付洪彥 劉平 孟忠吉 龔作炯△

1．武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科 （湖北 武漢，430060） 2．十堰市太和醫(yī)院 （湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）感染科

·思路與方法·

核苷（酸）類似物停藥反跳致慢加急性肝衰竭的臨床分析

付洪彥1劉平1孟忠吉2龔作炯1△

1．武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科 （湖北 武漢，430060） 2．十堰市太和醫(yī)院 （湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）感染科

目的：研究核苷（酸）類似物（NAs）停藥反跳致肝衰竭的規(guī)律，確定NAs停藥的最佳時(shí)機(jī)、停藥后監(jiān)測(cè)指標(biāo)及時(shí)間點(diǎn)，探索NAs再治療方案。方法：收集十堰市太和醫(yī)院感染科2010年至2014年來(lái)住院治療的核苷（酸）類藥物停藥反跳致慢加急性肝衰竭患者的臨床資料進(jìn)行綜合分析。對(duì)照組選取68例非停藥引起的乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭。收集其血清標(biāo)本及臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果NAs停藥反跳致ACLF的患者使用NAs療程較短，年齡分布主要在31～50歲，反跳時(shí)間主要在停藥后4～6個(gè)月，停藥后1年復(fù)發(fā)率為63．64%。大部分患者初始治療選用LAM和ADV，比例分別為24．24%、27．27%。87．88%病人停藥時(shí)未達(dá)到指南規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。停藥反跳后HBV DNA水平較高（6．03±1．47 log10 IU／m l）。停藥反跳的患者中性粒細(xì)胞數(shù)值明顯高于對(duì)照組（4．78×109／L vs．3．09×109／L，P＝0．032）。NAs耐藥率明顯高于對(duì)照組（33．33%vs．9．71%，P＝0．005）。停藥反跳的患者肝性腦病的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（21．21%vs．7．35%，P＝0．043）。合理的NAs再治療仍能有效抑制HBV復(fù)制。結(jié)論：初始治療NAs的選擇、病毒學(xué)因素、免疫學(xué)因素是NAs停藥反跳引起ACLF的重要因素。患者抗HBV治療的依從性決定患者的抗HBV治療效果和耐藥發(fā)生率。未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換者停藥后更易于發(fā)生病毒反跳。NAs停藥后應(yīng)在半年內(nèi)密切監(jiān)測(cè)病毒學(xué)及生化學(xué)指標(biāo)。NAs停藥反跳致ACLF短期內(nèi)疾病進(jìn)展迅速，應(yīng)積極治療并防治并發(fā)癥。NAs再治療安全有效。

乙型肝炎；肝衰竭；臨床特征

慢加急性（亞急性）肝衰竭（ACLF）發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，目前仍未完全研究清楚，可能的因素包括宿主因素、病毒因素和免疫因素等［1，2］。HBV相關(guān)ACLF往往急性起病，病情進(jìn)展快、病死率高、治療難度大。本文將針對(duì)十堰市太和醫(yī)院感染科5年來(lái)住院治療的核苷（酸）類藥物（NAs）停藥反跳致ACLF患者的臨床特征、血清生化、病毒學(xué)，以及再治療應(yīng)答等進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 收集十堰市太和醫(yī)院感染科2010年至2014年住院治療的NAs停藥反跳致慢加急性肝衰竭病例。另收集非NAs停藥反跳導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭病例作為對(duì)照組。所有患者慢性乙型肝炎診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)2010年《慢性乙型肝炎防治指南》，慢加急性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2012年制定的《肝衰竭診療指南》。

1．2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18至65周歲；②表面抗原陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間至少大于6個(gè)月；③血清總膽紅素水平大于171umol／L，或每日上升大于17．1 umol／L，并排除其他原因；④PTA≤40%或INR≥1．5，并排除其他原因者。

1．3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肝細(xì)胞癌；②合并HAV、HCV、HDV、HEV、HIV病毒感染；③合并 CMV、EBV、TTV、微小病毒B19等相關(guān)病毒感染；④合并酒精性肝??；⑤合并藥物性肝損傷；⑥合并遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝?。虎吆喜⑷焉?；⑧合并其他心臟、肺部、腦等嚴(yán)重全身性疾病和精神性疾病。

1．4 數(shù)據(jù)收集 一般資料：就診時(shí)間、姓名、性別、年齡、住院號(hào)、診斷、乙肝病史等。

抗HBV相關(guān)資料：乙肝病史、NAs用藥史、用藥時(shí)間、停藥時(shí)間、停藥時(shí)機(jī)。早病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg狀態(tài)、HBeAg血清轉(zhuǎn)換情況等。

臨床特征資料：發(fā)病誘因（勞累、飲酒、感染等）、臨床癥狀（腹脹、乏力、納差、消化道癥狀、黃疸、神經(jīng)精神癥狀等）、并發(fā)癥（腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂等）、相關(guān)檢查（血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、凝血功能、HBV DNA、乙肝標(biāo)志物、肝臟影像學(xué)等）。所有患者檢測(cè)項(xiàng)目均在十堰市太和醫(yī)院完成。

動(dòng)態(tài)觀察的指標(biāo)：ALT、AST、TBil、Alb、Cr、Na、HBV DNA、PT。動(dòng)態(tài)觀察的時(shí)間點(diǎn)：入院第0、2、4周。

再治療情況：NAs用藥方案、病毒學(xué)及血清血應(yīng)答情況、癥狀改善等。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，設(shè)定P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 NAs停藥反跳的規(guī)律

2．1．1 NAs停藥反跳患者的一般資料 所收集NAs停藥反跳致ACLF病例共33例。其中男性患者28例，女性患者5例。平均年齡在42．03±9．90歲，其中最小年齡26歲，最大年齡64歲。NAs停藥致復(fù)發(fā)的平均時(shí)間在21．91±29．91月。停藥復(fù)發(fā)最快的在1個(gè)月，最慢的達(dá)到10年。3個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)的有6例（18．18%），4～6月復(fù)發(fā) 9例（27．27%），7～12月復(fù)發(fā) 5例（15．15%），13～24月復(fù)發(fā)6例（18．18%），還有7例（21．21%）患者停藥復(fù)發(fā)的時(shí)間超過(guò)2年。

2．1．2 NAs初始治療對(duì)于停藥后的病毒反跳的影響

所有患者均使用NAs抗病毒治療，用藥方案、時(shí)間及停藥時(shí)機(jī)見(jiàn)圖2。所使用 NAs包括 LAM（100mg／日）、ADV（10mg／日）、LDT（600mg／日）、ETV（0．5mg／日）。所有患者使用 NAs抗病毒治療的平均療程在17．76±15．99月，其中用藥時(shí)間最短的2月，最長(zhǎng)為84月。33例患者中有22例（66．67%）在停藥時(shí)達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答（complete virologic response，CVR），另外11例（33．33%）只是部分病毒學(xué)應(yīng)答（partial virologic response，PVR）。4例（12．12%）患者在發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥，所有患者均未發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。31（93．94%）例患者在停藥時(shí)ALT及AST在正常值以下，達(dá)到生化學(xué)應(yīng)答。29例（87．88%）患者在治療過(guò)程中未經(jīng)醫(yī)生許可自行停藥，4例（12．12%）患者在達(dá)到指南規(guī)定的療程并發(fā)生完全病毒學(xué)應(yīng)答和HBeAg轉(zhuǎn)換后遵醫(yī)囑停藥。

2．1．3 病毒學(xué)因素 NAs初始治療時(shí)發(fā)生早期病毒學(xué)應(yīng)答的有12例（36．36%），早期病毒學(xué)應(yīng)答不佳的有 21例（64．64%）。NAs初始治療時(shí) HBeAg陰性患者有 14例（42．42%），HBeAg陽(yáng)性的患者有19例（57．58%）。

2．1．4 免疫因素 在33例NAs停藥反跳患者中，沒(méi)有患者使用免疫調(diào)節(jié)劑治療，包括干擾素、粒細(xì)胞刺激因子、胸腺肽、糖皮質(zhì)激素及免疫細(xì)胞治療等。NAs停藥反跳致ACLF患者白細(xì)胞水平和非停藥反跳的乙肝相關(guān)ACLF患者無(wú)明顯差異（6．32×109／L VS 5．87×109／L，P＝0．875）。ACLF患者中性粒細(xì)胞水平明顯高于非停藥反跳的乙肝相關(guān)ACLF患者（4．78×109／L VS 3．09×109／L，P＝0．032）。

2．1．5 其它影響因素 在NAs停藥反跳致ACLF的其他影響因素中，18例（54．55%）患者在發(fā)病前有明顯體力活動(dòng)產(chǎn)生的勞累感，6例（18．18%）患者在飲酒后發(fā)病，5例（15．15%）患者發(fā)病前發(fā)生上呼吸道感染，2例（6．06%）患者在出現(xiàn)腹瀉后發(fā)病，其中有10例（30．30%）患者有以上兩種及以上因素參與，13例（39．39%）患者在發(fā)病前無(wú)明顯誘發(fā)因素參與。

2．2 NAs停藥反跳致ACLF患者的臨床特征

2．2．1 癥狀特征 NAs停藥反跳致ACLF的患者基線時(shí)常見(jiàn)的自覺(jué)癥狀與對(duì)照組比較（見(jiàn)表2）。同非停藥反跳的HBV相關(guān)ACLF患者比較僅黃疸和精神癥狀發(fā)生率有顯著差異。

表1 NAs停藥反跳致ACLF患者同對(duì)照組患者癥狀特征比較

2．2．2 生化學(xué)特征 NAs停藥反跳致ALCF患者的生化學(xué)指標(biāo)同非停藥反跳的HBV相關(guān)ALCF患者比較無(wú)明顯差異。兩組患者乙肝標(biāo)志物中HBeAg陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，HBeAg陰性的患者分別為12例和25例（36．36%VS 37．65%，P＝0．969）。

2．2．3 病毒學(xué)特征 NAs停藥反跳致ACLF的患者基線時(shí)有30例（90．91%）患者 HBV DNA水平大于3log10IU／ml。另68例對(duì)照組患者中有59例（87．76%）患者HBV DNA水平大于3log10IU／ml，兩組患者在 HBV DNA陽(yáng)性率方面無(wú)明顯差異（90．91%VS 87．76%，P＝0．546）。NAs停藥反跳致 ACLF的患者 HBV DNA水平在 6．03±1．47（log10IU／ml），對(duì)照組 HBV DNA水平在 5．91±1．61（log 10 IU／m l），兩組患者無(wú)明顯差異（P＝0．679）。NAs停藥反跳致 ACLF的33患者中有11例（33．33%）出現(xiàn)了 NAs耐藥，明顯高于對(duì)照組（33．33%VS 9．71%，P＝ 0．005），耐藥位點(diǎn)主要集中在 M204V、M204I、A181T／V、N236T。

2．2．4 并發(fā)癥 基線時(shí)，33例NAs停藥反跳導(dǎo)致的ACLF患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥為腹水和肝性腦病，發(fā)生率分別為39．39%和21．21%。對(duì)照組患者中，并發(fā)癥中以腹水和自發(fā)性腹膜炎較常見(jiàn)，發(fā)生率分別為55．88%和14．71%。NAs停藥反跳導(dǎo)致的ACLF患者肝性腦病的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（21．21%VS 7．35%，P＝0．043）。兩組患者自發(fā)性腹膜炎、腹水、消化道出血、電解質(zhì)紊亂、肝腎綜合癥、肝肺綜合癥等的發(fā)生率無(wú)明顯差異。

2．3 NAs停藥反跳致重型肝炎的NAs再治療

2．3．1 基礎(chǔ)治療 所有患者均采用綜合內(nèi)科治療、核苷（酸）類似物抗病毒治療、血漿置換治療。其中綜合內(nèi)科治療包括臥床休息，間斷低流量吸氧，低蛋白飲食，護(hù)肝、降酶、退黃疸，維持水電解質(zhì)平衡，同型血漿、白蛋白、能量及補(bǔ)充維生素支持治療，腸道微生態(tài)制劑治療，促肝細(xì)胞再生治療。所有患者均接受血漿置換治療，接受治療的次數(shù)根據(jù)患者自身?xiàng)l件及病情需要不等。

2．3．2 NAs治療 包括3例HBV DNA陰性的患者在內(nèi)，所有患者入院后均再次行NAs抗病毒治療，劑量為L(zhǎng)AM 100 mg／d、ADV 10 mg／d、ETV 0．5 mg／d、LDT 600 mg／d。單一 NAs治療的患者有25例（75．76%），行聯(lián)合抗病毒治療的患者8例（24．24%）。

表5 NAs再治療用藥方案

2．3．3 療效評(píng)價(jià) 見(jiàn)表6：兩組比較，一般臨床癥狀體征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但病毒學(xué)指標(biāo)比較，HBV DNA水平治療4W時(shí)非停藥反跳組明顯低于停藥組，治療2W時(shí)停藥反跳組黃疸上升明顯高于非停藥反跳組，見(jiàn)表。

表6 NAs停藥致ACLF患者生化指標(biāo)的變化

3 討 論

3．1 NAs停藥反跳的規(guī)律 對(duì)一般資料研究發(fā)現(xiàn)NAs停藥反跳的主要年齡分布在31～50歲，所占比例為63．63%。年齡較小組停藥反跳的發(fā)生率最低。大部分患者乙肝病史小于5年，接近三分之一的患者乙肝病史小于2年。根據(jù)停藥復(fù)發(fā)的時(shí)間，NAs停藥4～6月的患者所占比例最高，達(dá)到27．27%，接近三分之二的患者在停藥后1年內(nèi)出現(xiàn)病毒反跳引起ACLF。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究表明［3］，在178例HBeAg陽(yáng)性的停用拉米夫定治療的患者在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換并HBV DNA小于140000 copies／m l，ALT正常3～6個(gè)月，1年復(fù)發(fā)率16%，5年復(fù)發(fā)率為30%。本組患者大部分在停藥后未進(jìn)行肝功能、病毒學(xué)及影像學(xué)監(jiān)測(cè)。筆者認(rèn)為在停藥后應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)肝功能及HBV DNA水平，至少1個(gè)月1次。在停藥后6至12月每次肝功能、HBV DNA檢測(cè)的間隔時(shí)間不應(yīng)超過(guò)2個(gè)月。NAs停藥后的科學(xué)監(jiān)測(cè)可以明顯減少NAs停藥反跳導(dǎo)致的ACLF的發(fā)生。在初始治療時(shí)，超過(guò)一半以上的患者選擇LAM和ADV治療，因LAM和ADV相對(duì)價(jià)格便宜，但是抗HBV效能不如ETV。NAs誘導(dǎo)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并不持久遠(yuǎn)低于干擾素［4］，且長(zhǎng)期使用容易出現(xiàn)耐藥特別是低耐藥屏障的藥物如LAM、ADV，故而停藥后更容易出現(xiàn)反跳導(dǎo)致ACLF。因此在初始治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況盡可能選取高耐藥屏障的藥物。本組患者使用NAs的時(shí)間均較短，只有3例患者用藥總療程超過(guò)2年半。所有患者中在停藥時(shí)，僅有4例患者發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換后遵醫(yī)囑停藥，有11例患者HBV DNA仍然檢測(cè)得到的情況下擅自停藥?；颊呤褂肗As的用藥時(shí)間和停藥時(shí)的病毒及血清學(xué)狀態(tài)表明患者依從性非常差。即使在開(kāi)始服藥時(shí)醫(yī)生已告知患者相關(guān)用藥療程和注意事項(xiàng)，但仍有大部分患者擅自停藥。本組所有病人來(lái)自鄂西北及陜西安康地區(qū)，可能與該地區(qū)教育背景、經(jīng)濟(jì)條件和社會(huì)因素等密切相關(guān)?？共《局委煹囊缽男圆钍潜窘M患者達(dá)不到用藥療程的直接原因，而依從性在一定程度上決定了CHB患者抗HBV治療的效果并對(duì)停藥后病毒反跳也有一定的預(yù)測(cè)作用。勞累、飲酒和感染是NAs停藥反跳導(dǎo)致ACLF的常見(jiàn)誘發(fā)因素。這些因素在某種程度上均可加重肝臟負(fù)擔(dān)，下調(diào)機(jī)體的免疫功能，從而參與ACLF的發(fā)生。

3．2 NAs停藥反跳致ACLF患者的臨床特征 NAs停藥反跳出現(xiàn)ACLF的患者最常見(jiàn)的臨床特征為乏力、納差和黃疸，惡心、嘔吐等消化道癥狀，腹脹、神經(jīng)和精神癥狀也較多發(fā)。同對(duì)照組相比停藥反跳導(dǎo)致的ACLF患者更容易出現(xiàn)黃疸及神經(jīng)精神癥狀。黃疸的差異與短時(shí)間內(nèi)膽紅素水平的快速上升有關(guān)，NAs停藥所致ACLF疾病進(jìn)展迅速是該病的主要特征。神經(jīng)及精神癥狀的出現(xiàn)多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)，但在ACLF患者神經(jīng)精神癥狀也可由肝臟以外的其他器官受累所引起。本研究中沒(méi)有觀察因大腦受累所導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀，如腦水腫、腦出血等，這些表現(xiàn)雖然在ALF的患者中更容易發(fā)生，但對(duì)ACLF患者也應(yīng)引起足夠重視。在生化學(xué)特征方面，NAs停藥反跳的ACLF患者在基線時(shí)表現(xiàn)出較高的ALT、AST、TBil、PT、INR及MELD評(píng)分，這些指標(biāo)和對(duì)照組比較均無(wú)明顯差異。在兩周時(shí)比較兩組患者的總膽紅素上升水平發(fā)現(xiàn)，NAs停藥反跳至ACLF患者膽紅素上升更快，提示在兩周可能有大量的肝細(xì)胞繼續(xù)壞死，肝臟代償能力較差，疾病進(jìn)展更加迅速，這也是該組患者的一重要特征。

3．3 NAs停藥反跳致ACLF患者的再治療 同一般肝衰竭一樣，NAs停藥反跳的肝衰竭患者治療方案是綜合內(nèi)科治療、抗病毒治療、人工肝治療以及肝移植治療等。本組患者和對(duì)照組均未行肝移植治療。經(jīng)過(guò)4周的治療，大部分患者臨床癥狀得到明顯緩解。除ALT和AST外，各生化指標(biāo)在2周和4周無(wú)明顯的變化。這與觀察的時(shí)間短有關(guān)，延長(zhǎng)觀察時(shí)間或隨訪可能會(huì)發(fā)現(xiàn)其他生化指標(biāo)的變化。在NAs停藥反跳致ACLF的患者，再次抗病毒治療抑制HBV復(fù)制非常關(guān)鍵。目前NAs治療肝衰竭的療效仍存在爭(zhēng)議，但大部分研究表明在HBV相關(guān)肝衰竭早期行抗病毒治療可明顯改善預(yù)后，降低病死率，而且治療越早，療效越好［5］。本文通過(guò)比較4周和基線時(shí)HBV DNA發(fā)現(xiàn)，再次選用合理的NAs抗病毒治療，仍能有效的抑制HBV復(fù)制。NAs停藥組完全病毒學(xué)應(yīng)答率明顯低于對(duì)照組，這可能與宿主因素和病毒學(xué)因素有關(guān)。在4周的觀察時(shí)間內(nèi)，沒(méi)有患者出現(xiàn)和服用NAs相關(guān)的不良反應(yīng)。NAs對(duì)于停藥反跳致ACLF的患者安全有效，對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率及相關(guān)生化指標(biāo)的影響值得進(jìn)一步研究。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．018

△通訊作者，E－mail：zjgong＠163．com

2017-06-04 編輯：陳盛鐸）