肖明中 邵冬珊Δ 劉璐 孟艷平 方俊 蔣滿紅 厲晶萍

1．湖北省中醫(yī)院肝病科（湖北武漢，430074） 2．湖北省中醫(yī)藥研究院肝病研究所 3湖北省黃石市中醫(yī)院 4．武漢巿672醫(yī)院5．武漢市中醫(yī)院

益氣解毒法聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎氣虛毒蘊(yùn)證患者臨床研究*

肖明中1．2邵冬珊1．2Δ劉璐3孟艷平4方俊5蔣滿紅1．2厲晶萍1．2

1．湖北省中醫(yī)院肝病科（湖北武漢，430074） 2．湖北省中醫(yī)藥研究院肝病研究所 3湖北省黃石市中醫(yī)院 4．武漢巿672醫(yī)院5．武漢市中醫(yī)院

目的：本研究旨在觀察益氣解毒法對恩替卡韋（ETV）治療后的HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）氣虛毒蘊(yùn)證患者的作用，為提高核苷類似物抗病毒治療e抗原血清轉(zhuǎn)換效果提供新的思路和方法。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例患者依照就診先后時間和隨機(jī)數(shù)字表分為治療組（30例）、對照組（30例）。對照組ETV 0．5mg／次，1次／d，治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用益氣解毒法中成藥牛黃參膠囊，3次／d，2粒／次，療程24周。對觀察患者治療前、中、后中醫(yī)證侯進(jìn)行量化積分和觀察e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。結(jié)果治療12周后，治療組患者神疲乏力、少氣懶言、脅肋隱痛、食欲不振等癥狀積分較治療前明顯下降（P＜0．05），而對照組患者相關(guān)癥狀改善不明顯（P＞0．05）；治療24周后治療組患者神疲乏力、少氣懶言、脅肋隱痛、食欲不振等癥狀積分明顯低于對照組（P＜0．05）。治療24周后治療組中醫(yī)證侯總積分為（12．84±1．08），對照組為（24．62±1．25），治療組明顯低于對照組（P＜0．05）。24周后治療組發(fā)生 e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者4例，發(fā)生率為13．3%，對照組1例，發(fā)生率為3．3%。24周時治療組患者的HBsAg定量中位水平從治療前的6700U／mL（四分位數(shù)間距3433 U／mL）下降到5577．5U／mL（四分位數(shù)間距2844 U／mL），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．006）。HBeAg定量中位水平從治療前的11．76U／mL（四分位數(shù)間距197．3U／mL）下降到7．25U／mL（四分位數(shù)間距132．48 U／mL），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．336）。結(jié)論：益氣解毒法能明顯改善 ETV治療后的HBeAg陽性CHB氣虛毒蘊(yùn)證患者的中醫(yī)臨床癥狀和體征，能夠提高CHB患者e抗原血清轉(zhuǎn)換率。

益氣解毒法；HBeAg陽性慢性乙型肝炎；氣虛毒蘊(yùn)證；臨床研究

HBeAg陽性CHB患者經(jīng)過核苷類藥物抗病毒治療后，大部分患者的HBV和肝功能指標(biāo)均能得到較好的控制，核苷類藥物長期治療HBeAg陽性CHB患者e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為22%～31%［1］，雖然最大限度地控制了病毒，但不能徹底清除，患者也就沒有停藥指征，在長期抗病毒的治療過程中，雖然實(shí)驗(yàn)室的檢測指標(biāo)是處在正常范圍值內(nèi)，但患者仍存在有各種不適的臨床癥狀，影響其生活質(zhì)量和預(yù)后。我們對60例恩替卡韋（ETV）治療的HBeAg陽性CHB患者采用益氣解毒法中藥進(jìn)行治療，觀察其對患者的作用，以期通過改善患者中醫(yī)證候達(dá)到臨床治療目標(biāo)。

1 資料與方法

1．1 一般資料 60例患者均為2014年8月－2016年12月湖北省中醫(yī)院門診和住院患者，按就診時間，采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對照組各30例，兩組病例在性別、年齡、病程、服用ETV療程方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無顯著性意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)湖北省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入組患者均簽取知情同意書。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年12月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會分會和中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會共同修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］制定。既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)檢查結(jié)果可診斷為HBeAg陽性CHB；符合口服核苷（酸）類似物條件者。中醫(yī)辨證參照1991年天津全國中醫(yī)藥學(xué)會肝病專業(yè)委員會《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［3］結(jié)合以往研究擬定氣虛毒蘊(yùn)證診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：主癥：神疲乏力，少氣懶言，脘腹痞滿，舌淡苔薄白邊有齒印。次癥：脅肋脹痛，遇勞加重，大便溏泄，面色晦暗；脈細(xì)弦。具備主癥或主癥中3項(xiàng)及次癥中1項(xiàng)則可診斷。

1．3 納入標(biāo)準(zhǔn) 凡確診為HBeAg陽性CHB，經(jīng)恩替卡韋片治療且療程滿24周及以上、目前仍為HBeAg陽性，HBeAb陰性、年齡為（16～65）歲、中醫(yī)辨證符合氣虛毒蘊(yùn)證者。

1．4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有HCV、HIV、HDV感染者。②合并脂肪性、酒精性和遺傳代謝性肝病，失代償性肝病及與自身免疫相關(guān)的疾病者。③合并有心、腦、腎、或其他器官并發(fā)癥及精神疾病患者。④血清甲胎蛋白＞400 ng／L或肝影像學(xué)顯示為占位性病變者；⑤HBV DNA病毒變異者；⑥依從性差或因各種原因未完成療程者，無法判斷療效或資料不全影響療效或安全性判斷者。

1．5 研究方法

1．5．1 治療方法 對照組患者口服 ETV0．5mg／次，1次／d。治療組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用益氣解毒法組方的牛黃參膠囊（牛黃參膠囊由武漢健民大鵬藥業(yè)公司提供。規(guī)格：0．25g／粒，100粒／瓶。批號：20140908WH0201），2粒／次，3次／d，溫開水送服。

1．5．2 觀察療程 以治療12周為1療程，兩組患者均治療觀察2個療程（24周）。

1．5．3 觀測指標(biāo) 于治療前、中、后期記錄兩組患者中醫(yī)癥狀、體征積分、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，制定臨床癥狀、體征分度與記分標(biāo)準(zhǔn)，主癥按0、2、4、6分計(jì)分統(tǒng)計(jì)，次癥按 0、1、2、3分計(jì)分統(tǒng)計(jì)。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0．05表示有差異顯著意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率的情況 見表2。

表2 兩組患者治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)率的比較 ［n（%）］

2．2 兩組患者中醫(yī)證侯總積分情況 見表3。

表3 兩組患者中醫(yī)證侯總積分比較 （±s）

表3 兩組患者中醫(yī)證侯總積分比較 （±s）

與本組治療前比較，△P＜0．05；與對照組治療后比較，*P＜0．05

組別 n積 分治療前 治療后治療組 30 36．82±2．34 12．84±1．08△*對照組 30 32．64±2．26 24．62±1．25△

2．3 治療24周患者臨床療效判斷情況 治療24周時，所有患者均繼續(xù)維持生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝功能正常。HBV DNA低于檢測下限。24周時30例聯(lián)合治療組患者的HBsAg定量中位水平從治療前的6700U／mL（四分位數(shù)間距3433 U／mL）下降到5577．5U／mL（四分位數(shù)間距2844 U／mL），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－2．728，P＝0．006）。HBeAg定量中位水平從治療前的11．76U／mL（四分位數(shù)間距 197．3U／mL）下降到 7．25U／m L（四分位數(shù)間距132．48 U／mL），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝－0．961，P＝0．336）。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分情況比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分情況比較 （±s）

與治療前比較，*P＜0．05；與對照組比較△P＜0．05

組別積 分乏力 少氣懶言 脘悶腹脹 脅肋隱痛 食欲不振 大便稀溏 惡心嘔吐治療組（n＝30）治療前 8．17±0．48 7．01±0．68 5．43±0．78 5．18±0．98 6．02±1．68 1．28±0．62 1．83±0．84治療12W 3．25±0．24*2．32±0．10* 3．21±0．92 1．64±0．21*3．27±0．56* 1．02±0．42 1．68±0．23治療24W 2．01±0．48*△ 1．31±0．08*△ 2．67±0．02*1．46±0．11*△ 1．03±0．24*△ 1．05±0．24* 1．43±0．04*對照組（n＝30）治療前 7．23±0．46 6．98±0．60 4．60±0．76 4．13±0．52 5．88±1．82 1．56±0．60 2．08±0．27治療12W 6．07±0．86 5．98±0．54 4．77±0．82 4．02±0．14 4．98±0．68 1．66±0．46 1．98±1．20治療24W 6．96±0．56* 5．30±0．56 3．97±0．08* 4．24±0．45 4．02±0．43*1．24±0．36* 1．86±0．68*

2．4 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分情況 見表4。

3 討論

HBV侵入人體，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫損傷產(chǎn)物、抗原抗體免疫復(fù)合物、免疫因子等產(chǎn)生使人體免疫功能損傷。中醫(yī)認(rèn)為邪氣伏藏，蘊(yùn)久為毒，毒而為害。毒之為患有二端，既有濕熱毒邪纏綿羈留損傷正氣，造成“因病而虛”；又有正氣不足致毒邪難去，造成“因虛而病”。且病變始終以肝膽脾胃為中心，遷延而難愈［4］，患者從感染HBV到發(fā)病后抗病毒治療，HBV雖然抑制，但e抗原仍無法實(shí)現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換這一節(jié)點(diǎn)來看，其中醫(yī)的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，脾氣虛弱，孰勝孰負(fù)，病之向背。此時期的CHB患者雖然HBV病毒抑制，肝功能正常，但臨床中仍有部分患者出現(xiàn)有乏力、脅痛、腹脹、神疲懶言、納呆食少、口干口苦等的臨床癥狀，我們認(rèn)為可歸為中醫(yī)“熱毒”、“溫毒”、“疫毒”、“陰毒”的諸毒之說［5］，其臨床癥狀的表現(xiàn)就是邪正斗爭的反映。

氣虛毒蘊(yùn)是慢性乙型肝炎患者的重要病理過程，常出現(xiàn)在HBeAg陽性CHB患者中，也常貫穿整個疾病過程。益氣解毒法是為正治，取體外培育牛黃與西洋參配伍組方，名“牛黃參膠囊”。牛黃歸心肝二經(jīng)，味苦、性涼，有清熱解毒，熄風(fēng)止痙，化痰開竅的作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》有“牛黃是百草之精華，世之神物，諸藥莫及”的記載，在我國藥用已有3000多年歷史；西洋參歸肺脾二經(jīng)，其性味甘寒微苦，具有“補(bǔ)氣養(yǎng)陰，清熱生津”的功效。二藥配伍具有清肝利膽，益氣解毒，養(yǎng)陰生津的作用。現(xiàn)代臨床運(yùn)用的是人工牛黃，其主要成分為膽酸、膽紅素、脫氧膽酸、多種微量元素、類胡蘿卜素及多種氨基酸等［6］。體外培育牛黃是模擬牛膽結(jié)石的生成原理，人工合成的牛黃代用品，其藥效完全可與天然牛黃等同使用，其主要成分牛磺酸可以提高單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能，對免疫功能有一定的促進(jìn)作用［7］。韋新等研究也證實(shí)牛磺酸能顯著減輕四氯化碳所致大鼠肝纖維化程度，降低大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、透明質(zhì)酸、層粘蛋白水平［8］。西洋參的活性成分主要為皂苷、多糖和黃酮等。最新藥理實(shí)驗(yàn)證明其對免疫系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)有影響，包括抗癌、抗疲勞、抗缺氧、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒和保護(hù)肝臟等作用［9］。

我們的觀察結(jié)果提示，恩替卡韋聯(lián)合牛黃參膠囊在改善HBeAg陽性患者主要癥狀、證侯方面優(yōu)于單純西藥抗病毒治療，聯(lián)合用藥12周即能有效控制、緩解食欲不振、神疲懶言、納呆食少等癥狀，24周時患者主要癥狀、體征積分和中醫(yī)證侯總積分顯著降低，其e抗原血清轉(zhuǎn)換率也較對照組高。從中醫(yī)理論來認(rèn)識核苷（酸）類抗病毒藥物的作用點(diǎn)只是針對外邪，而不能清除毒之所害，而益氣解毒法聯(lián)合恩替卡韋治療起到了扶正祛邪，標(biāo)本同治之效。益氣解毒法對中醫(yī)證候的改善作用可以促進(jìn)CHB患者e抗原血清學(xué)的轉(zhuǎn)換，HBsAg和HBeAg值的下降，這是對抗病毒治療患者的優(yōu)化和個體治療方案的有益探索。

［1］王貴強(qiáng)，王福生，成軍，等．慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1941－1960．

［2］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］．中國肝臟病雜志（電子版），2011；3（1）：40－56．

［3］中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會．病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［J］．中醫(yī)雜志，1992，33（5），295．

［4］邵冬珊，蔣滿紅，姚欣．從三焦?jié)駸嵯嗷鹫撝温愿尾〉捏w會［J］．中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育．2014，12（22）：138－140．

［5］邵冬珊，蔣滿紅．辨證治療急黃一得［J］．中醫(yī)藥通報，2013，12（5）：54－55．

［6］閆煥，趙文靜，常惟智．牛黃的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］．中醫(yī)藥信息，2013，30（2）：114－116．

［7］劉麗萍．熊去氧膽酸治療肝臟疾病的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］．解放軍藥學(xué)學(xué)報，2004，20（4）：283－285．

［8］韋新，梁健，毛德文，等．牛磺酸對大鼠肝纖維化形成的影響［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2004，12（1）：6－7．

［9］趙玉珍．西洋參莖葉皂甙對大鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷的影響［J］．中成藥，2003，22（3）：219－220．

Clinical study on Qi deficiency and toxin retention in entecavir treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients by the M ethod of Yiqi Jiedu

XIAO Ming－zhong1．2，SHAO Dong－shan1．2Δ，LIU Lu3，etal．1．Departmentof Hepatology，Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine（Wuhan Hubei，430074）china．

Objective：To investigate the correlation on Qideficiency and toxin retention in entecavir treatmentof HBeAg positive chronic hepatitis B patients by the Method of Yiqi Jiedu．Methods：Total60 patientswhomet the inclusion criteriawere divided into treatmentgroup（30 cases）and control group（30 cases）according to the visiting time and random number table．The control group according to the original treatment regimen unchanged（ETV 0．5mg oral，1 times／day），the treatmentgroup on the basis of the controlgroup，plus Qidetoxification herbs（Niu Huangcan capsule，3 times a day，2 pills each time），the course of treatment for 24 weeks．The TCM Syndromes of two groups were quantified and observed a；nd the seroconversion rate of e antigen was observed before，during and after treatment．Results：After 12 weeks of treatment，the symptom scores in the treatmentgroup were lower than before treatment（P＜0．05），while the control group has no obvious improvement（P＞0．05）；after 24 weeks of treatment，symptom score of treatment group was significantly lower than the control group（P＜0．05）；the total score of TCM syndrome in treatmentgroup（12．84＋1．08）was lower than thatof the controlgroup（24．62＋1．25）（P＜0．05）．4 patientswith e antigen seroconversion occurred in the treatmentgroup，with a rate of13．3%and 1 cases in the control group，with a rate of3．3%after 24 weeks treatment；HBsAg quantitative treatment in patientswith amedian level from 6700U／mL before treatment（four percentile interval3433 U／m L）down to5577．5U／m L（the four percentile interval2844 U／mL），the differencewas statistically significant（Z＝2．728，P＝0．006）．The median level of HBeAg quantification decreased from pretreatment 11．76U／mL（four quantile interval197．3U／mL）to 7．25U／mL（four quantile interval132．48 U／mL），with no statistically significant difference（Z＝0．961，P＝0．336）．Conclusion：Yiqi Jiedu Decoction could obviously improve the clinical symptoms and signs of ETV in HBeAg positive CHB patientswith Qi deficiency and toxin retention syndrome．At the same time，it could improve the seroconversion rate of E antigen in patientswith chronic hepatitis B．．

the Method of Yiqi Jiedu；chronic hepatitis B patientswith HBeAg positive；Qideficiency and toxin retention；Clinical study

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．006

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)課題（No．JDZX2012055）；△通訊作者，E-mail：13627102730＠126．com

2017－05－08 編輯：吳輝坤）