什么樣的人最可怕？

一個人不因少年得志而收手，而輕狂，而拒絕更大的苦難、更長的寂寞，轉(zhuǎn)而將年少有為化作自信，重新來過，抵抗嘲笑、復(fù)雜、等待，忍受著世界慢慢背叛自己，然后改變世界。眨眼之間，洞心駭耳！

2017年7月，已經(jīng)收獲中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域至高無上榮譽的微芯生物創(chuàng)始人魯先平在他狹小而雜亂的20平米深圳辦公室向E藥經(jīng)理人講述了長達兩小時的瘋狂傳奇。這位25歲就赴美國加州大學(xué)做博士后研究員，30歲第一次創(chuàng)業(yè)成功將研發(fā)項目賣給知名藥企，就是這樣一位志得意滿，又躊躇滿志的人，因緣際會的選擇了在中國坐了14年的冷板凳。

融合

「我們有非常優(yōu)秀的科學(xué)家，有巨大的市場，好的制藥基礎(chǔ)，為什么會處在生態(tài)鏈的底端？因為我們不能將科學(xué)與商業(yè)、資本、市場、團隊融合起來。」

當全世界都懷疑你的時候，你唯一的選擇是自信。魯先平是我見過中國醫(yī)藥企業(yè)家中數(shù)一數(shù)二的超級自信者。難得的是這種爆棚的自信沒有讓交流的另一方感到一絲抵觸，更沒有讓聽者感到智力不被尊重的自大。因為這個人實事求是，在表達自己內(nèi)心深處強烈意志的同時，對自己曾經(jīng)的艱難和失敗直截了當、毫不手軟，對創(chuàng)業(yè)之初合作伙伴在首輪融資過程中的關(guān)鍵歷史貢獻直抒胸臆、毫不吝惜。

17年前在中國做創(chuàng)新藥就是天方夜譚。從法規(guī)上看，彼時的《藥品管理法》是為仿制藥設(shè)立的，國家藥監(jiān)局剛剛于兩年前將國家經(jīng)濟委員會下屬的國家醫(yī)藥管理局獨立出來，合并衛(wèi)生部的藥政司。從融資上看，投資機構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)在那段野蠻生長的歲月里除了悶聲發(fā)大財，兩耳不聞創(chuàng)新事。魯先平對于中國當時做創(chuàng)新藥的環(huán)境和全體有基本智商的人認知是一致的。

所以在2017年7月E藥經(jīng)理人的這次訪談中，他清晰地告訴我：“我們當時就要去做原創(chuàng)藥。至于是不是在中國做，我們剛開始并沒有這個設(shè)想，我們剛開始是希望把市場、生產(chǎn)、部分研發(fā)放在中國，還有很多研發(fā)放在美國。當時實際上是基于這個架構(gòu)才把團隊給凝聚、激活起來的，估計這個也誤導(dǎo)了別人。因為當時大部分研究放在美國，可能還誤導(dǎo)了團隊。事實上我們后面沒有放到美國，沒有放到美國的根本原因是我們當時所有的投資來自于新加坡、香港、中國而沒有美國，沒有美國的話我自然要想，我們干嘛還把一些業(yè)務(wù)運營放到美國，我不是自己給自己增加成本嗎？那個時候中國跟美國的成本差異還是很大的?！?/p>

聽到了吧，投資方?jīng)]有美國的錢，美國成本貴，所以這個原創(chuàng)新藥的想法就這樣神神秘秘又堂而皇之、半推半就地從美國搬到了中國。即便是這樣，魯先平還提醒我，在他的首輪融資規(guī)劃中，他是沒有計劃獲得國內(nèi)藥廠的投資的?！暗览砗芎唵危蟛糠种扑幤髽I(yè)，那個時候的思維還是做仿制藥，個中差距會影響微芯生物未來的發(fā)展?！?/p>

戲劇性地是，偏偏就有一家國內(nèi)藥企老板，按照魯先平的話說，可能只是因為看了當時CCTV新聞聯(lián)播里對自己團隊的報道，就追著魯先平要投錢。“這個人太熱情了，熱情到讓你感覺他是三顧茅廬的劉備，熱情到真是相見恨晚，而那個時候我們的社會經(jīng)驗不豐富，就同意讓他進來了。但后來遲遲沒有出資就退出了?！?/p>

你得承認，人與人的最大差異，決定人生起伏的差異只有一個：思維方式，因為這個直接指導(dǎo)行為。中國缺乏做創(chuàng)新藥的土壤是一個不爭的事實，但在魯先平眼里還有另外一個事實，這個事實很多人沒有花時間去深入思考，或者麻木的把現(xiàn)實靜止的當作永恒：改革開放后中國很多產(chǎn)業(yè)都在發(fā)展，但醫(yī)藥行業(yè)卻停滯不前。中國有世界最多的制藥企業(yè)，達到7000多家，制劑生產(chǎn)能力全球第一，原料藥生產(chǎn)能力全球第二，但制藥企業(yè)的盈利卻非常低。原因很簡單，以價格競爭為手段，帶金銷售取代了創(chuàng)新研發(fā)。這種低端低廉的模式不可持續(xù)。導(dǎo)致上百家新藥研發(fā)機構(gòu)，包括高等院校，全把精力放在仿制藥上。

“我們有非常優(yōu)秀的科學(xué)家，有巨大的市場，好的制藥基礎(chǔ)，為什么會處在生態(tài)鏈的底端？因為我們不能將科學(xué)與商業(yè)、資本、市場、團隊融合起來。基于此，1999年，我們幾個志同道合者走到了一起，有了在圣地亞哥的首次頭腦風暴，構(gòu)建基于化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)進行創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的基本框架。2000年底我先回到了清華大學(xué)，跟程京院士一起開始進行投資者路演。寧志強博士、石樂明博士、胡偉明博士于2001年3月正式回國，微芯生物誕生?！?/p>

所有人都夸贊魯做的是一個非常偉大，非常棒的事兒，但所有人都說魯先平注定會失敗的。從知名醫(yī)藥企業(yè)的老總，到同是海歸回來的朋友都勸魯先平趕緊轉(zhuǎn)型做CRO，但魯先平始終選擇的是相信自己。在面對E藥經(jīng)理人提問：你給行業(yè)最大的貢獻是什么？魯先平直言不諱：“我們的案例告訴了所有認為在中國不能做創(chuàng)新藥的人，一個有夢想的，有準備的，有內(nèi)涵的，有凝聚力的科學(xué)家創(chuàng)業(yè)團隊，進行原始創(chuàng)新藥物開發(fā)，在中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是可以成功的，是有回報的?！?/p>

沒有什么比讓人看到希望更加珍貴。

從零開始

「西達本胺的成功開發(fā)之于微芯的價值能力體現(xiàn)有三點：第一，微芯生物已具備從科學(xué)發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、生產(chǎn)制造到商業(yè)化運作的完全鏈條運作能力；第二，不同于過去的創(chuàng)新開發(fā)都是跟著跨國藥企的創(chuàng)新靶點走，這一次是自己獨辟蹊徑、獨立自主。第三，更重要也更驕傲的是，這由一個創(chuàng)業(yè)公司從零開始獨立完成的。」

2015年5月，CCTV新聞聯(lián)播頭條“領(lǐng)航科技創(chuàng)新中國”欄目報道了52歲的魯先平，帶領(lǐng)團隊攻關(guān)14年，研發(fā)出了全球第1個亞型選擇性的組蛋白去乙酰化酶抑制劑、中國首個原創(chuàng)化學(xué)藥—西達本胺?！蹲匀弧废盗小ⅰ稌r代周刊》、《商業(yè)周刊》、《福布斯》、《財富》、《華爾街日報》等全球媒體皆將魯先平稱作中國“原創(chuàng)新藥的拓荒者”。

中國臨床腫瘤學(xué)會指導(dǎo)委員會主任委員馬軍教授盛贊西達本胺讓國際同行感到非常驚訝。中國每年大約有12萬淋巴瘤患者，累計50萬淋巴瘤患者，大約1萬人中會有1人發(fā)生惡性淋巴瘤?！坝辛宋鬟_本胺，中國的患者就有藥可用，而且能獲得長期生存?！蔽鬟_本胺首個適應(yīng)證為復(fù)發(fā)及難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。其他適應(yīng)證的拓展包括乳腺癌、血液腫瘤、實體瘤和HIV等多種疾病臨床研究都正在進行。

魯先平告訴E藥經(jīng)理人，治療腫瘤的藥物有很多，但腫瘤有幾個特征是目前無法控制的，比如說腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥性、腫瘤能逃逸機體的免疫監(jiān)視等。表觀遺傳這個領(lǐng)域是過去十年非常新興的科學(xué)前沿領(lǐng)域，它能有效克服腫瘤的耐藥、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。西達本胺與其他治療方式的一個主要區(qū)別，是由于它的選擇性能激活患者的抗腫瘤免疫作用，讓患者的生存時間保持相對較長。

近十年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)表觀遺傳在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了十分重要的角色。西達本胺作為選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑類表觀遺傳調(diào)控劑，也越來越深入的被了解到，能夠激活抗腫瘤細胞免疫，通過表觀遺傳調(diào)控基因表達重編程效應(yīng)而非細胞毒作用帶來臨床獲益。因此，聯(lián)合西達本胺這種獨特的表觀遺傳藥物與其他藥物的綜合治療方案來緩解或解決治療中出現(xiàn)的耐藥、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，和增強腫瘤抗原的誘導(dǎo)表達以及激活抗腫瘤細胞免疫，是未來西達本胺的重要方向。

當我問魯先平，回顧過往十多年研發(fā)歷程，西達本胺的成功是必然還是運氣比較好？魯先平斬釘截鐵回答：“那肯定是必然?！钡瑫r講述了這個必然背后，17年前選擇對組蛋白去乙酰化酶（HDAC）作為研究對象時的管中窺豹、孤注一擲?！?001年底我們設(shè)立實驗室，對組蛋白去乙酰化酶（HDAC）進行研究，這個靶點是剛剛發(fā)現(xiàn)的，它和表觀遺傳學(xué)有什么關(guān)系，大家都不知道。現(xiàn)在看來，當時對它的認識只是冰山一角。但科學(xué)遠見告訴我們，已知的事實是HDAC參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物，而這個復(fù)合物參與了分化、增殖、免疫調(diào)控、炎癥形成，我們推測HDAC極有可能影響腫瘤上皮的分化。這種影響一經(jīng)證實，會對腫瘤治療方法帶來革命性的改變。這在當時是非?！疤煺妗钡南敕ǎ幸欢ǖ目茖W(xué)依據(jù)。”

科學(xué)家的想象和務(wù)實就平衡在這一念之間，遠見和偏見就隔著一張紙，偶然和必然連著的就是一根稻草。魯先平天真但不幼稚。

就在西達本胺2014年底批準上市之前，英國皇家化學(xué)會會刊的編輯部向魯先平發(fā)來邀約，描述西達本胺的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。隨后國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會、美國化學(xué)會的發(fā)表綜述文章邀請紛至沓來。“過去他們每年會選兩到三例美國FDA批準的藥物，這些藥物要么是全球原創(chuàng)的，英文叫做first-in-class，或者是在這個治療領(lǐng)域是最好臨床療效的best-in-class的藥，作為學(xué)習(xí)案例?，F(xiàn)在邀請微芯生物寫綜述。”國際三大知名權(quán)威化學(xué)會期刊同時邀請一家中國制藥公司，這是中國制藥公司在全球創(chuàng)新藥巔峰獲得的前無古人的巨大榮譽。

微芯生物團隊曾就西達本胺的成功開發(fā)之于公司的價值能力體現(xiàn)總結(jié)了三點：第一，這個藥從最早的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計，到分子機理的研究、臨床前和臨床開發(fā)包括產(chǎn)業(yè)化都是由微芯生物獨立實施的，體現(xiàn)了微芯生物已整合了從科學(xué)發(fā)現(xiàn)、藥物開發(fā)、生產(chǎn)制造到商業(yè)化運作的完全鏈條運作能力；第二，西達本胺作用機制是全新的，不再是仿制、高仿。不同于過去的創(chuàng)新開發(fā)都是跟著跨國藥企的創(chuàng)新靶點走，這一次是自己獨辟蹊徑、獨立自主。第三，更重要也更驕傲的是，由一個創(chuàng)業(yè)公司從零開始獨立完成的。

試煉

「五位創(chuàng)始人不同的科學(xué)背景，加上魯先平成功的創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗和在大型跨國藥企主管藥物開發(fā)的工作歷練，微芯生物創(chuàng)業(yè)之初便自主構(gòu)建起了“基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價平臺”這一核心技術(shù)。這種早期風險控制是微芯的核心競爭力之一。」

選擇了做原創(chuàng)藥這條路，就意味著每一天都在試錯，但令人驚喜的是每一個錯都提供一個新的信息，把科學(xué)家引向新的方向，沖破萬難，不斷接近真相，曙光乍現(xiàn)的一瞬間，所有的失敗、等待、吶喊、哭泣、瘋狂不過是科學(xué)家臉上露出微笑的附屬品魚尾紋。

通過篩選發(fā)現(xiàn)理想的分子化合物難如登天，工作量堪比大海撈針，魯先平用“天一樣大的漏斗”來比喻：2000個化學(xué)分子，針對18個靶點，就會形成36000個數(shù)據(jù)點，每個靶點做幾次重復(fù)試驗，僅僅是為了篩選出一個可靠的數(shù)據(jù)，就要進行30萬個試驗點，從一個無限大的口，通過不斷試錯、不斷收緊，從中可選出一兩個合適的化合物，很多時候一無所獲。這還僅僅只是藥物開發(fā)的第一步發(fā)現(xiàn)，這也是為什么跨國藥企開發(fā)全球創(chuàng)新藥的平均成本是十億美元和十年時間。

微芯生物這么小的創(chuàng)新公司憑什么敢做創(chuàng)新藥？他的底氣在于自己的科學(xué)家團隊，五位創(chuàng)始人分別在分子醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、腫瘤、代謝醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌免疫等領(lǐng)域造詣深厚，在《自然》、《科學(xué)》等上發(fā)表了一百多篇文章，擁有豐富專利管理與布局經(jīng)驗。

五位創(chuàng)始人不同的科學(xué)背景，加上魯先平成功的創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗和在大型跨國藥企主管藥物開發(fā)的工作歷練，微芯生物創(chuàng)業(yè)之初便自主構(gòu)建起了“基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價平臺”這一核心技術(shù)。這種早期風險控制是微芯的核心競爭力之一。

做原創(chuàng)藥一定不是僅憑一腔熱血，一定是有非常全面細致的基于科學(xué)的評判。實驗室里的研究只有百分之一能夠成功變成一個產(chǎn)品上市，整個研發(fā)的過程中，風險是百分之九十九。新藥早期設(shè)計的化學(xué)結(jié)構(gòu)、尋找的靶點，是否具有成藥的可能？是繼續(xù)開發(fā)還是盡早放棄？必須做出科學(xué)選擇。因為一旦進入臨床研究階段，花費的錢和時間是最多的，失敗的成本也是不可承受的。

“微芯生物是原創(chuàng)新藥的沖浪者，因為我們懂得全基因組表達，計算機輔助結(jié)構(gòu)設(shè)計、基于信息學(xué)的數(shù)據(jù)挖掘，從而得到強有力的預(yù)測性數(shù)據(jù)。即使我們成功幾率只增加50%，那也意味著我們成藥的機會就比別人多一倍，花的錢會遠遠比別人少。”魯先平對E藥經(jīng)理人的說，他們“燒”的錢至今不到10億元。目前，微芯已經(jīng)具備完整的從藥物靶點研究到臨床候選藥物開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的能力。已形成了針對惡性腫瘤、糖尿病、內(nèi)分泌及自身免疫性疾病的多個專業(yè)原創(chuàng)新藥產(chǎn)品線。并申請100多項化合物全球發(fā)明專利，其中超過一半以上已獲授權(quán)。14年時間，幾十個人的研發(fā)團隊，創(chuàng)新藥異彩紛呈，這就是微芯生物創(chuàng)造的中國原創(chuàng)藥奇跡。

資本之路

「魯先平說：“2006年之前，都是我主動找投資人。無論是風投基金，還是產(chǎn)業(yè)基金，根本不行，那幾年確實非常不容易。2007年后都是投資人主動找到我?！薄?/p>

你問我為什么崇尚雪山？

因為看見她，我才能冰釋前嫌。

這是頗具文學(xué)修養(yǎng)的科學(xué)家魯先平2017年7月在悶熱的深圳寫給微信朋友圈的一首短詩開篇。他罕有像過去一樣向媒體講述的重點放在微芯生物成長歷史中，因為中國的各個環(huán)節(jié)還沒有完全做好迎接創(chuàng)新藥的準備，而遭遇到醫(yī)藥政策和技術(shù)規(guī)范不成熟的制約。進而呼吁建立更健全的監(jiān)管體系、更完善的風險投資機制、更充分的專利保護。他始終在強調(diào)的是往前看，面向未來他很樂觀。

雖然少有聽到魯先平對中國創(chuàng)新藥惡劣環(huán)境的苛責，從另一個視角看正是這種惡劣的環(huán)境嚇跑了所有人，成就了他一人。但他對自己毫無保留的解剖，最艱難時解決問題的平靜和面對創(chuàng)業(yè)初心的激動，對創(chuàng)業(yè)歷史貢獻毫不貪念，種種品質(zhì)呈現(xiàn)在我面前的是一個天真純粹的科學(xué)家。他記不清公司融資的具體數(shù)字和融資次數(shù)。

微芯生物獲得的第一筆融資極其輕松，魯先平反復(fù)提及他的伙伴程京先期回國做足了各種鋪墊，為5000萬元融資成功發(fā)揮了巨大作用。最難的是第二輪融資，看不到盈利的老股東們開始動搖，有的甚至對新藥研發(fā)的周期問題產(chǎn)生質(zhì)疑。對微芯生物在2004年申報的國內(nèi)首個糖尿病原創(chuàng)化學(xué)藥西格列他鈉的臨床試驗申請（IND）6個月獲批，次年申報西達本胺的IND，這些今天看來清晰而重大的研發(fā)進程，股東們不以為然。

創(chuàng)業(yè)之初被微芯生物寄以希望的“深圳創(chuàng)業(yè)板”無疾而終，眼看第二輪融資計劃遙遙無期。當時中國醫(yī)藥行業(yè)最受資本追捧的是外包模式（CRO）。投資人要魯先平做出選擇，要么公司直接清算，要么改做現(xiàn)金流更好的外包服務(wù)。但在魯先平看來，CRO不是他作為一名科學(xué)家的理想，“我放棄美國的生活，離開家人回中國創(chuàng)業(yè)不是為了做CRO的?！濒斚绕降膽B(tài)度很堅決，“要改我就回美國，你們自己再找團隊。”

除了艱難抉擇時對創(chuàng)業(yè)初心的血性堅定，更棘手的是解決當下的資金難題。2006年魯先平果斷將國內(nèi)完成臨床前評價的“西達本胺”除中國以外的海外專利開發(fā)權(quán)以2800萬美元授權(quán)給美國的一家生物技術(shù)公司“滬亞”。除了授權(quán)專利，微芯生物還使用化學(xué)基因組學(xué)核心技術(shù)與羅氏研發(fā)中心進行長達5年的藥物研究合作。為了進一步節(jié)省開支，魯先平以身作則，將海歸團隊的工資降至原先的60%，這一薪酬調(diào)整方案延續(xù)至今。最讓人心疼的是兩位團隊核心成員因為各種現(xiàn)實原因離開微芯生物返回美國。在成本控制上魯先平說：“整個創(chuàng)業(yè)階段，微芯生物所有專利材料都是我和同事一起寫，如果外包給專業(yè)公司，光數(shù)十項專利，沒有5000萬元的律師費是下不來的?！?/p>

柳暗花明，冬去春來，魯先平說，“2006年之前，都是我主動找投資人。無論是風投基金，還是產(chǎn)業(yè)基金，根本不行，那幾年確實非常不容易。2007年后都是投資人主動找到我?！?/p>

曾經(jīng)滄海難為水，除卻巫山不是云。從小喜歡花花草草自然界的魯先平16歲考上大學(xué)，選擇生物化學(xué)專業(yè)，進而渴求掌握最前沿的學(xué)問來到協(xié)和攻讀腫瘤生化博士，再到美國加州大學(xué)深造藥理博士后試圖將知識轉(zhuǎn)化為治病救人的藥物；憑借其在《自然》、《科學(xué)》等雜志上發(fā)表的學(xué)術(shù)文章獲得風險投資開始創(chuàng)業(yè)，并將研發(fā)項目賣給跨國公司，雖然那個自己首次開發(fā)并賣掉的項目Ⅱ期臨床失敗，但用魯先平自己的話說，至少Ⅱ期臨床前自己是做過的，Ⅲ期以后沒做過也看過。直到50歲，同一個方向，不同的跑道變換，魯先平將人生最美好的30年光景投入到做原創(chuàng)新藥這個目標并最終實現(xiàn)。這究竟是怎樣的一個人？他的體內(nèi)究竟蘊含著什么？如此極致的堅持和天真。

“出川一條龍，在家一條蟲?！碧烀甑陌褪窈澜荇斚绕娇v然已經(jīng)達成所愿，但他新的期許是微芯生物這樣一家篳路襤褸、千錘百煉的企業(yè)在最艱難的歲月創(chuàng)造了偉大歷史之后，新的歷史使命是要在持續(xù)勝利中變得更加強大。

正應(yīng)了那句：取次花叢懶回顧，半緣修道半緣君。