王勝泉，周 輝（1.無錫市兒童醫(yī)院兒科，江蘇無錫 214000；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇南通226001）

左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響

王勝泉1＊，周 輝2#（1.無錫市兒童醫(yī)院兒科，江蘇無錫 214000；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇南通226001）

目的：考察左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒性激素和甲狀腺激素的影響，并評(píng)價(jià)其安全性。方法：選擇2013年7月－2015年2月南通大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）初診為癲癇的患兒22例，設(shè)為觀察組；選擇同期于我院行健康體檢的兒童17例，設(shè)為對(duì)照組。觀察組患兒給予左乙拉西坦片，起始劑量為10 mg/kg，每1～2周增加10 mg/（kg·d）[目標(biāo)劑量為30～40 mg/（kg·d）]，療程為12個(gè)月。觀察對(duì)照組兒童用藥前和觀察組患兒用藥前以及用藥后3、6、12個(gè)月的性激素[促卵泡生成素、促黃體生成素、垂體泌乳素、孕酮、睪酮、雌二醇]和甲狀腺激素[總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]水平，記錄觀察組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：用藥前，兩組受試者的性激素、甲狀腺激素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后3、6、12個(gè)月，觀察組患兒性激素水平與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后3、6個(gè)月，觀察組患兒甲狀腺激素水平與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后12個(gè)月，TT3、TT4、FT4、TSH水平與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而FT3水平較用藥前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患兒中有2例發(fā)生不良反應(yīng)（9.1%），未經(jīng)特殊處理，其癥狀均于發(fā)生1～2周后消失。結(jié)論：左乙拉西坦用于治療兒童癲癇，對(duì)患兒的性激素水平無明顯影響，但可升高其FT3水平。

癲癇；左乙拉西坦；性激素；甲狀腺激素；兒童

癲癇是由多種病因?qū)е碌哪X功能障礙所引發(fā)的一種慢性、反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)作性疾病。目前，我國約有900萬癲癇患者，約60%的患者在兒童期起病，發(fā)病率為4‰～9‰[1]。由于癲癇在兒童中的發(fā)病率較高，患病后兒童的生長發(fā)育受到較大影響，故廣大醫(yī)療工作者對(duì)該病的臨床治療非常重視。抗癲癇藥（AEDs）是目前治療癲癇的主要手段，但傳統(tǒng)AEDs對(duì)患者的生殖系統(tǒng)及激素分泌有一定影響[2-3]。新型AEDs左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒性激素、甲狀腺激素的影響的相關(guān)報(bào)道并不多見，且結(jié)論也并不統(tǒng)一[4-5]。鑒于此，本研究初步探討了左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒性激素、甲狀腺激素水平的影響，并對(duì)其安全性作出評(píng)價(jià)，以期為癲癇的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）于1989年提出的有關(guān)癲癇和癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)[6]；（2）經(jīng)腦電圖（EEG）和影像學(xué)等檢查確診為癲癇；（3）年齡4～14歲；（4）體質(zhì)量≤50 kg；（5）入組前至少出現(xiàn)2次且間隔超過24 h的癇性發(fā)作；（6）未使用過AEDs；（7）無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，生長發(fā)育及日常活動(dòng)正常；（8）患兒法定監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；（2）嚴(yán)重全身性疾病患兒；（3）精神或情感障礙者；（4）正在接受激素或其他影響骨骼系統(tǒng)代謝的藥物治療者；（5）有遺傳代謝性疾病等家族史者；（6）治療依從性差者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后，選取2013年7月－2015年2月南通大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒科門診和病房初診為癲癇的患兒22例，設(shè)為觀察組。其中，男性10例，女性12例；年齡5～13歲，平均年齡（8.6±2.2）歲；發(fā)作頻率為2～20次/月；發(fā)作類型：失神發(fā)作1例，部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作6例，復(fù)雜部分性發(fā)作5例，中央顳區(qū)棘波的小兒良性癲癇（BECT）10例。另選取同期于我院門診行健康體檢的兒童17例，設(shè)為對(duì)照組。其中，男性6例，女性11例；年齡6～12歲，平均年齡（8.2±2.1）歲。兩組患兒的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組患兒給予左乙拉西坦片（比利時(shí)UCB Pharma S.A.，注冊(cè)證號(hào)：H20110410，批號(hào)：166649，規(guī)格：0.5 g）口服，bid。起始劑量為10 mg/kg，根據(jù)臨床控制效果及患兒耐受性，每1～2周逐漸增加劑量10 mg/（kg·d），治療目標(biāo)劑量為30～40 mg/（kg·d），療程為12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察對(duì)照組兒童用藥前和觀察組患兒用藥前以及用藥后3、6、12個(gè)月的性激素[促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、垂體泌乳素（PRL）、孕酮（P）、睪酮（T）、雌二醇（E2）]和甲狀腺激素[總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）]水平。所有受試者夜間禁食后，于次日晨起空腹抽取靜脈血2 mL，分離血清后，采用ADVIA Centaur XP型全自動(dòng)微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國西門子公司）進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定工作由我院檢驗(yàn)科同一組檢驗(yàn)師完成。（2）觀察對(duì)照組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用治療副反應(yīng)量表（TESS）[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者用藥前性激素水平比較

用藥前，兩組受試者的性激素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

2.2 觀察組患兒用藥后不同時(shí)期性激素水平比較

觀察組患兒左乙拉西坦的平均維持劑量為（32.0±8.2）mg/（kg·d）。用藥后3、6、12個(gè)月，其性激素水平與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 兩組受試者用藥前甲狀腺激素水平比較

用藥前，兩組受試者的甲狀腺激素水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表1 兩組受試者用藥前性激素水平比較（x±s）Tab 1 Comparison of sex hormone levels between 2 groups before medication（x±s）

表2 觀察組患兒用藥后不同時(shí)期性激素水平比較（x±s，n＝22）Tab 2 Comparison of sex hormone levels in observation group during different periods after medication（x±s，n＝22）

表3 兩組受試者用藥前甲狀腺激素水平比較（x±s）Tab 3 Comparison of thyroid hormone levels between 2 groups before medication（x±s）

2.4 觀察組患兒用藥后不同時(shí)期甲狀腺激素水平比較

用藥后3、6個(gè)月，觀察組患兒甲狀腺激素水平與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后12個(gè)月，TT3、TT4、FT4、TSH水平與用藥前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而FT3水平較用藥前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 觀察組患兒用藥后不同時(shí)期甲狀腺激素水平比較（x±s，n＝22）Tab 4 Comparison of thyroid hormone levels in observation group during different periods after medication（x±s，n＝22）

2.5 安全性評(píng)價(jià)

觀察組中有2例患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為9.1%（2/22），其中輕度興奮、沖動(dòng)1例，輕度頭暈1例。不良反應(yīng)均在服用左乙拉西坦后2～4周內(nèi)發(fā)生；未經(jīng)特殊處理，癥狀均在發(fā)生1～2周后自然消失。沒有患兒因?yàn)椴荒苣褪懿涣挤磻?yīng)而停藥。服用左乙拉西坦后，觀察組患兒的血、尿常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均未出現(xiàn)明顯異常，亦未發(fā)生過敏性皮疹。

3 討論

AEDs是目前治療癲癇的主要手段，若正確選擇AEDs，新診斷癲癇患者的無發(fā)作率可達(dá)到60%～70%[8]，故選擇合適的AEDs可使多數(shù)患者的病情得到有效控制。但是很多基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)表明，傳統(tǒng)AEDs與患者的激素水平相關(guān)[9-10]。目前，傳統(tǒng)AEDs影響性激素的機(jī)制，主要認(rèn)為與肝酶誘導(dǎo)作用相關(guān)，這些具有肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs可加速血漿性激素的代謝，增加結(jié)合蛋白的合成，進(jìn)而改變體內(nèi)有生物活性的性激素的水平[11]；同時(shí)，AEDs還可能直接或通過神經(jīng)遞質(zhì)間接影響下丘腦-垂體-性腺軸，增加或者抑制性激素的分泌[12]。另外在甲狀腺激素方面，目前普遍認(rèn)為傳統(tǒng)AEDs可通過多種機(jī)制來影響該激素的生成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和分泌，研究較多的是肝微粒體酶系統(tǒng)，包括細(xì)胞色素P450（CYP）酶和葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT），可加快甲狀腺激素的清除；此外，AEDs可能通過產(chǎn)生類似的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)類似物來干擾下丘腦-垂體軸的功能，使促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的釋放受到影響，從而影響患者的甲狀腺激素水平[13]。

左乙拉西坦是一種新型的AEDs，屬于吡咯烷酮類衍生物。雖然其確切的抗癲癇作用機(jī)制尚未完全闡明，但與傳統(tǒng)AEDs比較，左乙拉西坦具有全新、獨(dú)特的作用機(jī)制，目前認(rèn)為主要是與腦內(nèi)具有高親和力的突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合，可能通過抑制SV2A介導(dǎo)的半乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)整突觸功能，進(jìn)而發(fā)揮抑制癇性放電的作用[14]。該藥具有理想的藥動(dòng)學(xué)特征，口服吸收迅速，可快速通過血腦屏障，用藥后48 h內(nèi)即可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度；同時(shí)，該藥不經(jīng)肝代謝，沒有肝酶抑制或誘導(dǎo)作用，且不容易跟血漿蛋白結(jié)合，與其他AEDs無相互作用，療效顯著、安全性高，對(duì)患者的認(rèn)知功能沒有負(fù)面影響，甚至有研究者認(rèn)為其可改善癲癇患兒的認(rèn)知功能[15]。

目前，關(guān)于左乙拉西坦對(duì)性激素、甲狀腺激素水平的影響的研究結(jié)果并不完全一致。故本研究在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，初步探討了左乙拉西坦對(duì)上述2種激素水平的影響。結(jié)果顯示，經(jīng)左乙拉西坦單藥治療后3、6、12個(gè)月，癲癇患兒的性激素水平并未發(fā)生顯著變化（P＞0.05）。但在研究過程中，筆者發(fā)現(xiàn)觀察組患兒的T水平呈進(jìn)行性上升趨勢(shì)，此趨勢(shì)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道基本相符。T水平的升高被認(rèn)為可以降低腦組織中興奮性氨基酸的濃度，故而更有利于癲癇的控制[17]，臨床應(yīng)予以長期關(guān)注。同時(shí)在本研究中還發(fā)現(xiàn)，LH水平并沒有出現(xiàn)同樣升高的趨勢(shì)。LH由腺垂體分泌，主要是作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞受體，促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成釋放T。由此可推斷，觀察組患兒T水平的升高可能并非受LH的影響，故推測(cè)左乙拉西坦對(duì)患兒的下丘腦-垂體軸未產(chǎn)生明顯作用，但有可能直接對(duì)性腺產(chǎn)生輕微的影響，使得T水平發(fā)生變化，但仍有待于后續(xù)研究去證實(shí)。本研究并未同步對(duì)對(duì)照組兒童的性激素水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，是因?yàn)閮山M受試者的平均年齡均在8歲左右，該年齡段兒童的性腺軸尚未啟動(dòng)，性激素水平處于相對(duì)穩(wěn)定的階段，故其變化趨勢(shì)受到年齡因素的影響極??；加之受試患兒并非難治性癲癇，左乙拉西坦控制癲癇發(fā)作的效果較好，患兒依從性佳，故T水平變化受癲癇的影響甚為微小。

同傳統(tǒng)AEDs相比，左乙拉西坦對(duì)甲狀腺激素的影響也不大[18-19]。本研究結(jié)果顯示，用藥后3、6個(gè)月，觀察組患兒甲狀腺激素水平均未發(fā)生顯著變化（P＞0.05）；用藥后12個(gè)月，TT3、TT4、FT4、TSH水平亦無顯著變化（P＞0.05），而FT3水平較用藥前顯著升高（P＜0.05）。用藥后TT3、TT4、FT4、TSH水平均在正常范圍內(nèi)，F(xiàn)T3水平雖明顯上升，接近或稍超過正常范圍（3.28～6.47 ng/mL）上限，但患兒并未出現(xiàn)消瘦、多汗、低熱、多食等基礎(chǔ)代謝率增加的癥狀，筆者認(rèn)為可能與FT3變化幅度較小，不足以啟動(dòng)垂體-甲狀腺軸的負(fù)反饋機(jī)制或者左乙拉西坦對(duì)甲狀腺軸產(chǎn)生抑制作用，使TSH對(duì)FT3變化反應(yīng)的敏感性下調(diào)等因素有關(guān)。但是，筆者認(rèn)為FT3水平的改變?nèi)灾档门R床關(guān)注。因?yàn)榧谞钕俟δ芸哼M(jìn)（以下簡稱“甲亢”）發(fā)病初期，臨床癥狀輕微時(shí)，常先出現(xiàn)三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高，隨后再出現(xiàn)甲狀腺素（T4）增高以及典型臨床癥狀；甲亢復(fù)發(fā)早期亦常見T3先升高、T4后升高的情況；甲亢癥狀尚未完全控制時(shí)，也只可見T3升高。而FT3由于不受血中甲狀腺素結(jié)合蛋白變化的影響，所以對(duì)甲亢的診斷要比TT3更敏感，甚至往往早期甲亢僅有FT3增高[20]。因此，應(yīng)警惕患者經(jīng)左乙拉西坦治療后是否有甲亢發(fā)生。

目前，國內(nèi)外尚未有左乙拉西坦致甲亢的相關(guān)報(bào)道，且大部分研究也認(rèn)為該藥對(duì)血清甲狀腺激素水平?jīng)]有顯著影響，但是左乙拉西坦有可能引起如脾氣暴躁、神經(jīng)質(zhì)、敵意、焦慮、興奮和易激動(dòng)等不良反應(yīng)[21]。筆者在本研究過程中也發(fā)現(xiàn)了類似的患兒，雖然發(fā)生率較低，程度也較輕，但臨床仍應(yīng)判斷該不良反應(yīng)是否與患兒體內(nèi)甲狀腺激素水平的變化有所關(guān)聯(lián)。

綜上所述，左乙拉西坦用于治療兒童癲癇，對(duì)患兒性激素水平無明顯影響，但可升高FT3水平。同時(shí)，臨床應(yīng)重視T水平的升高趨勢(shì)，應(yīng)注意觀察并定期復(fù)查性激素，以判斷其長期使用左乙拉西坦是否會(huì)對(duì)性激素水平產(chǎn)生顯著影響；FT3水平雖接近或稍超過正常范圍上限，患兒也并未出現(xiàn)甲亢等不良反應(yīng)，但臨床仍應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)甲狀腺激素的變化情況，以進(jìn)一步判斷左乙拉西坦的安全性。本研究樣本量較小、研究周期相對(duì)較短，故仍有待進(jìn)行長期的隨訪及進(jìn)一步的研究。

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Effects of Levetiracetam on Sex Hormone and Thyroid Hormone of Epileptic Children

WANG Shengquan1，ZHOU Hui2（1.Dept.of Pediatrics，Wuxi Children’s Hospital，Jiangsu Wuxi 214000，China；2.Dept.of Pediatrics，the Affiliated Hospital of Nantong University，Jiangsu Nantong 226001，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of levetiracetam on sex hormone and thyroid hormone of epileptic children and to evaluate its safety.METHODS：A total of 22 newly diagnosed epileptic children were selected from the Affiliated Hospital of Nantong University（hereinafter refferred as our hospital）during Jul.2013-Feb.2015 as observation group.During same period，17 children underwent physical examination in our hospital were selected as control group.Observation group was given Levetiracetam tablets with initial dose of 10 mg/kg，increasing by 10 mg/（kg·d）every week or every two weeks[target dose of 30-40 mg/（kg·d）]for 12 months.The levels of sex hormone（follicle stimulating hormone，luteinizing hormone，prolactin，proges-terone，testosterone and estradiol）and thyroid hormone（TT3，TT4，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TSH）were observed before medication in control group and before and 3，6，12 months after medication in observation group.The occurrence of ADR was recorded in observation group.RESULTS：Before medication，there was no statistical significance in the levels of sex hormone or thyroid hormone between 2 groups（P＞0.05）.Three，six，twelve months after medication，there was no statistical significance in the levels of sex hormone in observation group compared to before medication（P＞0.05）.Three，six months after medication，there was no statistical significance in the levels of thyroid hormone in observation group compared to before medication（P＞0.05）.Twelve months after medication，there was no statistical significance in the levels of TT3，TT4，F(xiàn)T4 or TSH compared to before medication（P＞0.05）；the level of FT3 was increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.Two cases of observation group suffered from ADR（9.1%）.Without special treatment，the symptoms all disappeared 1-2 weeks later.CONCLUSIONS：Levetiracetam can be used for pediatric epilepsy and has no significant effects on the level of sex hormone，but increases the level of FT3.

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病。電話：0510-85350511。E-mail：wangsq1017@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士。研究方向：小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病。E-mail：nthuihui@126.com

Epilepsy；Levetiracetam；Sex hormones；Thyroid hormone；Children

R742.1；R971+.6

A

1001-0408（2017）35-4970-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.20

2017-01-18

2017-03-27）

（編輯：張?jiān)拢?/p>