupogen是安進目前凈利潤率最高的重磅產(chǎn)品，在向波多黎各生產(chǎn)車間轉(zhuǎn)移的時候進行的工藝改進和上市后再研究，這個項目的修補花了潘海3年的時間。

“蛋白質(zhì)產(chǎn)品是非常敏感的，溫度、光照都會產(chǎn)生很大的影響。以生物類似藥為例，即使一模一樣的工藝都可能做出不同的產(chǎn)品，而CMC階段的工作是最重要的?！?/p>

潘海也經(jīng)歷過很多很多后期開發(fā)的項目，印象深刻的是安進的一個抗骨質(zhì)疏松藥，在第二個Ⅲ期臨床階段，心血管不良反應(yīng)結(jié)結(jié)實實地堵住了安進的申報生產(chǎn)之路。此時，這個項目已經(jīng)花費了將近10年時間、投資幾億美金，兩次Ⅲ期臨床的樣本量多達一萬人。

“投資人經(jīng)常會問，為什么產(chǎn)品上了臨床還會失?。慨斎粫?，90%的臨床產(chǎn)品都會在臨床試驗階段夭折?！迸撕Ｒ虼藢χ袊膭?chuàng)新藥環(huán)境遠遠沒有投資人那樣的樂觀。與大多數(shù)人的關(guān)注點在新藥靶點不同，潘海更看重產(chǎn)品的安全性，安全性在很大程度上決定了一個產(chǎn)品能不能走到市場。

“靶點很多，但好產(chǎn)品很少。如何把現(xiàn)有的靶點變成實實在在的產(chǎn)品，從而解決用藥可及性問題？在中國現(xiàn)階段，做first in class 有一定的難度?！?/p>

但在瞬息即變的商業(yè)世界里，市場和銷售額永遠是一個新藥的主基調(diào)，選擇什么樣的靶點進行開發(fā)？在制劑和工藝上作何改進能夠在未來引領(lǐng)市場？如何進行臨床開發(fā)？在新藥開發(fā)中， 科學最重要，生物學的基礎(chǔ)是成藥的關(guān)鍵，但是開發(fā)過程中又是充滿風險的，需要隨時需要做出判斷，而判斷的時候你并不掌握所有信息，但你必須要做出判斷?！捌鋵嵭滤庨_發(fā)的過程跟玩21點的游戲有點像，你要不斷地積累經(jīng)驗，也有一定的運氣在里面，你永遠不知道下一張牌。這就是做藥物開發(fā)的魅力所在?！?/p>