陳禾鳳，楊婉花，姚瑋艷（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海0005；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 0005）

英夫利西單抗治療克羅恩病的療效、安全性觀察及影響因素分析Δ

陳禾鳳1＊，楊婉花1#，姚瑋艷2（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200025）

目的：觀察英夫利西單抗（IFX）治療克羅恩?。–D）的療效和安全性，探討其影響因素。方法：采用回顧性研究法，選擇2015年1－12月于我院住院行IFX治療的CD患者120例作為研究對象。所有患者均給予注射用IFX 5 mg/kg靜脈滴注，分別于0、2、6周及以后每隔8周給予相同劑量，持續(xù)用藥。比較患者用藥前后的體質(zhì)量、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、內(nèi)鏡下黏膜愈合情況等療效指標(biāo)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、尿肌酐（Cr）等肝腎功能指標(biāo)，以及ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸；分析其影響因素。結(jié)果：與用藥前比較，患者用藥后的體質(zhì)量顯著增加，ESR顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且二者變化值呈顯著正相關(guān)（r＝0.275，P＝0.016）。78.57%的患者經(jīng)腸鏡評估示黏膜愈合?；颊哂盟幥昂蟮腁ST、AKP和Cr比較，雖然差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但升高幅度較小，AST均未超過正常值上限2倍，AKP僅1例超過正常值上限2倍，Cr均未超過正常值上限?；颊哂盟幥昂蟮腃RP、WBC及其余肝腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。24例患者有ADR記錄，發(fā)生率為20.00%，累及呼吸、消化、皮膚黏膜、機(jī)體防御等器官/系統(tǒng)，多表現(xiàn)為上呼吸道感染、肝功能指標(biāo)異常等；其中10例（41.67%）因ADR延遲給藥，6例（25.00%）停藥。規(guī)律/首次用藥患者的ESR達(dá)標(biāo)率（78.21%）高于有間歇用藥史者（57.14%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；合用美沙拉嗪對患者AST、AKP水平是否上升有顯著影響（P＝0.002）。結(jié)論：IFX可顯著增加CD患者體質(zhì)量、降低ESR、改善黏膜愈合情況，療效明確。建議CD患者規(guī)律使用IFX。IFX總體安全性良好，但可能引起輸液反應(yīng)、肝功能指標(biāo)短暫升高，故輸液期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者情況，尤其是對有合并用藥（美沙拉嗪等）的患者應(yīng)監(jiān)測肝功能。

英夫利西單抗；克羅恩??；療效；安全性；影響因素

克羅恩?。–D）是一種慢性非特異性疾病，與潰瘍性結(jié)腸炎統(tǒng)稱為炎癥性腸病（IBD）。該病好發(fā)于青壯年，可累及消化道各部位，臨床表現(xiàn)常見腹痛、腹瀉、腸梗阻，并發(fā)癥多，且反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。英夫利西單抗（IFX）是首個用于治療CD的生物制劑[1]，適用于傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動性CD和瘺管型CD[2]。自2007年IFX于我國上市，已積累了一部分治療風(fēng)濕性疾病的臨床觀察報道[3-4]，但治療IBD的相關(guān)報道有限[5]，且以CD患者為研究對象的臨床觀察例數(shù)通常較少。本研究回顧性分析了120例IFX治療CD的臨床療效及藥品不良反應(yīng)（ADR），以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷和用藥方案符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）》[6]、《英夫利西治療克羅恩病的推薦方案（2011年）》[7]、《建立我國炎癥性腸病診治中心質(zhì)量控制指標(biāo)的共識》[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有活動性感染、腸道CD合并纖維狹窄性梗阻且不伴有炎性反應(yīng)活動證據(jù)的患者。

1.2 研究對象

按照上述標(biāo)準(zhǔn)，納入2015年1－12月（設(shè)為“觀察期”）于我院住院行IFX治療的120例CD患者的病歷。其中，男性79例（65.83%），女性41例（34.17%）；年齡≤16歲者11例，17～40歲者99例，＞40歲者10例，平均年齡（27.93±8.96）歲；病變部位：回腸末段47例，結(jié)腸15例，回結(jié)腸58例；25例合并瘺管；2例累及上消化道；31例有IBD相關(guān)手術(shù)史；2例合并強(qiáng)直性脊柱炎；94例為觀察期內(nèi)啟用IFX，17例為觀察期前已開始規(guī)律應(yīng)用IFX，9例有間歇給藥史（即觀察期前有IFX用藥史，停藥半年以上，重新按0、2、6周開始給藥）；IFX給藥次數(shù)為1～8次/人，共計（576±1.46）次，平均（4.81±1.46）次/人；有52例患者同時聯(lián)用美沙拉嗪、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或糖皮質(zhì)激素等其他IBD治療藥物，其中43例聯(lián)合1種藥物、7例聯(lián)合2種藥物、2例聯(lián)合3種藥物。

1.3 治療方法

所有患者均給予注射用IFX（商品名：類克，荷蘭Janssen Biologics B.V.，注冊證號：S20120012，規(guī)格：100 mg/支）5 mg/kg靜脈滴注，分別于0、2、6周及以后每隔8周給予相同劑量，持續(xù)用藥。每支藥品用10 mL無菌注射用水溶解，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋至250 mL；滴注時間不得少于2 h。

1.4 觀察指標(biāo)

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)查閱患者病歷，結(jié)合國家《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》，使用Excel 2007軟件記錄患者的性別、年齡、診斷、過敏史、IFX用藥史、合并用藥、IFX給藥次數(shù)及每次給藥劑量等一般資料，體質(zhì)量、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、內(nèi)鏡下黏膜愈合情況等療效指標(biāo)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（AKP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、尿肌酐（Cr）等肝腎功能指標(biāo)，以及ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。其中，若所測指標(biāo)值高于正常值上限則標(biāo)為“異常”，異常率＝用藥后指標(biāo)異常例數(shù)/總例數(shù)×100%。ADR按現(xiàn)行的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》[9]進(jìn)行相關(guān)性及嚴(yán)重程度評估。因患者持續(xù)用藥，本研究中“用藥后”指的是觀察期內(nèi)最后一次用藥后。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，根據(jù)是否符合正態(tài)分布采用t檢驗或非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson和Spearman分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效指標(biāo)

與用藥前比較，患者用藥后的體質(zhì)量顯著增加（P＜0.001），ESR顯著下降（P＝0.018），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；用藥前后的CRP和WBC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果表明，ESR變化值與體質(zhì)量變化值呈顯著正相關(guān)（r＝0.275，P＝0.016）。CRP、ESR、WBC的異常率從用藥前的25.00%～38.61%下降至用藥后的3.26%～23.53%。14例患者于6次用藥后再次行腸鏡評估，有11例（78.57%）示黏膜愈合?；颊哂盟幥昂蟑熜е笜?biāo)比較見表1。

2.2 肝腎功能指標(biāo)

用藥前，患者肝腎功能指標(biāo)的異常率僅為0～3.96%；用藥后，除Cr外所有肝腎功能指標(biāo)的異常率均有上升，為3.03%～9.59%?；颊哂盟幥昂蟮腁ST（P＝0.029）和AKP（P＝0.006）比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；用藥前后的Cr比較，差異雖然也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.010），但均未超過正常值上限（97 μmol/L），故異常率為0；其余肝腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 ADR

表2 患者用藥前后肝腎功能指標(biāo)比較（x±s）Tab 2Comparison of liver and renal function indexes before and after medication（x±s）

2.3.1 基本情況 24例患者的病歷中有ADR記錄，發(fā)生率為20.00%（24/120）。其中，在第2、3次用藥后有10例（41.67%）患者發(fā)生ADR，在第1、5次用藥后各有4例（16.67%）患者發(fā)生ADR，其他ADR發(fā)生時間分別為第4次（3例，12.50%）、第6次（2例，8.33%）、第9次（1例，4.17%）用藥后；有7例（29.17%）ADR在用藥后1 d內(nèi)發(fā)生。ADR臨床表現(xiàn)涉及呼吸、消化、皮膚黏膜、機(jī)體防御等器官/系統(tǒng)，詳見表3。

2.3.2 臨床轉(zhuǎn)歸 24例發(fā)生ADR的患者中，10例（41.67%）因ADR而延遲給藥，6例（25.00%）停藥[其中5例為皮膚黏膜及心血管系統(tǒng)相關(guān)ADR（20.83%）]。5例（20.83%）未作處理自行好轉(zhuǎn)；19例（79.17%）使用藥物對癥處理，其中5例（20.83%）因ADR住院檢查、治療或留院觀察，延長住院時間1～18 d。經(jīng)處理后，患者ADR癥狀均較前有所改善，復(fù)查指標(biāo)基本恢復(fù)正常；僅有1例存在反復(fù)血壓波動，出院后經(jīng)門診隨訪治療后病情穩(wěn)定。

表3 IFX致ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs/systems involved in IFX-induced ADR and clinical manifestations

2.4 影響因素分析

ESR、體質(zhì)量及肝腎功能影響因素分析結(jié)果分別見表4、表5。由表4可知，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但規(guī)律/首次用藥患者的ESR達(dá)標(biāo)率為78.21%（61/78），高于有間歇用藥史者（57.14%，4/7）；規(guī)律/首次用藥患者的體質(zhì)量增加率也較有間歇用藥史者更高[72.73%（80/110）vs.44.44%（4/9）]。由表5可知，合用美沙拉嗪對患者AST、AKP水平是否上升有顯著影響（P＝0.002），其他因素對患者肝腎功能的影響不顯著。

表4 ESR、體質(zhì)量影響因素分析結(jié)果Tab 4 Analysis results of influential factors of ESR and body weight

3 討論

ACCENTⅠ、ACCENTⅡ、REACH等多個大型臨床試驗及國內(nèi)外多項臨床研究已證實IFX對CD的緩解率可達(dá)36%～88%[10-11]。CRP、ESR、WBC等炎癥指標(biāo)作為評估CD活動度的重要參數(shù)[6]，被臨床廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，患者應(yīng)用IFX后，CRP、ESR、WBC的異常率從用藥前的25.00%～38.61%下降至用藥后的3.26%～23.53%，與既往研究[10]結(jié)果基本一致。營養(yǎng)不良是CD常見的全身癥狀，本研究中患者應(yīng)用IFX后，體質(zhì)量明顯增加，且與ESR下降呈顯著正相關(guān)，進(jìn)一步證明了IFX的療效。此外，內(nèi)鏡下黏膜是否愈合是CD治療效果的客觀評價指標(biāo)[12]，本研究中78.57%的患者可達(dá)到黏膜愈合，充分證實了IFX可促進(jìn)腸道黏膜愈合、改善臨床癥狀。

表5 肝腎功能影響因素分析結(jié)果（P）Tab 5 Analysis result of influential factors for liver and renal function（P）

IFX是人鼠嵌合免疫球蛋白（Ig）G1分子，可引發(fā)免疫原性，形成抗體，中和IFX的生物學(xué)效應(yīng)。國外研究顯示，經(jīng)IFX規(guī)律治療的患者腸道較有間歇用藥史者的黏膜愈合率更高、手術(shù)率更低且生存質(zhì)量更高[13-14]。因本研究中有間歇用藥史者的樣本量有限，故未進(jìn)一步分析其與內(nèi)鏡下腸道黏膜愈合的相關(guān)性。但據(jù)報道，約8%～60%的IBD患者在用藥過程中（尤其是間斷按需給藥時）會產(chǎn)生抗體[15]，而當(dāng)抗IFX抗體（ATI）存在時，IFX的清除率將提高2.7倍[16]。因此，有間歇用藥史者可能因產(chǎn)生更多的抗體而影響療效。本研究結(jié)果顯示，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但規(guī)律/首次用藥患者的ESR達(dá)標(biāo)率和體質(zhì)量增加率均較有間歇用藥史者更高。然而IFX作為生物制劑，價格昂貴，考慮到患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，按療程間歇給藥在國內(nèi)并不少見，臨床在權(quán)衡利弊時應(yīng)充分考慮藥物療效、產(chǎn)生抗體風(fēng)險及患者的經(jīng)濟(jì)水平。

輸液反應(yīng)、感染、肝毒性等是IFX常見的ADR，甚至可導(dǎo)致停藥[17]。本研究觀察期間發(fā)生24例ADR，主要包括感染、肝功能指標(biāo)異常及皮膚黏膜的輸液反應(yīng)，ADR構(gòu)成比及表現(xiàn)與既往研究[3-5]結(jié)果類似。其中，皮膚黏膜及心血管系統(tǒng)相關(guān)ADR均為給藥后速發(fā)型輸液反應(yīng)，占所發(fā)生ADR的20.83%，與國內(nèi)外約20%的總體發(fā)生率[18]相近。雖然例數(shù)僅為5例，但均導(dǎo)致患者停用IFX，對疾病治療造成影響。因此，輸液期間及輸液后均需對患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，如有異常，及時處理。

單抗藥物可使免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞和肝細(xì)胞因子功能表達(dá)異常，引起細(xì)胞因子釋放綜合征，導(dǎo)致肝功能指標(biāo)暫時升高[19]。本研究中，患者用藥前后的AST、AKP和Cr比較，雖然差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但升高幅度較小，AST均未超過正常值上限的2倍，AKP僅1例超過正常值上限2倍，Cr均未超過正常值上限，肝損傷分級屬于1級（輕度肝損傷）[20]，經(jīng)口服保肝藥治療后轉(zhuǎn)歸較好，未影響IFX給藥。影響因素分析結(jié)果顯示，合用美沙拉嗪對患者AST、AKP水平是否上升有顯著影響。肝功能指標(biāo)異常是IFX常見的ADR之一，美沙拉嗪、硫唑嘌呤等CD治療藥物也可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高[18]，因此對于同時使用IFX及美沙拉嗪等的患者，尤其是長期用藥患者，應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測，以保障用藥安全。

IFX可抑制機(jī)體體液免疫、細(xì)胞免疫和天然免疫，增加CD患者感染風(fēng)險，主要為嚴(yán)重細(xì)菌感染、機(jī)會性感染。本研究中所有患者用藥前均已經(jīng)過詳細(xì)體檢、X光片、T-Spot檢查及乙/丙型肝炎病毒檢查，期間未發(fā)現(xiàn)結(jié)核及肝炎復(fù)發(fā)，主要發(fā)生的感染事件為上呼吸道感染，治療后均恢復(fù)正常。有研究表明，年齡（≥65歲）是IBD患者使用生物制劑發(fā)生嚴(yán)重感染的高危因素[21]，提示治療期間應(yīng)密切監(jiān)測患者情況，嚴(yán)格把握給藥指征。

綜上所述，IFX可顯著增加CD患者的體質(zhì)量、降低ESR、改善黏膜愈合情況，療效明確。建議CD患者應(yīng)規(guī)律使用IFX，以保證療效。為保障用藥安全，給藥前應(yīng)對患者進(jìn)行活動性感染篩查，輸液過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者情況；除了少見且嚴(yán)重的輸液反應(yīng)外，每次用藥前需監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能；對有合并用藥（美沙拉嗪等）的患者更應(yīng)密切跟蹤肝功能指標(biāo)變化。下一步研究可完善療效評估指標(biāo)、擴(kuò)大樣本量，對IFX長期療效及安全性的影響因素及相關(guān)性進(jìn)行深入探討。

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Efficacy and Safety Observation of Infliximab in the Treatment of Crohn’s Disease and Analysis of Influential Factors

CHEN Hefeng1，YANG Wanhua1，YAO Weiyan2（1.Dept.of Pharmacy，Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China；2.Dept.of Gastroenterology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of infliximab（IFX）in the treatment of Crohn’s disease（CD），and to investigate its influential factors.METHODS：In retrospective study，a total of 120 CD patients

IFX treatment in our hospital during Jan.-Dec.2015 were selected as research objects.All patients were given IFX for injection 5 mg/kg intravenously at 0，2nd，6th week and later every 8 weeks continously.Therapeutic efficacy indexes（body weight，CRP，ESR，WBC，mucosal healing under endoscope），liver and renal indexes（ALT，AST，AKP，γ-GT，TB，DB，Cr），the occurrence time of ADR，organs/systems involved，clinical manifestations and outcomes were compared before and after treatment.Influential factors were analyzed.RESULTS：Compared with before medication，body weight of patients were increased significantly，while ESR were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.There was positively correlation between above two indexes（r＝0.275，P＝0.016）.Mucosal healing was found in 78.57%of patients by colonoscopy.There was statistical significance in the levels of AST，AKP and Cr before and after treatment（P＜0.05），but those indexes were increased slightly.AKP exceeded 2 times the upper limit of normal value in only 1 case，but AST did not exceed 2 times the upper limit of normal limit，Cr did not exceed the upper limit of normal value.There was no statistical significance in CRP，WBC or other liver and renal function indexes before and after treatment（P＞0.05）.There were 24 cases of ADR with incidence of 20.00%.Respiratory system，digestive system，skin mucous membrane，body defense and other organs/systems were involved，mainly manifestating as uper respiratory tract infetion，liver function indexes order etc.Ten patients（41.67%）delayed the treatment，and 6 cases（25.00%）discontinued.Standard rate of ESR in patients with regular/primary medication（78.21%）was higher than those with intermittent medication history（57.14%），but without statistical significance（P＞0.05）.Combined use of mesalazine had no significant effect on the increase of AST and AKP（P＝0.002）.CONCLUSIONS：IFX significantly increases body weight of CD patients，decreases ESR and improves mucosal healing.It shows definite therapeutic efficacy.It is suggested that CD patients should use IFX regularly.The overall safety of IFX is good，but it may cause transfusion reaction and transient increase of liver function index.So，the patient’s condition should be closely monitored during the infusion.[especially for liver function of those with drug combination（mesalazine，etc.）]

Infliximab；Crohn’s disease；Therapeutic efficacy；Safety；Influential factor

R969.3

A

1001-0408（2017）35-4947-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.14

上海市臨床藥學(xué)重點專科建設(shè)項目

＊主管藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-64370045。E-mail：chf40626@rjh.com.cn

#通信作者：主任藥師，碩士生導(dǎo)師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-64370045。E-mail：yangwanhuaxy@163.com

2017-02-09

2017-05-10）

（編輯：胡曉霖）