每周末，嚴(yán)海都會(huì)去登家附近的一座山。山并不太高，每次登頂只需要半個(gè)小時(shí)的時(shí)間。他說(shuō)他不追求速度，只為享受攀登的過(guò)程。與此同時(shí)，嚴(yán)海也正在攀登他科研上的另一座高峰。

嚴(yán)海和他創(chuàng)立的北京科信美德生物醫(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“科信美德”）正在推進(jìn)全球第一個(gè)胰高血糖素受體抗體藥REMD-477的臨床試驗(yàn)工作。這是一個(gè)全新的糖尿病治療機(jī)制，或?qū)⑻峁┮粋€(gè)糖尿病的全新臨床治療方案，大大降低胰島素的耐藥性和不良反應(yīng)。

其實(shí)當(dāng)一個(gè)科學(xué)家認(rèn)準(zhǔn)了他的研究方向，一定會(huì)一往直前，心無(wú)旁騖。他的決心和激情旁人或者無(wú)法理解，不過(guò)嚴(yán)海認(rèn)為這是一個(gè)科學(xué)家最重要的特質(zhì)：相信科學(xué)，還要對(duì)科學(xué)要熱情似火。在降胰高血糖素這條研發(fā)賽道上，科信美德沒(méi)有同路人，每一步前進(jìn)都是自己跟自己較勁，每一點(diǎn)堅(jiān)持都源自他們對(duì)科學(xué)的自信。

這個(gè)研究在生物學(xué)上是正確的

REMD-477是嚴(yán)海在安進(jìn)18年科研生涯中積累的重要成果。

40多年前，美國(guó)德克薩斯州西南醫(yī)學(xué)院終身教授Roger H. Unger博士發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者都會(huì)有胰高血糖素的異常升高。因此他提出，糖尿病不光是胰島素缺乏造成的，而是胰島素和胰高血糖素的不平衡造成的，干擾胰高血糖素升高血糖的機(jī)制，也可以降低血糖的濃度，最終達(dá)到治療糖尿病的目的。

然而，前人根據(jù)這一理論曾嘗試過(guò)研發(fā)相關(guān)小分子藥物，結(jié)果均以失敗告終。所以這一理論在REMD-477出現(xiàn)之前的很長(zhǎng)時(shí)間，僅僅是未經(jīng)證實(shí)的假說(shuō)。

嚴(yán)海1991年在美國(guó)康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得細(xì)胞和分子生物學(xué)博士學(xué)位，后在美國(guó)紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究，并成為抗癌藥索坦專(zhuān)利發(fā)明人之一。1994年，嚴(yán)海進(jìn)入以研發(fā)實(shí)力著稱(chēng)的國(guó)際知名生物制藥公司安進(jìn)，從事大分子藥物研發(fā)。在鉆研內(nèi)分泌代謝研究7年之后，嚴(yán)海主動(dòng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)到安進(jìn)公司的蛋白研究系，并擔(dān)任蛋白系科學(xué)總監(jiān)。在此期間，嚴(yán)海啟動(dòng)并領(lǐng)導(dǎo)了多個(gè)科研項(xiàng)目，創(chuàng)立了領(lǐng)先世界的G蛋白偶聯(lián)受體抗體平臺(tái)。借助這一平臺(tái)，研制出了以降胰高血糖素為機(jī)制的抗體分子藥REMD-477，嚴(yán)海是四個(gè)專(zhuān)利發(fā)明人之一。

不過(guò)，因?yàn)榘策M(jìn)的研發(fā)項(xiàng)目的調(diào)整，糖尿病領(lǐng)域的研發(fā)項(xiàng)目被全部擱置。但嚴(yán)海堅(jiān)信這個(gè)項(xiàng)目的方向，如果能夠開(kāi)發(fā)出新藥，對(duì)于糖尿病治療將是一次顛覆。2011年，在安進(jìn)工作了18年的嚴(yán)海離職在美國(guó)創(chuàng)業(yè)，與他在安進(jìn)時(shí)的合作伙伴T(mén)om Boone共同成立瑞美德生物醫(yī)藥有限公司。成立之初，嚴(yán)海就決定，重啟REMD-477的臨床研究。

嚴(yán)海的創(chuàng)業(yè)之初組建團(tuán)隊(duì)很像某個(gè)好萊塢大片的橋段：一位絕世高手為了拯救世界重出江湖，于是個(gè)個(gè)深懷絕技的昔年好友鼎力相助，組成了一個(gè)超豪華的無(wú)敵陣容。

創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)6個(gè)人，都是嚴(yán)海安進(jìn)工作時(shí)期的從事蛋白和抗體新藥研發(fā)的同事。都有著10到20多年的研發(fā)工作經(jīng)驗(yàn)。在嚴(yán)海的眼中，這種組合是完美的，有別于IT類(lèi)年輕人占主導(dǎo)的高科技公司，在生物醫(yī)藥公司里，團(tuán)隊(duì)豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)視野至關(guān)重要。

按照慣例，安進(jìn)幾乎不會(huì)將項(xiàng)目授權(quán)給規(guī)模小的制藥公司來(lái)進(jìn)行研發(fā)，像瑞美德這樣規(guī)模的初創(chuàng)型公司能獲得授權(quán)的幾率更是微乎其微。不過(guò)18年在安進(jìn)的工作經(jīng)歷，讓嚴(yán)海在業(yè)界收獲了好口碑，而精英團(tuán)隊(duì)成員與安進(jìn)公司也淵源頗深，這讓安進(jìn)最終授權(quán)瑞美德開(kāi)展REMD-477的研究。

彼此熟悉，對(duì)REMD-477項(xiàng)目生物學(xué)上的認(rèn)同，讓這個(gè)平均50多歲研發(fā)團(tuán)隊(duì)異常穩(wěn)定，幾年來(lái)沒(méi)有人離開(kāi)。

比如擔(dān)任首任臨床副總裁與首席醫(yī)療官的施志清，之前剛從安進(jìn)退休，出于對(duì)項(xiàng)目的認(rèn)可，再次出山。在他的領(lǐng)導(dǎo)下，公司成功地和FDA溝通成功，去除了項(xiàng)目的臨床暫停令，證明了藥物在1型糖尿病動(dòng)物模型中的功效，在美國(guó)科學(xué)院雜志上發(fā)表了公司成立后第一篇科學(xué)文章，在美國(guó)同時(shí)申請(qǐng)并且啟動(dòng)了針對(duì)1型和2型糖尿病的臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)到了美國(guó)NIH的用于1型糖尿病臨床的150萬(wàn)美元的無(wú)償支助。

2013年，嚴(yán)海在上海虹橋機(jī)場(chǎng)的咖啡廳里，與北京科信必成創(chuàng)始人王錦剛一拍即合，只用了半個(gè)小時(shí)就達(dá)成了投資意向。之后，北京市市長(zhǎng)王安順到美國(guó)訪問(wèn)，接觸到嚴(yán)海團(tuán)隊(duì)，希望將嚴(yán)海這個(gè)項(xiàng)目引入中關(guān)村。因?yàn)樗幬镌诿绹?guó)上市之后引入中國(guó)，會(huì)晚5～10年。為了藥物能夠盡快在中國(guó)上市，也看重中關(guān)村對(duì)創(chuàng)新項(xiàng)目的政策扶持。2014年，科信美德正式成立，落戶(hù)中關(guān)村。開(kāi)始了在中美兩國(guó)同步研發(fā)之路。

生物醫(yī)藥創(chuàng)新不是錢(qián)堆出來(lái)的

嚴(yán)海最近一次回國(guó)是在年初，科信美德接受九芝堂約3.99億元的投資。

嚴(yán)海說(shuō)，他最大的說(shuō)服力在于，這些研發(fā)團(tuán)隊(duì)的人員既是這個(gè)項(xiàng)目最初的研發(fā)者，也是這個(gè)項(xiàng)目的首輪投資人。也就是說(shuō)，他們押上的是對(duì)自已研發(fā)的信心和資金。他對(duì)投資人沒(méi)有許諾，只有研發(fā)的最新進(jìn)展。

很多人認(rèn)為生物醫(yī)藥研發(fā)是錢(qián)堆出來(lái)的，但嚴(yán)海完全不同意這樣的觀點(diǎn)，在他看來(lái)，如果生物學(xué)研究的方法是錯(cuò)誤的，那再多的錢(qián)也沒(méi)有用處。

傳統(tǒng)上，使用外源胰島素是治療1型糖尿病的唯一途徑，但該療法無(wú)法預(yù)防血液中升高的糖基化產(chǎn)物可能對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期損害，還可能引發(fā)低血糖甚至致命的風(fēng)險(xiǎn)。而REMD-477的研發(fā)可以為治療1型糖尿病開(kāi)辟了一條提高治療安全性的新思路。

嚴(yán)海認(rèn)為這種治療理論像極了中醫(yī)理論的“陰陽(yáng)平衡”原理：正常的人體陰陽(yáng)是平衡的。代入糖尿病治療，胰島素能降血糖為“陰”，胰高血糖素升血糖為“陽(yáng)”。而在糖尿病治療領(lǐng)域，過(guò)去一味增加胰島素的濃度來(lái)降低血糖，但是忽略了調(diào)節(jié)“陽(yáng)”的一面，即降低胰高血糖。出于這一設(shè)想，從另一個(gè)通路出發(fā)，通過(guò)降低過(guò)度活化的胰高血糖素信號(hào)，也可以恢復(fù)人體血糖正常。

在美國(guó)的臨床前研究，已經(jīng)證實(shí)了REMD-477對(duì)1型和2型糖尿病動(dòng)物模型的有效性。之后，嚴(yán)海的團(tuán)隊(duì)與假說(shuō)的提出者Unger博士合作，歷時(shí)一年左右，在4種1型糖尿病動(dòng)物模型上完成了理論驗(yàn)證，也為開(kāi)展REMD-477在1型糖尿病患者的臨床Ⅰ期試驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。

REMD-477的臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果同樣令人欣喜。結(jié)果顯示，患者在接受單次注射以后，顯著減少胰島素劑量的同時(shí)血糖水平降低，且沒(méi)有造成低血糖并發(fā)癥。憑借良好的臨床表現(xiàn)以及新穎的治療機(jī)制，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)將REMD-477選作2017年年會(huì)的“主席特選大會(huì)報(bào)告”之一，彼時(shí)全球只有8個(gè)研究項(xiàng)目入選為特選報(bào)告，這讓嚴(yán)海對(duì)自己的創(chuàng)新藥更有信心了。

當(dāng)前，REMD-477已獲中國(guó)、美國(guó)、德國(guó)等18個(gè)國(guó)家和地區(qū)的專(zhuān)利。根據(jù)嚴(yán)海的規(guī)劃，REMD-477在美國(guó)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將在2018年年底完成。

專(zhuān)注于自己喜歡的項(xiàng)目，發(fā)揮出自己多年的經(jīng)驗(yàn)，全身心地激情投入，對(duì)于一個(gè)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這是最佳的狀態(tài)。而他最大的成功率，就在于他堅(jiān)信，這是一個(gè)生物學(xué)正確的研發(fā)方向。