賴(lài)慧儀 戴煒 朱質(zhì)斌

深圳市第三人民醫(yī)院肝四科 （廣東 深圳，518000）

·病例報(bào)告·

JAG1基因突變Alagille綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賴(lài)慧儀 戴煒 朱質(zhì)斌

深圳市第三人民醫(yī)院肝四科 （廣東 深圳，518000）

Alagille綜合征是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病。該綜合征在1969年由Alagille等首次報(bào)道，并在1975年得到進(jìn)一步闡述。Alagille綜合征涉及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等，國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1／70000［1］。國(guó)內(nèi)少有報(bào)道?，F(xiàn)將我們收治的1例JAG1基因突變Alagille綜合征致肝硬化失代償病例報(bào)告如下。

1 病例 患者，女，20歲。因反復(fù)皮膚黃染20年入院，患者1996年出生后不久即出現(xiàn)身目黃染，伴白陶土樣大便，當(dāng)時(shí)疑似診斷“先天性膽道閉鎖”。1999年（3歲）查肝功能：ALT 126U／L，AST 206U／L，TBil 164．8μmol／l，DBil 106．5μmo／l，GGT 408U／L，CMV-IgM陽(yáng)性、CMV DNA陽(yáng)性，診斷“巨細(xì)胞病毒肝炎”，予更昔洛韋抗病毒治療，效果不明顯。2000年（4歲）行ECT檢查顯示：未見(jiàn)膽道畸形征象。2009年（13歲）行肝穿活檢術(shù)：膽汁淤積性肝硬化，中度活動(dòng)并膽管缺乏，診斷“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，予優(yōu)思弗治療。2011年（15歲）后反復(fù)因“肝硬化失代償”在我院住院，疑似診斷Alagille綜合征。2016年4月（20歲）再次住院。母親懷孕期間無(wú)感染或接觸藥物、毒物、射線史，家族無(wú)相關(guān)遺傳病史，出生后體格及智力發(fā)育遲緩。查體：發(fā)育不良，身材矮小，面色晦暗，皮膚、鞏膜輕度黃染，肝掌、蜘蛛痣（＋），頭顱偏小，前額突出，眼與鼻的距離偏大，眼科檢查可見(jiàn)可疑“角膜后胚胎環(huán)”（見(jiàn)圖1），K-F環(huán)陰性，存在先天性眼震和黃斑發(fā)育異常。下頦小而尖，耳廓突出，牙齒色素沉著并多個(gè)牙齒斷裂脫落（見(jiàn)圖2）。主動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及III級(jí)收縮期雜音。肝右肋下2cm，劍突下5cm可及，質(zhì)硬，邊鈍，表面光滑，無(wú)觸痛，脾平臍。查血常規(guī)：WBC 0．46×109／L，N 0．19×109／L，RBC 2．32×1012／L，HGB 73g／L，PLT 18×109／L；凝血功能：PT 18．7秒，PTA 54%；肝功能：Alb 20．6g／L，TBil 40．4 μmol／L，DBil30．8μmol／L，ALT 92U／L，AST 273U／L，GGT 218U／L，ALP 277U／L；血脂：LDL 3．44mmol／L。嗜肝病毒肝炎系列：HAV-IgG陽(yáng)性，HAV-IgM陰性，乙型、丙型、戊型肝類(lèi)病毒標(biāo)志物全陰性；TORCH、EBV-IgM陰性；ANA、AMA陰性。血清銅蘭蛋白、血清銅正常。血糖、血清鐵及α1抗胰蛋白酶正常。心臟彩超：二尖瓣、主動(dòng)脈瓣輕度返流。頸椎、胸椎DR：C2／3椎間隙稍窄，胸10椎體裂椎畸形（蝴蝶椎）（見(jiàn)圖3）。上腹部CTA：肝臟形態(tài)改變，脾動(dòng)脈多發(fā)瘤樣擴(kuò)張；肝硬化，門(mén)脈高壓，巨脾。單基因遺傳病基因檢測(cè)報(bào)告（檢測(cè)方法：芯片捕獲高通量測(cè)序方法獲知缺失區(qū)域，qPCR方法對(duì)缺失區(qū)域進(jìn)行驗(yàn)證）：JAG1基因的疑似致病突變EX1＿26DEL（Het），經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)驗(yàn)證報(bào)告確定該基因突變存在。

圖1 箭頭處角膜后胚胎環(huán)

圖2 牙齒色素沉著并多個(gè)牙齒斷裂脫落

2 討論

Alagille綜合證（ALGS）又稱(chēng)先天性肝內(nèi)膽管發(fā)育不良征，是一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)為膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少，先天性心臟病、輕微椎體分割異常、特征性面容、角膜后胚胎環(huán)，以及腎臟發(fā)育不良等［1］。病因是JAG1基因（20p12）或者NOTCH2基因（1p13）突變導(dǎo)致共同Notch信號(hào)通路缺陷，約90%的ALGS由編碼JAGGED1的JAG1基因突變或缺失所引起，導(dǎo)致1型ALGS，常符合經(jīng)典ALGS臨床特征，約1% 由NOTCH2基因突變導(dǎo)致2型ALGS，常有腎臟病變及膽管稀疏，而較少出現(xiàn)骨骼畸形及面部特征，不完全符合傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2～4］。JAG1基因突變所致1型ALGS常為新發(fā)突變。該病例家族中無(wú)類(lèi)似病史，考慮其基因突變?yōu)樾掳l(fā)突變。

ALGS患者慢性膽汁淤積發(fā)生率高達(dá)95%，在出生后3個(gè)月內(nèi)甚至新生兒期大部分患兒即開(kāi)始出現(xiàn)膽汁淤積并逐漸發(fā)展，出現(xiàn)黃疸、皮膚瘙癢、白陶土樣大便及高脂血癥，常有肝脾腫大，膽紅素隨年齡增長(zhǎng)有下降趨勢(shì)，很少發(fā)生肝硬化。肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管缺乏。心血管異常（90%）表現(xiàn)常見(jiàn)肺動(dòng)脈狹窄，肺動(dòng)脈病變多單發(fā)，也可與其他心臟病變同時(shí)出現(xiàn)，其中周?chē)蝿?dòng)脈和肺動(dòng)脈瓣狹窄占67%，法洛四聯(lián)癥占16%［5－6］。ALGS患者出現(xiàn)蝴蝶椎的發(fā)生率占80%［7］，骨骼異常通常無(wú)明顯癥狀，一般在X線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生原因是骨質(zhì)發(fā)育障礙和骨質(zhì)流失，具體表現(xiàn)為脊柱畸形，偶爾出現(xiàn)椎體融合、隱性脊柱裂等，除脊柱病變外，少數(shù)患者表現(xiàn)為四肢骨骼病變。特殊面容占95%［8］表現(xiàn)為前額寬闊，眼睛深陷，眼距增寬，有時(shí)可見(jiàn)瞼裂上斜、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜頭狀、尖下巴，上述特點(diǎn)使得臉呈倒三角形。眼部異常可見(jiàn)于90%的ALGS患者中，以角膜后胚胎環(huán)最常見(jiàn)，多發(fā)生于角膜內(nèi)皮和葡萄膜（虹膜）小梁網(wǎng)［9］，但這種角膜后胚胎環(huán)可發(fā)生在15%正常人群中，70%發(fā)生在22q11缺失綜合征的患者中［10］。此外，眼部異常還可影響到角膜、結(jié)膜、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)盤(pán)等，可出現(xiàn)視網(wǎng)膜萎縮、黃斑發(fā)育不良，角膜鞏膜發(fā)育不全等，因此各種眼科癥狀都有可能發(fā)生。其他表現(xiàn)包括腎臟病變（40%），生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（50%），胰腺功能不全等，而口腔問(wèn)題常常依賴(lài)于肝臟的疾病狀態(tài)，由于膽汁長(zhǎng)期淤積導(dǎo)致牙釉質(zhì)混濁、礦質(zhì)過(guò)少和牙齒的色素沉著等病變。［11，12］

經(jīng)典的ALGS診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性膽汁淤積、心臟疾病、骨骼異常、眼部異常和面部特征等五條標(biāo)準(zhǔn)滿(mǎn)足三條即可診斷［13］，具體見(jiàn)表1。結(jié)合家族史、病理、基因檢測(cè)，Kamath等［14］和 Guru等［15］提出了修訂的 AGLS診斷標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）。隨著基因診斷的進(jìn)展，越來(lái)越多患者可通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)明確診斷。

表1 修訂的ALGS診斷標(biāo)準(zhǔn)

治療：目前尚無(wú)病因治療措施，以對(duì)癥支持治療為主，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)有利于生長(zhǎng)發(fā)育改善。其最終預(yù)后取決于肝臟和心臟疾病的嚴(yán)重程度。若出現(xiàn)肝硬化失代償可考慮肝移植。Lee等［16］對(duì)9例ALGS兒童進(jìn)行肝移植手術(shù)，活體肝移植后的5年期和20年總生存率分別為88．9%和77．8%。

該患者自出生開(kāi)始發(fā)病，呈典型臨床表現(xiàn)，基因檢測(cè)出JAG1基因突變，診斷JAG1基因突變致Alagille綜合征明確。因該病為常染色體顯性遺傳病，但患者家族中無(wú)相關(guān)病史，考慮為妊娠過(guò)程中胎兒基因產(chǎn)生突變導(dǎo)致發(fā)病。該病發(fā)病率極低，亦因基因檢測(cè)條件所限，診斷率極低，國(guó)內(nèi)報(bào)道也較少，造成就診過(guò)程中多次誤診。因此，兒科醫(yī)生及肝病醫(yī)生應(yīng)予重視。

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2017－03－24 編輯：吳輝坤）