周祝娟，顏春松

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病的研究進(jìn)展

周祝娟，顏春松

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006)

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)又稱過(guò)敏性支氣管肺曲霉病，以曲霉誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)為主要特征，是呼吸系統(tǒng)真菌病中最常見(jiàn)的一種疾病，煙曲霉為最常見(jiàn)的致病菌，通常發(fā)生在哮喘或囊性纖維化的患者中。由于ABPA臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，無(wú)特異的檢查方法、影像表現(xiàn)多樣性及臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足等因素，ABPA早期診斷較困難，且誤診漏診率高。然而，ABPA發(fā)展至晚期可導(dǎo)致肺功能減退、支氣管擴(kuò)張，最終發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。所以，對(duì)ABPA患者的早期診斷、治療對(duì)患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸具有重要意義。為提高臨床工作者對(duì)ABPA的認(rèn)識(shí)，做到早期診斷及正確治療，文章就其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室輔助檢查、診斷、分期和治療進(jìn)展作一綜述。

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉??； 發(fā)病機(jī)制； 臨床表現(xiàn)； 診斷； 治療

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)是機(jī)體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的支氣管肺部疾病。1952年英國(guó)學(xué)者 Hinson等[1]最先報(bào)道ABPA，主要發(fā)生在哮喘和肺囊性纖維化的患者中。ABPA在支氣管哮喘患者中發(fā)病率大約為2%，在激素依賴性哮喘患者中發(fā)病率為7%～14%[2]，在肺囊性纖維化患者中發(fā)病率為2%～15%[3]。本文就ABPA發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室輔助檢查、診斷分期和治療作一綜述。

1 ABPA發(fā)病機(jī)制

目前，ABPA的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，推測(cè)其發(fā)病可能與遺傳因素和免疫機(jī)制(包括細(xì)胞免疫和體液免疫)等相關(guān)。在某些哮喘患者的支氣管痰液中聚集煙曲霉孢子會(huì)導(dǎo)致ABPA，而有些哮喘患者在同樣條件下卻不會(huì)發(fā)生ABPA，推斷其可能由遺傳因素決定。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，ABPA的家族性發(fā)生率可高達(dá)5%。已有研究[5]證實(shí)，HLA-DR限制性是ABPA發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素，表達(dá)HLA-DR2和(或)DR5，但不表達(dá)HLA-DQ2的支氣管哮喘和囊性纖維化患者若暴露于煙曲霉，發(fā)生ABPA的風(fēng)險(xiǎn)將增加，HLA-DR2和HLA-DR5內(nèi)存在被限制的基因型。關(guān)于ABPA免疫機(jī)制，有研究[6]表明，ABPA中的免疫應(yīng)答是具有Th2細(xì)胞的CD4+T細(xì)胞應(yīng)答與IL-4、IL-5和IL-13細(xì)胞因子的分泌。Th2應(yīng)答引起各種炎癥細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)的浸潤(rùn)，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和IgE(包括總IgE和煙曲霉特異性IgE)的合成。ABPA的主要免疫病理為由特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。曲霉特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，引起支氣管痙攣，腺體分泌增加，嗜酸性粒細(xì)胞升高，血清IgE和煙曲霉特異性IgE增高；特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，則引起氣道損傷，導(dǎo)致中心性支氣管擴(kuò)張和肺纖維化。同時(shí)曲霉菌能釋放各種蛋白，促進(jìn)各種促炎因子的釋放，這些蛋白能直接損傷氣道內(nèi)皮，造成細(xì)胞膜損傷和細(xì)胞死亡[7-8]。

2 臨床表現(xiàn)

ABPA患者發(fā)病年齡較廣，但以兒童及青年多見(jiàn)，無(wú)明顯性別差異[9]。其癥狀和體征沒(méi)有明顯特異性，喘鳴為其最常見(jiàn)的癥狀，故部分患者長(zhǎng)期被誤診為支氣管哮喘。發(fā)作時(shí)還可有胸悶、咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、胸痛、乏力、食欲減退等癥狀。部分患者偶爾咳出大小不一的棕黑色痰栓。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，31%～69%的患者可咳棕黑色痰栓，是ABPA相對(duì)特異的癥狀。當(dāng)支氣管哮喘患者咳出棕色痰栓時(shí)應(yīng)懷疑該病可能性。部分患者復(fù)發(fā)與緩解交替出現(xiàn)，而在間歇期上述癥狀消失，但喘鳴可持續(xù)存在。發(fā)作時(shí)聽(tīng)診兩肺可聞及哮鳴音，存在肺部浸潤(rùn)時(shí)可聞及局限性細(xì)濕啰音。由于使用平喘藥物，部分患者可無(wú)癥狀，而在接受常規(guī)調(diào)查時(shí)被診斷。但約20%患者也可表現(xiàn)為控制良好的哮喘[10]，甚至少數(shù)患者可無(wú)哮喘病史，因肺部陰影和急性呼吸衰竭而診斷[11-13]。如果診治不及時(shí)，持續(xù)的氣道炎癥過(guò)程可能導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張和肺纖維化。

3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1.1 曲霉皮膚試驗(yàn)

對(duì)曲霉抗原的速發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)是ABPA的標(biāo)志性特征，反映了體內(nèi)曲霉特異性IgE抗體的存在，該結(jié)果陽(yáng)性用來(lái)診斷ABPA的敏感度約為90%[14]。包括皮膚點(diǎn)刺和皮內(nèi)注射實(shí)驗(yàn)兩種。首選皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，若結(jié)果陰性，可再進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)，仍陰性者則可基本排除ABPA。

3.1.2 血清曲霉特異性IgE抗體

血清曲霉特異性IgE抗體也被視為ABPA特征性的診斷指標(biāo)，一般認(rèn)為應(yīng)高于曲霉致敏性哮喘患者曲霉特異性IgE抗體水平的2倍以上，目前建議采用>0．35 kUA·L-1作為診斷臨界值[15]。

3.1.3 血清總IgE水平

血清總IgE水平是ABPA診斷及隨訪中非常重要的免疫學(xué)指標(biāo)。健康人、過(guò)敏性哮喘及ABPA患者血IgE水平均存在較大波動(dòng)，用于診斷ABPA的血清IgE臨界值尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前建議使用>1000 U·mL-1的臨界值用于診斷ABPA[16]。經(jīng)治療后，患者血清總IgE水平可降低，但大多數(shù)患者血清總IgE水平不會(huì)降至正常[17]。因此，患者需要多次隨訪并確定其“新的基線值”。如果IgE水平出現(xiàn)明顯回升，提示可能病情復(fù)發(fā)。如果在未經(jīng)糖皮質(zhì)激素(激素)治療時(shí)血清總IgE處于正常水平，一般可除外活動(dòng)性ABPA。

3.1.4 曲霉血清沉淀素或特異性IgG抗體

69%～90%的ABPA患者可有曲霉血清沉淀素陽(yáng)性[10]，但對(duì)于ABPA的診斷特異性不高。在一項(xiàng)研究[18]中發(fā)現(xiàn)，煙曲霉特異性IgG在ABPA的診斷中，以27 mgA·L-1為臨界值，發(fā)現(xiàn)煙曲霉特異性IgG的敏感性和特異性分別為89%和100%，為良好的檢測(cè)指標(biāo)之一。

3.1.5 外周血嗜酸粒細(xì)胞

外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多對(duì)于ABPA診斷并沒(méi)有特異性，僅作為一個(gè)ABPA篩選指標(biāo)。在一項(xiàng)研究[19]中，接近60%的ABPA患者呈現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000 μL-1，幾乎25%的患者計(jì)數(shù)<500 μL-1。在ABPA中，肺嗜酸粒細(xì)胞增多遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于外周血，兩者之間幾乎沒(méi)有相關(guān)性。建議以外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>500 μL-1作為診斷ABPA臨界值[15]。

3.2 影像學(xué)檢查

ABPA的影像學(xué)有一定的特征性，掌握ABPA的影像學(xué)特征可減少ABPA的誤診，及進(jìn)行早期診斷與治療。在胸部X線中約50%的ABPA患者可表現(xiàn)為正常，異常者可表現(xiàn)為實(shí)變、支氣管痰栓阻塞、結(jié)節(jié)影、肺不張等一過(guò)性胸部影像，另一部分異常者可呈雙軌征、空腔病灶、肺纖維化、胸膜增厚等固定的胸部影像，這一概念最先由McCarthy等[20]定義。ABPA的典型CT表現(xiàn)為中心支氣管擴(kuò)張和高密度黏液。ABPA的中心型支氣管擴(kuò)張以囊狀擴(kuò)張為主，主要由于黏液栓塞引起。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，與普通支氣管擴(kuò)張不同，由黏液栓塞引起的支氣管擴(kuò)張大多可因黏液栓咳出或吸收致擴(kuò)張的支氣管管徑基本恢復(fù)正常；高密度黏液為黏液栓塞的影像學(xué)表現(xiàn)，是ABPA特征性的影像學(xué)表現(xiàn)。目前，胸部高分辨率CT(HRCT)推薦為ABPA影像學(xué)檢查的首選，因?yàn)樗芨玫卦u(píng)估支氣管擴(kuò)張，并顯示一些胸部X線片不能顯示的異常，如在胸部X線片上不明顯的中心小結(jié)節(jié)。胸部HRCT無(wú)異常的ABPA患者標(biāo)記為血清學(xué)ABPA(ABPA-S)。

3.3 其他檢查

如肺功能檢查，肺功能檢查有助于哮喘的嚴(yán)重程度分級(jí)。ABPA患者急性發(fā)作時(shí)存在可逆性的阻塞性通氣功能障礙，表現(xiàn)為一秒鐘用力呼氣量或呼氣峰流速下降、氣道阻力增加以及限制性通氣功能障礙。由于肺部出現(xiàn)間質(zhì)纖維化，大多數(shù)晚期患者可表現(xiàn)為不可逆的通氣和限制性通氣功能障礙、肺一氧化碳彌散量降低。然而，ABPA患者肺功能檢查可以是正常的，肺功能檢查正常不應(yīng)排除ABPA的診斷。不推薦應(yīng)用曲霉抗原行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，因?yàn)樗稍斐芍旅闹夤墀d攣。

4 診斷與分期

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

ABPA診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及影像學(xué)檢查各方面，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床實(shí)踐的發(fā)展診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善。最常用的為Rosenberg等[22]提出并改良的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)感染學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)雖然結(jié)合了臨床、影像和血清免疫學(xué)等指標(biāo)，但仍存在一些問(wèn)題：1)各項(xiàng)指標(biāo)并沒(méi)有說(shuō)明確切的臨界值，界線不清晰；2)診斷標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于復(fù)雜，至少要符合6條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)各項(xiàng)指標(biāo)被賦予相同的權(quán)重，但實(shí)際上曲霉皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和曲霉特異性IgE要比曲霉IgG重要的多。為避免治療不及時(shí)導(dǎo)致的并發(fā)癥，2013年國(guó)際人類和動(dòng)物ABPA真菌學(xué)會(huì)專家組提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。1)易患因素：支氣管哮喘，囊性纖維化。2)必要條件(2項(xiàng)均應(yīng)滿足)：①Ⅰ型(速發(fā)型)曲霉皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性，或曲霉特異性lgE水平升高；②血清總lgE水平升高(>1000 U·mL-1)。如果患者血清總IgE水平<1000 U·mL-1，但符合其他全部標(biāo)準(zhǔn)也可診斷為ABPA。3)其他標(biāo)準(zhǔn)(至少符合3項(xiàng)中的2項(xiàng))：①血清曲霉沉淀素或特異性IgG抗體陽(yáng)性；②符合ABPA肺部影像改變：包括一過(guò)性病變，如肺實(shí)變、結(jié)節(jié)、牙膏征、指套征、游走性片狀高密度影或持久性病變，如平行線陰影、環(huán)形陰影、支氣管擴(kuò)張和胸膜纖維化等；③外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>500 μL-1。診斷流程見(jiàn)圖1[15]。臨床實(shí)踐中，疑診為ABPA的患者可能未滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)，可初步診斷為“ABPA可能”，并密切監(jiān)測(cè)和隨訪。

ABPM：變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺真菌??；SAFS：真菌致敏性嚴(yán)重哮喘；ABPA-S：ABPA血清型；ABPA-B：ABPA支氣管擴(kuò)張型。圖1 哮喘患者ABPA診斷流程

4.2 臨床分期

為了指導(dǎo)ABPA的治療，Patterson等[23]以其臨床發(fā)展過(guò)程為基礎(chǔ)將ABPA病程分為5期，這些階段相互之間可以重疊，然而沒(méi)有客觀的定義階段。ISHAM ABPA工作組現(xiàn)在對(duì)ABPA進(jìn)行分類[15]，將ABPA客觀地分為7個(gè)階段(表1)，值得注意的是臨床上并不一定按順序從0—6期發(fā)展。

表1 哮喘患者中ABPA的臨床分期

4.3 影像學(xué)分類

ABPA放射學(xué)分類法，是由ISHAM工作組基于胸部CT的發(fā)現(xiàn)新提出的[15]，將ABPA分為4大類，使ABPA的免疫嚴(yán)重性與各種CT特征相關(guān)。ABPA隨著疾病從輕度到中度進(jìn)展放射學(xué)分類如下：血清型(ABPA-S)、支氣管擴(kuò)張型(ABPA-B)、高密度黏液型(ABPA-HAM)、慢性胸膜肺纖維化型(ABPA-CPF)。在ABPA-CPF組中，除了支氣管擴(kuò)張和高密度黏液栓(HAM)外，還應(yīng)該有至少2個(gè)其他放射學(xué)特征，如肺纖維化、實(shí)質(zhì)性瘢痕、纖維性病變、曲霉菌和胸膜增厚等。

5 治療

治療ABPA的原則包括使用抗炎劑(主要是糖皮質(zhì)激素)抑制免疫高反應(yīng)性和使用抗真菌劑來(lái)減弱(或消除)氣道內(nèi)真菌負(fù)荷，從而限制了抗原刺激引發(fā)的免疫高反應(yīng)性[24-25]。ABPA自然病史的特征是反復(fù)發(fā)作的加重，因此，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療。治療的目標(biāo)包括：1)減輕肺部炎癥；2)控制哮喘；3)ABPA急性期的治療；4)預(yù)防ABPA的惡化；5)減輕發(fā)作或進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張(終末期肺疾病的標(biāo)志物)和慢性肺曲霉病。所有的治療目標(biāo)都應(yīng)該滿足最小或沒(méi)有與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。同時(shí)，識(shí)別和排除任何潛在的暴露于煙曲霉的環(huán)境是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@可以避免觸發(fā)加劇ABPA。

5.1 糖皮質(zhì)激素

到目前為止，口服激素仍然是治療ABPA最有效的藥物[26]，但具體的給藥方案和療程目前并沒(méi)有明確的定義。ABPA患者急性期建議使用劑糖皮質(zhì)激素的治療方案有兩種。中劑量，潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，持續(xù)1～2周，然后隔天給予相同劑量，持續(xù)6～8周，隨后每2周逐漸減少5～10 mg，直到停止；高劑量，使用潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1，持續(xù)6周，然后0.5 mg·kg-1·d-1，持續(xù)6周，隨后每6周減少5 mg，完成總共6～12個(gè)月。關(guān)于ABPA中的上述兩種皮質(zhì)激素方案有一個(gè)大型隨機(jī)的試驗(yàn)評(píng)估[27],結(jié)果表明，中劑量糖皮質(zhì)激素與高劑量一樣有效，治療1年后惡化的受試者和治療2年后糖皮質(zhì)激素依賴性ABPA于兩組間類似，且肺功能的改善和停止治療后第一次惡化的時(shí)間兩組亦無(wú)明顯差異，但高劑量組的累積糖皮質(zhì)激素劑量和不良反應(yīng)更高。因此在ABPA治療中，中劑量口服糖皮質(zhì)激素與高劑量組相比更為有效和更安全。吸入皮質(zhì)類固醇能在支氣管達(dá)到高濃度，并且與口服糖皮質(zhì)激素相比具有更少的不良反應(yīng)，但單獨(dú)吸入皮質(zhì)類固醇不能控制ABPA免疫活性，僅可控制ABPA中哮喘癥狀。

5.2 抗真菌治療

抗真菌劑在ABPA的管理中起著重要的輔助作用?？骨怪委熆赏ㄟ^(guò)降低患者氣道內(nèi)真菌負(fù)荷來(lái)降低抗原刺激引發(fā)的免疫反應(yīng)，緩解哮喘癥狀，并能減少或避免激素的使用。適用于那些使用激素后仍有反復(fù)急性發(fā)作及激素依賴性的哮喘患者(仍需口服激素以控制難治性哮喘的患者)，可使患者血清總IgE降低，活動(dòng)耐量增加，肺功能改善，肺部陰影完全消散，預(yù)防急性發(fā)作，同時(shí)激素劑量可減少≥50%[13,28]。唑類抗真菌藥物中，目前臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最多的是伊曲康唑，療效顯著且不良反應(yīng)少。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)發(fā)布真菌感染治療指南2011版中推薦伊曲康唑使用劑量為200 mg，2次·d-1，口服，至少16周(因?yàn)槠浏熜СＰ?6周后才能顯現(xiàn))。長(zhǎng)期使用伊曲康唑應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物濃度，保證充分的生物利用度。血藥濃度不足可能導(dǎo)致治療失敗和曲霉耐藥。因伊曲康唑可抑制激素在肝臟的代謝，增強(qiáng)激素的作用，二者聯(lián)用時(shí)需注意。其他新型抗真菌藥，包括伏立康唑和泊沙康唑?qū)χ委烝BPA也有效，但研究數(shù)量有限，可嘗試用于伊曲康唑耐藥和治療失敗的患者。

5.3 抗lgE單克隆抗體

目前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物治療ABPA取得較好效果，但仍有一些患者反復(fù)發(fā)作，需要長(zhǎng)期使用大劑量激素才能控制癥狀和預(yù)防復(fù)發(fā)。Kanu等[29]報(bào)道了一種治療ABPA的新藥物重組人抗IgE單克隆抗體——奧馬珠單抗，能降低急性發(fā)作次數(shù)，減少激素的劑量，治療ABPA取得了較好的效果。但奧馬珠單抗存在過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，心臟和血栓栓塞事件發(fā)生頻率也可能增加。然而，有研究[30]顯示奧馬珠單抗具有可接受的安全性，并且ABPA患者對(duì)其耐受性良好。奧馬珠單抗治療可降低類固醇的使用及血清IgE水平，而肺功能沒(méi)有明顯改善。

5.4 其他治療

1)支氣管鏡治療，不僅為一種檢查手段，對(duì)于伴有黏液嵌塞導(dǎo)致大氣道堵塞的ABPA患者，可經(jīng)支氣管鏡取黏液栓或反復(fù)沖洗回吸，顯著改善肺功能和呼吸癥狀，控制局部炎癥達(dá)到局部治療作用[13]。對(duì)于口服糖皮質(zhì)激素治療3～4周后仍存在近端肺不張的ABPA患者，也可考慮氣管鏡局部治療[15]。2)霧化吸入兩性霉素B，雖有誘發(fā)支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)激素依賴及唑類抗曲霉治療無(wú)效者，可以嘗試[28]。

6 小結(jié)

綜上所述，ABPA是一種由曲霉菌引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不明，有待于對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究。胸部HRCT為ABPA重要的檢查方法，典型表現(xiàn)為中心型支氣管擴(kuò)張和高密度黏液。ABPA無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及血清學(xué)檢查等，有待于完善統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)?？诜瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合抗真菌藥物是ABPA的基本治療方案，霧化吸入糖皮質(zhì)激素及抗真菌藥物用于治療ABPA也起到一定作用，但其有效性及安全性有待于進(jìn)一步研究。氣管鏡ABPA診斷及治療有一定作用?？筶gE單克隆抗體奧馬珠單抗在治療ABPA方面表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，但仍有一些突出問(wèn)題存在，有待于進(jìn)一步研究。

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10.13764/j.cnki.lcsy.2017.10.040

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