張蓮蓮，韓在剛，楊銳（.北華大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，吉林吉林32000；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，吉林吉林 32000）

啟宮丸方對(duì)多囊卵巢綜合征伴不孕癥患者子宮動(dòng)脈血流和內(nèi)膜容受性的影響

張蓮蓮1＊，韓在剛1，楊銳2#（1.北華大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，吉林吉林132000；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，吉林吉林 132000）

目的：探討啟宮丸方輔助治療對(duì)多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕癥患者的子宮動(dòng)脈血流和內(nèi)膜容受性的影響。方法：選擇2016年1－12月到我院就診的86例PCOS伴不孕癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各43例。對(duì)照組患者采取化學(xué)藥長(zhǎng)方案垂體降調(diào)節(jié)治療；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予啟宮丸方輔助治療，每日1劑，以水煎成400 mL，分早晚2次溫服，用藥至行人工受精術(shù)停止。比較兩組患者治療前和治療后3個(gè)月的子宮超聲指標(biāo)和子宮內(nèi)膜容受性，記錄患者排卵、受孕以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者的子宮超聲指標(biāo)和內(nèi)膜容受性指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個(gè)月，兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯增大，子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)明顯減小，整合素αvβ3和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）的陽(yáng)性表達(dá)水平明顯升高，且觀察組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的排卵率為83.72%，明顯高于對(duì)照組的62.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者受孕率比較（27.91%vs.18.60%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：?jiǎn)m丸方輔助治療有助于調(diào)節(jié)PCOS伴不孕癥患者的子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性，從而提高排卵率。

啟宮丸方；多囊卵巢綜合征；不孕癥；子宮動(dòng)脈；子宮內(nèi)膜容受性

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分 泌紊亂疾病，在育齡婦女中發(fā)病率達(dá)5%～10%[1]，以月經(jīng)稀發(fā)、肥胖、痤瘡、不孕為主要表現(xiàn)，其中不孕癥是PCOS患者就診的主要原因。西醫(yī)治療PCOS以調(diào)節(jié)激素水平、促進(jìn)卵泡發(fā)育為主，雖能獲得較高的排卵率，但妊娠率一直相對(duì)低下，這可能與患者體內(nèi)激素失調(diào)、子宮動(dòng)脈供血不足而降低了子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)[2]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝腎失調(diào)是PCOS的主要病理基礎(chǔ)，血瘀、痰濕為繼發(fā)致病因素，治療當(dāng)補(bǔ)肝益腎[3]。啟宮丸為一種純中藥制劑，臨床將該方劑用于治療PCOS療效肯定[4]，但相關(guān)機(jī)制少有研究。本研究探討了啟宮丸方對(duì)PCOS伴不孕癥患者子宮動(dòng)脈血流和子宮內(nèi)膜容受性的影響，為臨床用藥提供相應(yīng)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷符合歐洲人類生殖與胚胎學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)（ESHRE）和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ASRM）2003年鹿特丹PCOS研討會(huì)制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)婦科學(xué)》腎虛肝郁型診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（3）年齡為22～38歲；（4）患者婚后性生活正常，未采取任何避孕措施，且男方無(wú)生殖系統(tǒng)疾病，同居1年以上卻不孕。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）輸卵管堵塞者；（2）子宮、卵巢存在器質(zhì)性病變者；（3）近3個(gè)月有激素治療史者；（4）治療依從性差者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠者；（2）中斷隨訪者。

1.2 研究對(duì)象

選擇2016年1－12月到我院就診的86例PCOS伴不孕癥患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各43例。兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限和PCOS確診時(shí)間等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（x±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（x±s）

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采取化學(xué)藥長(zhǎng)方案垂體降調(diào)節(jié)治療，于月經(jīng)第5天開(kāi)始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（德國(guó)Bayer Vital GmbH，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140114，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg）1片，qd；于上一個(gè)月經(jīng)周期排卵后1周開(kāi)始皮下注射注射用醋酸曲普瑞林（法國(guó) Ipsen Pharma，注冊(cè)證號(hào)：H20130797，規(guī)格：0.1 mg）0.1 mg，隔日1次，連續(xù)注射7次；14 d后測(cè)定血清激素水平和子宮內(nèi)膜厚度，陰道B超監(jiān)測(cè)無(wú)直徑＞10 mm的卵泡，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)[7]后給予注射用尿促卵泡素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052130，規(guī)格：75 u）肌內(nèi)注射，每次150～225 u，qd，連用3 d后監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，根據(jù)實(shí)際情況采取遞增、遞減或停藥方案。繼續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡（直徑≥18 mm）的數(shù)目≥3個(gè)時(shí)，肌內(nèi)注射注射用絨促性素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格：2 000 u）4 000～6 000 u，24～48 h內(nèi)行人工受精術(shù)。術(shù)后停用上述藥物。

觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予啟宮丸方輔助治療。啟宮丸方源自清代《醫(yī)方集解》，組方為半夏、香附、川芎、白術(shù)各20 g，神曲、茯苓各15 g，蒼術(shù)、橘紅各12 g，甘草5 g。每日1劑，以水煎成400 mL，分早晚2次溫服。連續(xù)服用，直至行人工受精術(shù)停止。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 子宮超聲指標(biāo) 治療前和治療后3個(gè)月（排卵后7～8 d），采用GE730型彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)通用電氣公司）觀察患者子宮的血流分布狀況，測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度、收縮期峰值血流速度（S）、舒張末期血流速度（D）和空間最大血流速度的時(shí)間平均值（M），計(jì)算子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）。計(jì)算公式：PI＝（S－D）/M；RI＝（S－D）/S。

1.4.2 排卵率與受孕率 治療后3個(gè)月，比較兩組患者的排卵與受孕情況。陰道B超檢查排卵情況；超聲檢查顯示宮腔內(nèi)有胎囊及胎心搏動(dòng)即確定為受孕。計(jì)算排卵率與受孕率。

1.4.3 子宮內(nèi)膜容受性 治療前和治療后3個(gè)月，采用一次性宮腔組織吸引管吸取患者（排除妊娠者）子宮內(nèi)膜組織，用10%福爾馬林固定、脫水及石蠟包埋切片，送上級(jí)醫(yī)院行免疫組化CSA法檢測(cè)整合素αvβ3、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中的陽(yáng)性表達(dá)情況。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用方差分析或t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后子宮超聲指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的超聲指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3個(gè)月，兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯增大，PI和RI明顯減小，且觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者排卵率與受孕率比較

治療后3個(gè)月，觀察組患者自發(fā)排卵12例、誘發(fā)排卵24例、受孕12例，對(duì)照組患者自發(fā)排卵6例、誘發(fā)排卵21例、受孕8例。觀察組患者的排卵率為83.72%，明顯高于對(duì)照組的62.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.087，P＜0.05）；兩組患者受孕率比較（27.91%vs.18.60%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.561，P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后子宮超聲指標(biāo)比較（x±s）Tab 2 Comparison of ultrasonic indexes of uterus between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.3 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較

治療前，兩組患者αvβ3和GLUT4的陽(yáng)性表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個(gè)月，兩組患者的αvβ3和GLUT4陽(yáng)性表達(dá)水平均明顯升高，且觀察組均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后αvβ3和GLUT4陽(yáng)性表達(dá)水平比較（x±s）Tab 3 Comparison of αvβ3and GLUT4 positive expression levels between 2 groups before and after treatment（x±s）

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

正常妊娠取決于精子、卵子的正常結(jié)合和胚胎著床，其中子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力是受精卵著床的關(guān)鍵因素。PCOS患者內(nèi)分泌紊亂，影響卵泡細(xì)胞發(fā)育成熟及正常排出，導(dǎo)致卵細(xì)胞質(zhì)量下降；還可影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，使子宮內(nèi)膜容受性下降，導(dǎo)致受精卵及胚胎著床障礙[8]。因此，調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌環(huán)境、提高子宮內(nèi)膜容受性是治療PCOS伴不孕癥不可或缺的兩個(gè)環(huán)節(jié)[9]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCOS屬于“閉經(jīng)”“不孕癥”“癥瘕”等范疇，腎虛肝郁是其病理基礎(chǔ)，瘀血內(nèi)阻為其病理關(guān)鍵。PCOS患者多肥胖，痰涎壅滯致經(jīng)水不調(diào)、閉塞子宮、不能成胎。肝腎協(xié)調(diào)可促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟與按時(shí)排出，氣血津液流暢可保證女性“生死軸”（心-腎-胞宮）正常運(yùn)轉(zhuǎn)，故治療之法當(dāng)滋肝補(bǔ)腎、活血化瘀[10]。啟宮丸方具有健脾理氣、燥濕化痰之功，是治療痰濕證型的主要方藥。方中半夏、橘紅燥濕化痰、理氣降痰，為君；白術(shù)、茯苓、神曲健脾滲濕、行氣導(dǎo)滯，蒼術(shù)、香附補(bǔ)益腎氣，為臣；川芎補(bǔ)氣活血，為佐；甘草和中益脾，為使；全方共奏燥濕化痰、理氣活血、啟宮助孕之效[11]。卵巢與子宮作為女性性腺軸的靶器官，其動(dòng)脈血流灌注與激素形成、子宮內(nèi)膜容受性關(guān)系密切。有研究表明，卵巢動(dòng)脈血流隨著卵巢周期性變化而改變，卵巢動(dòng)脈供血不足可造成卵泡生長(zhǎng)障礙[12-13]。本研究中，觀察組患者的子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈PI和RI明顯低于對(duì)照組，提示啟宮丸方輔助治療可增加子宮和卵巢的血供，促進(jìn)蛻膜生長(zhǎng)發(fā)育。

子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力是胚胎能否成功植入的關(guān)鍵因素，但PCOS患者因內(nèi)分泌失調(diào)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[14]，影響受孕。整合素αvβ3是目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志性指標(biāo)，αvβ3陽(yáng)性表達(dá)水平越高，表明子宮內(nèi)膜容受性越好[15]。GLUT4作為葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)載體在子宮內(nèi)膜腺體組織成熟的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。王慧穎等[16]研究認(rèn)為，GLUT4表達(dá)水平與胰島素抵抗密切相關(guān)，GLUT4表達(dá)水平降低可能與參與子宮內(nèi)膜胰島素抵抗有關(guān)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜代謝異常。本研究結(jié)果表明，治療后3個(gè)月，觀察組患者αvβ3和GLUT4的陽(yáng)性表達(dá)水平均呈升高態(tài)勢(shì)，且均明顯高于對(duì)照組，提示啟宮丸方輔助治療可提高患者子宮內(nèi)膜容受性，這也可以從兩組患者受孕率比較結(jié)果中得到證實(shí)。

綜上所述，啟宮丸方輔助治療有助于調(diào)節(jié)PCOS伴不孕癥患者的子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性，從而提高排卵率。本研究的局限性在于觀察指標(biāo)相對(duì)較少，如未對(duì)患者血清激素水平進(jìn)行比較，且缺乏對(duì)啟宮丸方作用機(jī)制的深入分析。啟宮丸方輔助治療PCOS伴不孕癥患者的療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Effects of Qigong Pills Formula on Uterine Artery Blood Flow and Endometrial Receptivity of Patients with Polycystic Ovary Syndrome with Infertility

ZHANG Lianlian1，HAN Zaigang1，YANG Rui2（1.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Beihua University，Jilin Jilin 132000，China；2.Center of Reproductive Medicine，the Affiliated Hospital of Beihua University，Jilin Jilin 132000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of Qigong pills formula on uterine artery blood flow and endometrial receptivity of patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）with infertility.METHODS：A total of 86 PCOS patients with infertility in our hospital during Jan.-Dec.2016 were divided into control group and observation group according to random number table，with 43 cases in each group.Control group was given western medicine pituitary down-regulation therapy.Observation group was additionally given adjuvant therapy of Qigong pills formula，a dose per day，decocted with water to 400 mL，morning and night until artificial fertilization stopped，on the basis of control group.The uterus ultrasonic indexes and endometrial receptivity were compared between 2 groups before treatment and 3 months after treatment.The occurrence of ovulation，pregnancy and ADR was recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in uterus ultrasonic indexes and endometrial receptivity indexes between 2 groups（P＞0.05）.Three months after treatment，endometrial thickness of 2 groups were increased significantly，while endometrial spiral arterial pulsatility indexes and resistance indexes were decreased significantly；the levels of αvβ3and GLUT4 were increased significantly；observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.The ovulation rate of observation group was 83.72%，which was significantly higher than 62.79%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in pregnancy rate（27.91%vs.18.60%）between 2 groups（P＞0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：The adjuvant therapy of Qigong pills formula help to regulate the parameters of uterine artery blood flow in PCOS patients with infertility，and strengthen endometrial receptivity so as to increase ovulation rate.

Qigong pills formula；Polycystic ovary syndrome；Infertility；Uterine artery；Endometrial receptivity

R711.75；R271.14

A

1001-0408（2017）35-4967-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.19

＊主管藥師。研究方向：中成藥治療不孕不育。電話：0432-62166209。E-mail：23116118@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：不孕不育及輔助生殖技術(shù)。電話：0432-62166209。E-mail：25552010@qq.com

2017-01-02

2017-07-10）

（編輯：胡曉霖）