醫(yī)藥研發(fā)這事說(shuō)白了，就是以成敗論英雄。在無(wú)數(shù)個(gè)坎坷崎嶇、噪音頻起的歲月里，科學(xué)家們的內(nèi)心如果稍有個(gè)人榮辱的計(jì)較，便不會(huì)有百折不撓的堅(jiān)持。

徐希平從37歲開(kāi)始，用人生最寶貴的18年時(shí)間研究我國(guó)高血壓與腦卒中的關(guān)系，歷經(jīng)質(zhì)疑和磨難，最終使H型高血壓這一醫(yī)學(xué)概念獲得學(xué)術(shù)界認(rèn)可，他創(chuàng)立的深圳奧薩醫(yī)藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“深圳奧薩”）同時(shí)開(kāi)發(fā)出針對(duì)H型高血壓的創(chuàng)新藥物馬來(lái)酸依那普利葉酸片（依葉）。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委十二五《醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技成果展示匯編》指出，“控制H型高血壓與預(yù)防腦卒中”系列成果在全國(guó)推廣應(yīng)用后，每年可預(yù)防約1百萬(wàn)例腦卒中發(fā)生，將為國(guó)家節(jié)約1110億元醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用。

這就是徐希平，曾經(jīng)的赤腳醫(yī)生，后來(lái)的哈佛學(xué)子，實(shí)實(shí)在在的為中國(guó)人做出異乎尋常的貢獻(xiàn)，匠心獨(dú)運(yùn)、嘆為觀止。此事意義之深刻，在于裂石流云般的告訴中國(guó)醫(yī)藥界，當(dāng)中國(guó)特色的臨床問(wèn)題無(wú)法照搬他國(guó)經(jīng)驗(yàn)來(lái)解決時(shí)，中國(guó)人自己必須行動(dòng)起來(lái)。徐希平回到中國(guó)后，從流行病學(xué)調(diào)查開(kāi)始，對(duì)國(guó)內(nèi)腦卒中病因進(jìn)行了深入分析和大量調(diào)研，發(fā)現(xiàn)中西方人群在心血管疾病的遺傳和環(huán)境等因素上存在著顯著差異，以此為切入點(diǎn)，最終發(fā)現(xiàn)并命名H型高血壓，找到預(yù)防腦卒中這一公共衛(wèi)生難題的重心。

不僅如此，針對(duì)這一巨大的發(fā)現(xiàn)，徐希平在藥物研發(fā)上大膽探索，以解決臨床需求為目標(biāo)，選擇了一條包含拓展藥物組份新適應(yīng)癥的復(fù)方藥物創(chuàng)新之路。在滿足臨床需求的原則下，徐希平從發(fā)現(xiàn)H型高血壓，到開(kāi)發(fā)出I類(lèi)新藥依葉，進(jìn)而研發(fā)用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的“MTHFR”基因診斷試劑盒，并將科研成果延伸到“H型高血壓與腦卒中防控惠民工程”，直到最終證實(shí)依葉有效降低腦卒中發(fā)病率，整個(gè)鏈條堪稱完美！其智慧和手筆體大思精、波瀾老成。

2017年8月，徐希平在北京一家咖啡廳里接受了E藥經(jīng)理人專(zhuān)訪。他快樂(lè)地沉浸在科學(xué)探索的描述中，臉上掛滿了喜悅，將自己的科學(xué)發(fā)現(xiàn)講解得非常清楚，既明白又有趣，言談率直、輕松，飽含熱情。

科學(xué)探索是一個(gè)極為復(fù)雜的過(guò)程。觀察、歸納、證明、假說(shuō)等等科學(xué)研究環(huán)節(jié)到底有種怎樣的關(guān)聯(lián)？對(duì)科學(xué)探索的過(guò)程到底能否作出某種條理化的總結(jié)和概括？對(duì)這些問(wèn)題的敘述，既是一個(gè)宏大的愿望，又是一個(gè)迷人的陷阱。

山重水復(fù) 柳暗花明

人最可怕的不是無(wú)知，而是自己無(wú)知卻不知道。將無(wú)知放在疾病認(rèn)知上就意味著正在發(fā)生更多的死亡。把對(duì)疾病的求知放在智者身上，在過(guò)去漫長(zhǎng)的歷史中就意味著等待，等待發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新藥物。

腦卒中高居我國(guó)居民死因首位，每年新發(fā)病人約250萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)150萬(wàn)，發(fā)病和死亡率仍呈上升趨勢(shì)。而在美國(guó)腦卒中發(fā)病和死亡率逐年下降，發(fā)達(dá)國(guó)家經(jīng)降壓治療的高血壓患者腦卒中與心肌梗塞發(fā)病率的比例約為1∶1，而中國(guó)約為6～10：1，因此國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)腦卒中的重視遠(yuǎn)低于心肌梗塞。那么，問(wèn)題來(lái)了：為什么中國(guó)人會(huì)栽在腦卒中手里？對(duì)中國(guó)人群更有效的腦卒中防治新藥什么時(shí)候才能到來(lái)？中國(guó)的疾病譜什么時(shí)候得到世界關(guān)注？

只有在人們放棄了地球不動(dòng)的概念的時(shí)候，才可以發(fā)現(xiàn)行星運(yùn)動(dòng)的規(guī)律。愛(ài)因斯坦說(shuō)：“科學(xué)不能僅僅在經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上成長(zhǎng)起來(lái)，在建立科學(xué)時(shí)，我們免不了要自由地創(chuàng)造概念，而這些概念的適用性可以后驗(yàn)地用經(jīng)驗(yàn)方法來(lái)檢驗(yàn)?！薄?/p>

徐希平從1993年開(kāi)始，踏上了科學(xué)探索之路，先期是在中國(guó)開(kāi)展慢性病的流行病學(xué)調(diào)研，前后投資上億元，對(duì)數(shù)十萬(wàn)人群進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤隨訪，也包括后來(lái)兩萬(wàn)余名高血壓患者的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。建立國(guó)內(nèi)最大的心血管病高危人群前瞻性研究隊(duì)列，啟動(dòng)了一場(chǎng)浩浩蕩蕩的科學(xué)探索與發(fā)現(xiàn)。

接下來(lái)，就讓我們回到歷史現(xiàn)場(chǎng)，還原這奇跡般的科學(xué)發(fā)現(xiàn)：

首先，通過(guò)大量基礎(chǔ)研究確認(rèn)，同型半胱氨酸（HCY）是導(dǎo)致心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)升高的一種危險(xiǎn)因子。進(jìn)一步的流行病學(xué)研究顯示，高HCY血癥與缺血性心臟病、腦卒中都有關(guān)系，但與腦卒中關(guān)系更為密切。為什么HCY高？因?yàn)槿狈θ~酸。美國(guó)人群葉酸缺乏者比例不到1%，而中國(guó)是20%～60%。

其次，不僅是葉酸的因素，還有基因—HCY密切關(guān)聯(lián)的一個(gè)基因，叫亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR C677T），當(dāng)這個(gè)基因發(fā)生突變后，人體對(duì)葉酸的代謝和利用能力，就只有正?；蛐偷娜种?。攜帶有這個(gè)突變基因型的人群，在中國(guó)占了25%，而在白種人僅有10%，超過(guò)兩倍的差距。

綜合來(lái)看，高HCY血癥和高血壓同時(shí)存在時(shí)，具有協(xié)同作用，也就是說(shuō)如果血壓不高，僅HCY高，則增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能10%左右，但是如果兩者都高，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)就可能幾倍或十幾倍地上升。高HCY血癥原因包括葉酸攝入不足，葉酸吸收、消化、代謝障礙以及MTHFR發(fā)生突變（677 TT基因型）等，伴有HCY水平升高的高血壓即被定義為H型高血壓，其卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大高于單純高血壓。

如果說(shuō)徐希平的科學(xué)探索到此為止，將這一發(fā)現(xiàn)告訴世人，然后轉(zhuǎn)身繼續(xù)自己的其他研究，那么就沒(méi)有后來(lái)的精彩故事。彼時(shí)，他的身份只是哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的一名教授。科學(xué)家對(duì)未知世界的好奇、勇氣和擔(dān)當(dāng)促使徐希平繼續(xù)進(jìn)行探究，并沖向自己從未涉及的藥物研發(fā)領(lǐng)域，他的目標(biāo)是最大程度降低H型高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，他要親手摘掉高懸在高血壓患者頭上，導(dǎo)致中國(guó)人第一死因的這顆災(zāi)星。

2000年，作為哈佛大學(xué)群體遺傳研究室首任主任的徐希平以評(píng)委身份參加了美國(guó)NIH基金關(guān)于藥物基因組方面的評(píng)審，由此了解到了全世界科學(xué)家在藥物基因組方面的最新進(jìn)展。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已有數(shù)年，但是真正對(duì)慢性病，比如心腦血管疾病，找到某個(gè)基因，確證與心腦血管疾病有重要關(guān)聯(lián)，其實(shí)是一件極不容易的事。徐希平告訴E藥經(jīng)理人，在自己長(zhǎng)年遺傳流行病學(xué)研究中，在評(píng)價(jià)基因篩選與疾病關(guān)系及其解決方案、意義時(shí)，他有三個(gè)原則：首先，這個(gè)基因一定要和疾病有關(guān)聯(lián)；第二，這個(gè)關(guān)聯(lián)有一定的頻率：MTHFR 677TT基因的頻率，在中國(guó)占25%，說(shuō)明頻率已經(jīng)很高了；第三，篩選到這個(gè)基因可能突變以后，應(yīng)該有糾正基因缺陷的措施。如果只是篩選，沒(méi)有任何干預(yù)措施，只會(huì)增加人的心理負(fù)擔(dān)。

顯然，MTHFR 677TT基因、腦卒中、葉酸三者符合這個(gè)三原則。于是，徐希平帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，以藥物基因組學(xué)研究為先導(dǎo)，將增加新適應(yīng)證與復(fù)方創(chuàng)新藥兩種途徑結(jié)合，通過(guò)分析大量的藥物基因組學(xué)成果和臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，依葉的構(gòu)想逐步清晰起來(lái)。用依那普利和葉酸的組合來(lái)控制H型高血壓，不僅可以較單純降壓，更有效預(yù)防腦卒中，還可能會(huì)在降低其它靶器官損害上具有協(xié)同作用，尤其適合H型高血壓高發(fā)的中國(guó)人群。

葉酸預(yù)防腦卒中、H型高血壓等學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的提出并非一帆風(fēng)順，曾遭到多方質(zhì)疑。例如2006年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章稱，對(duì)歐美國(guó)家5000余例受試者的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸降低HCY并無(wú)心血管獲益，這使人們對(duì)葉酸治療的必要性產(chǎn)生懷疑。此后5年多時(shí)間，徐希平團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究，在國(guó)際頂尖級(jí)醫(yī)學(xué)雜志平臺(tái)上提供了一個(gè)又一個(gè)確鑿的科學(xué)證據(jù)，直到2011年8月，全球42家研究機(jī)構(gòu)的46名科學(xué)家在《柳葉刀》上聯(lián)名發(fā)表了一篇補(bǔ)充葉酸RCT研究的薈萃分析，指出在葉酸攝入充分或谷物強(qiáng)化葉酸地區(qū)，采用降低HCY的方法預(yù)防卒中預(yù)期應(yīng)該是無(wú)效的，但在葉酸攝入不足地區(qū)其預(yù)防卒中的作用可能會(huì)相當(dāng)重要。2015年初， 由北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授擔(dān)綱的“中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（CSPPT）”在國(guó)際權(quán)威的《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表，證明與單純降壓藥相比，依那普利葉酸可進(jìn)一步降低高血壓患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21%！醫(yī)學(xué)界為之振奮，懷疑的陰霾一掃而光。

輕舟已過(guò)萬(wàn)重山

推動(dòng)原子彈研發(fā)的重要人物費(fèi)曼在《發(fā)現(xiàn)的樂(lè)趣》中說(shuō)，你要把一個(gè)問(wèn)題的重要性乘以你解決這個(gè)問(wèn)題的可能性。如果你能把這些因素有機(jī)結(jié)合起來(lái)考慮，你就不會(huì)在一個(gè)重大的課題上浪費(fèi)時(shí)間、一無(wú)所獲，或者把生命浪費(fèi)在解決一大堆別人也能解決的小問(wèn)題上。

徐希平團(tuán)隊(duì)的研究成果已相繼被《歐洲腦卒中防治指南》、《美國(guó)腦卒中二級(jí)防治指南》和《美國(guó)腦卒中一級(jí)防治指南》做為重要證據(jù)引用，2011年納入《中國(guó)高血壓防治指南2010》，新藥依葉2013年進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄，配套的MTHFR基因診斷試劑盒于2011年上市，成為首個(gè)應(yīng)用于常見(jiàn)心腦血管疾病的個(gè)體化醫(yī)學(xué)診療產(chǎn)品。

CSPPT研究石破天驚，JAMA給予的評(píng)價(jià)是：精準(zhǔn)設(shè)計(jì)完勝其余（Targeted Trial Trumps the Rest）！CSPPT成為我國(guó)心腦血管疾病新藥研發(fā)史上的一個(gè)標(biāo)志性事件，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在“十二五期間醫(yī)藥衛(wèi)生科研領(lǐng)域優(yōu)秀代表性成果”中指出：CSPPT探索出一條中國(guó)特色的心血管防治之路，而且為全球腦卒中預(yù)防開(kāi)出了一張科學(xué)循證、靶點(diǎn)明確、療效顯著的“中國(guó)處方”。CSPPT還是近年國(guó)際十大臨床試驗(yàn)中唯一一個(gè)由中國(guó)企業(yè)牽頭的研究，以此為源頭，徐希平團(tuán)隊(duì)在過(guò)去兩年半時(shí)間里已發(fā)表論文58篇，總影響因子400多分。

在中國(guó)，腦卒中占全部總死亡率約22%，其致殘率高達(dá)80%，農(nóng)村高于城市，幸存的患者忍受疾病的折磨和昂貴的治療費(fèi)，由于需要長(zhǎng)期照顧，往往一人得病拖垮全家。徐希平從發(fā)現(xiàn)H型高血壓進(jìn)而開(kāi)發(fā)出新藥，按說(shuō)已經(jīng)完成了使命，但他始終關(guān)注的是臨床需求，是患者對(duì)治療藥物的可及性。任何醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)、任何藥物如果最終沒(méi)有解決患者的疾苦，在徐希平眼里都是不能接受的。

2016年，山東省榮成市“H型高血壓與腦卒中防控惠民工程”被納入全國(guó)人大和政協(xié)兩會(huì)的提案中，這就是著名的“榮成模式”。受生活方式等影響，榮成腦卒中發(fā)病率居全國(guó)前列。自2014年3月起，榮成正式啟動(dòng)H型高血壓與腦卒中防控惠民工程，為全市年滿35周歲居民提供免費(fèi)檢測(cè)、登記、管理、咨詢、診療、藥品發(fā)放等服務(wù)，將H型高血壓納入醫(yī)保慢病管理，對(duì)患者加大規(guī)范管理力度，對(duì)腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)人群給予及時(shí)干預(yù)、治療，最大程度降低發(fā)病可能。

努力終得回報(bào)，在過(guò)去兩年多時(shí)間，在全國(guó)腦卒中發(fā)病率上升8%的背景下，榮成市同期腦卒中發(fā)病率卻降低15.4%！榮成還將啟動(dòng)“10萬(wàn)高血壓患者隊(duì)列調(diào)查”、“腦卒中精準(zhǔn)預(yù)防研究”、“腦卒中二級(jí)預(yù)防研究”等工作，力爭(zhēng)將高血壓規(guī)范管理率達(dá)到80%以上，將榮成市建設(shè)成全國(guó)高血壓規(guī)范管理和腦卒中預(yù)防的示范基地。

藥物需求來(lái)自臨床，開(kāi)發(fā)藥物滿足臨床，這就是徐希平科研工作的的整體觀和頂層設(shè)計(jì)。他的腳站立在中國(guó)鄉(xiāng)間，大腦里裝的是世界處方。在哈佛大學(xué)期間，徐希平是位列NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）基金（RO1）資助全美科研人員第四、哈佛第一的科學(xué)家，他發(fā)表的SCI論文350多篇，H指數(shù)51，Elsevier全球發(fā)布中國(guó)“高被引”學(xué)者，他連續(xù)兩年位居醫(yī)學(xué)領(lǐng)域第一。他是中國(guó)赤腳醫(yī)生走向哈佛教授的勵(lì)志傳奇，也是從哈佛教授回到中國(guó)鄉(xiāng)村的拳拳赤子。2016年依葉位列ACEI類(lèi)降壓藥國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售第三名，也是復(fù)方降壓藥銷(xiāo)售十強(qiáng)中的唯一國(guó)產(chǎn)藥。

E藥經(jīng)理人問(wèn)到耳順之年的徐希平今后打算時(shí)，他說(shuō)：“主要還是腦卒中預(yù)防這個(gè)主攻方向，因?yàn)槲覈?guó)人群腦卒中的剩余風(fēng)險(xiǎn)依然很高，還有很多其他原因。高血壓本身也不是那么簡(jiǎn)單，比如難治型高血壓，伴有其他危險(xiǎn)因素的高血壓。針對(duì)不同類(lèi)型的高血壓，如何選擇降壓藥，如何聯(lián)用降壓藥，血壓應(yīng)該控制在什么水平？都需要有中國(guó)人自己的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。今天上午我和意大利高血壓協(xié)會(huì)主席交流的內(nèi)容就是中國(guó)和歐洲的一個(gè)聯(lián)合科研方案，我們將與國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家合作，開(kāi)啟一系列腦卒中預(yù)防的循證醫(yī)學(xué)研究……”

這位來(lái)自中國(guó)腹地的流行病學(xué)專(zhuān)家，一如既往地行走在患者中間，心之所系，仍然是臨床需求。

人只有放下自己，才可以得到世界。