沿著煙臺風光旖旎的黃金海岸線一路向東，行至海博路向南，不足千米之處，即可見綠葉制藥剛投入使用一年的全新研發(fā)大樓，綠葉制藥全球研發(fā)總裁李又欣的辦公室便在此處。

一同在此的，還有李又欣牽頭打造的國內(nèi)首個長效和靶向制劑國家重點實驗室，以及綠葉制藥200余名專業(yè)研發(fā)人員。在未來的一段時間內(nèi)，綠葉制藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、心血管、糖尿病等領域一系列新產(chǎn)品的研發(fā)工作大部分都將在李又欣的指導下陸續(xù)完成。目前，綠葉制藥已經(jīng)建立了長效及緩控釋技術、脂質(zhì)體與靶向給藥技術、透皮釋藥技術、新型化合物以及抗體技術等五個平臺，綠葉制藥的研發(fā)實力比起李又欣加入的時候已經(jīng)今非昔比。

自綠葉制藥成立研發(fā)中心以來，研發(fā)人員穩(wěn)步增加，研發(fā)投入持續(xù)提高，多個創(chuàng)新制劑及創(chuàng)新藥已在中國和美國同步開展臨床研究，并取得重大進展。2016年，綠葉制藥上市公司年報顯示，該年用于研發(fā)的投入為1.93億元，盡管從絕對額上來說還不能同恒瑞這樣公認的研發(fā)一哥比肩，但超過6%的研發(fā)占比也足以令業(yè)界刮目相看。而綠葉制藥2.45億歐元（約合19億元）購買瑞士Acino公司旗下的透皮釋藥和植入劑業(yè)務，更使綠葉制藥在新制劑這一核心領域的實力進一步得到補充。

只是李又欣似乎并不滿足于此，危機感始終縈繞在他心頭?！拔磥砣?、五年，甚至是十年，公司都有信心發(fā)展得不錯。可是，十年之后，甚至二十年之后呢？”這是李又欣一再追問自己，并不斷思考的問題。

所謂未雨綢繆，居安思危。今年已經(jīng)是李又欣作為研發(fā)負責人加入綠葉制藥的第十個年頭，在科學家與企業(yè)管理者的雙重身份下，往后多看十年，是李又欣對自己的嚴格要求。

尋路美國

2017年7月16日，美國波士頓。李又欣手持剪刀，輕輕地將眼前的紅綢剪斷。身后是剛剛落成的綠葉生命科學波士頓研發(fā)中心，身旁分別是羅伯·蘭格教授和高光坪教授。前者是來自麻省理工學院的美國醫(yī)學院、科學院和工學院三院院士，后者則是馬薩諸塞大學醫(yī)學院基因治療中心主任、美國基因及細胞治療學會會長。兩人都是業(yè)界知名的大牛，此刻卻具備一個共同的身份：綠葉生命科學波士頓研發(fā)中心的科學顧問。

李又欣參加的是綠葉生命科學波士頓研發(fā)中心的落成剪彩儀式，而之所以特地將羅伯·蘭格以及高光坪兩位巨擘請來擔綱顧問一職，李又欣是經(jīng)過深思熟慮的?！耙粋€是在新制劑方面絕對的全球領頭羊，一個是在基因治療技術、小分子核酸方面全球最棒的專家之一，這都是未來綠葉可能會涉足的領域?！?/p>

這是李又欣為解決縈繞在心頭的那一絲危機感而邁出的關鍵一步。綠葉制藥從2012年開始做國際項目，正式進軍國際市場，到2015年10月，隨著綠葉制藥宣布美國FDA已經(jīng)確認其研發(fā)的利培酮微球注射劑（LY03004）不需再進行任何臨床試驗，可在美直接提交新藥申請，綠葉制藥的國際化進程已取得里程碑進展。而當所有人都沉浸于“FDA首次放行的中國新藥”這一喜悅之中時，李又欣想的是，這一段工作已經(jīng)有了階段性的成果，而“我們必須考慮下一段了”。

如果說綠葉制藥當下所擅長的微球技術、脂質(zhì)體技術、透皮釋藥技術能夠使得綠葉制藥在未來十年之內(nèi)保持競爭優(yōu)勢不變，但如果不做變化，沒有發(fā)展，那么十年之后，甚至二十年之后，綠葉制藥又將拿什么來當做核心競爭力呢？

也正因此，綠葉制藥將新的研究中心落地在了美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中的波士頓?！盁o論是從技術來源、人才還是周圍環(huán)境各方面來說，波士頓都是最理想的選擇。”李又欣告訴E藥經(jīng)理人。自上世紀70年代以來，波士頓就一直是美國生物技術產(chǎn)業(yè)發(fā)展的領頭羊，遍布波士頓地區(qū)的公共研究機構、研發(fā)企業(yè)以及風投基金形成了一張緊密連接的網(wǎng)絡，而李又欣選擇在此建立研發(fā)中心的思路很明確：波士頓研發(fā)中心的定位就是依靠這里的人才與資源環(huán)境優(yōu)勢，幫助尋找、建設綠葉制藥新的技術平臺。

“建造波士頓研發(fā)中心，實際上就是把我們的研發(fā)從現(xiàn)有已知的技術平臺，到一個未知的前沿的領域去探索。”李又欣坦言，現(xiàn)在并不急于給波士頓研發(fā)中心固定研發(fā)領域，但大體的方向已經(jīng)具備，一個是新一代的生物技術，一個則是智能制劑。

“制劑發(fā)展到今天，其實無非就是從時間和空間上來解決給藥的問題。”在李又欣看來，目前不管是從時間上還是空間上我們都仍處于被動階段，“藥物進入人體，聚集在什么地方，或是多長時間釋放，從外面就很難控制了?！币虼嗽缭谖迥昵?，李又欣便提出人工智能的方案解決給藥問題，智能制劑也就成為了波士頓研發(fā)中心的研究方向之一。

李又欣介紹，綠葉波士頓研發(fā)中心目前正在建立一個從早期BD到合作研究，以及結合綠葉制藥自主研發(fā)的團隊，初步估計30～50人。而這個團隊將會把精力主放在早期項目的研發(fā)及合作上，相對成熟之后便轉到國內(nèi)進行系統(tǒng)研發(fā)。

以巧制勝

“對企業(yè)來說，決定要做什么很容易，但決定不做什么往往非常難?！崩钣中缹ξ磥硭伎碱H多，而其中最頻繁的一個問題便是：要不要做？

目前國內(nèi)生物醫(yī)藥有很多熱點，但在李又欣看來，“紅火的東西要進行分析，有些過熱的領域競爭非常激烈，想要得到一個好的市場份額相當困難。”

目前中國的原始創(chuàng)新還很少，大多是me-too。李又欣分析，未來me-too產(chǎn)品的利潤空間將縮小，一個例子就是剛剛進行的國家醫(yī)保目錄談判?！斑^去中國的公司做me-too有兩個機會，一個是打時間差，國外原研藥進到中國來比較晚，所以我們可以去做me-too的產(chǎn)品；一個是價格差，國外原研藥到中國很貴，我們可以通過控制成本來獲得相應的市場?！比欢@一規(guī)律將不再適用，優(yōu)先審批審評以及國際臨床多中心，使得境內(nèi)外藥品上市的時間有同步的趨勢，而跨國公司也愿意通過大幅降價換取進入醫(yī)保，減少與國內(nèi)仿制藥打價格戰(zhàn)的機會。

對于李又欣來說，當下的工作重點仍然是以新制劑和生物類似物為主，在未來則更多考慮更加前沿的生物技術。

李又欣確實也帶來了走到更前面的產(chǎn)品。綠葉制藥自行研發(fā)的用于治療帕金森的緩釋微球制劑LY03003早在2015年便在美國完成了兩項I期臨床試驗，均顯示出良好的耐受性以及良好的藥代動力學特征。作為全球首個長期產(chǎn)生持續(xù)多巴胺刺激（CDS）的產(chǎn)品，這一產(chǎn)品有望給神經(jīng)疾病領域帶來新的治療方案。

這正是李又欣的研發(fā)策略。LY03003是注射用羅替戈汀緩釋微球，實際上Neurpo（羅替戈汀透皮貼劑）正是李又欣早期在跨國公司作為主要技術負責人開發(fā)并成功推上市的產(chǎn)品，對于其安全性李又欣了然于胸，而改進了劑型之后，同時血藥濃度較傳統(tǒng)的劑型更為穩(wěn)定?！靶碌呐R床價值”是李又欣在研發(fā)新劑型時最關注的因素。

而至于疾病領域的選擇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)領域歷來是新藥研發(fā)最難的領域之一，尤其是阿爾茨海默癥、帕金森癥等，包括禮來在內(nèi)的無數(shù)跨國藥企大佬在該領域折戟沉沙，甚至于GSK也宣布裁撤其在上海的神經(jīng)疾病研究中心。但在李又欣看來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)領域新化合物難度開發(fā)大正好給了以制劑創(chuàng)新為主要優(yōu)勢的綠葉以足夠的市場空間?！叭绻滤庮l出，等新制劑做出來了，這個藥的生命周期也就結束了。”

LY03003便是這一思路的產(chǎn)物。“整個帕金森領域只有幾個產(chǎn)品在市場上銷售，而我們的專利其實已經(jīng)把所有的產(chǎn)品都覆蓋了，這樣即便有競爭對手要做也不太容易了?！鄙虡I(yè)市場瞬息萬變，掌握先機的重要性不言而喻，而搶到時間往往只能依靠經(jīng)驗。這時候，是李又欣最大發(fā)揮作用的時候。

這就是李又欣的以巧制勝之道。

兵出奇鋒

“505（b）（2）近兩年在國內(nèi)比較熱，實際上在2010年我們開始做這個的時候，大家對505（b）（2）還很不了解?！崩钣中栏嬖VE藥經(jīng)理人。

505（b）（2）是在美國申報新藥的途徑之一?！?05是FDA對化藥的分類?！崩钣中澜榻B，關鍵是提交審批的資料有多少內(nèi)容是自己做的。如果全部是由自己做的，那么就屬于505（b）（1），如果一部分用了別人的資料，那么就屬于505（b）（2），但都屬于新藥范疇。如果全部用別人的資料，那么就屬于505（j），即ANDA。

綠葉制藥的產(chǎn)品大多數(shù)為劑型創(chuàng)新，因此在申報上多采用505（b）（2）?！霸瓌t上來說，我們對藥品的原本結構絕不做不必要的變動，除非有特殊需要，因為任何一個藥的結構變化都可能帶來新的風險，而這種風險在臨床開始前難以預測。而采用新劑型并沒有改變藥本身的結構，因此也不會增加新的風險。所以我們也更愿意開發(fā)新的劑型。”

這將一直會是綠葉制藥的驕傲，當然也將會是李又欣的驕傲：2015年，正是通過505（b）（2）的申報新藥途徑，綠葉制藥的利培酮微球注射劑被FDA免除了II、III期臨床，直接進入NDA申報階段，對于中國制藥企業(yè)來說，這是前所未有的第一次，因此當時在國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)引起了相當大的震動。李又欣告訴E藥經(jīng)理人，目前注射用羅替戈汀緩釋微球也獲得FDA減免臨床。

減免臨床對于每個在美國進行新藥申報的企業(yè)來說，具備更多的是其現(xiàn)實意義，即對研發(fā)經(jīng)費的節(jié)省。一般而言，在美國做一個新藥Ⅰ期臨床試驗費用在1000萬美元左右，Ⅱ期5000萬美元、Ⅲ期兩億美元左右，這樣全程下來對于企業(yè)的研發(fā)經(jīng)費來說是一個巨大的壓力，因此企業(yè)在進行申報時也會采取一些比較技巧性的臨床試驗，以盡可能的壓縮費用。

但減免臨床絕非一件輕松的事情。從綠葉提出利培酮微球減免臨床要求到最終得到批準，在李又欣的印象中大概過了三年之久。“第一次談的時候是臨床前，當時申請做一個Ⅰ期+Ⅲ期，溝通之后對方說或許可以減免一個臨床，但要看試驗結果。等到第二次談的時候，對方的態(tài)度就比較明確了，說如果能達到FDA的指標就可以減免Ⅲ期。而到了第三次，我們拿出了所有的數(shù)據(jù)，對方終于認可，減免掉了我們的臨床試驗?！?/p>

李又欣向E藥經(jīng)理人表示，盡管大的溝通只有三次，但其中各種細節(jié)的交流、討論不計其數(shù)。多年下來李又欣也把準了FDA的脈：“FDA是一個科學導向性的機構，只要提出的要求合理，基本上他們還是能認可。但根據(jù)申報藥物的不同，也有從嚴和從簡之分。”

歸根結底，之所以能夠在505（b）（2）這樣一條道路上走出成績，原因還是在于扎實的能力。綠葉制藥篩選項目的一個標準是高技術門檻、低臨床風險。低臨床風險可以有效幫助企業(yè)提高研發(fā)成功率，而高技術門檻則是提高自身競爭力、減少競爭者的必要條件?！耙跃G葉制藥的微球制劑為例，其實這個東西有很多年的歷史，學術界做的研究也很多，但為什么在中國除了有兩個仿制藥之外一直沒有新產(chǎn)品上市，甚至連改良型的都沒有？”

問題的答案在于工藝開發(fā)。回想起自己當初回國時做研究的日子，李又欣也不禁感慨。一沒有設備，二沒有工藝，所有工作都要靠自己摸索?！?007年我們做長效制劑時，需要做一個動物實驗，檢測血藥濃度，但因為濃度非常低，當時全中國找不到一個能夠檢測的機構。”如今綠葉制藥早已不存在這樣的問題，研發(fā)設施都是最先進的，生產(chǎn)工藝壁壘也早已順勢增高。