廖彬池，杜婧（1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院，北京100073；2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心，北京 100061）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

舒尼替尼致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

廖彬池1＊，杜婧2#（1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院，北京100073；2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心，北京 100061）

目的：為舒尼替尼臨床安全使用提供參考。方法：以“舒尼替尼”“不良反應(yīng)”等為檢索詞，檢索2006年1月－2017年3月PubMed、維普、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫關(guān)于舒尼替尼致不良反應(yīng)（ADR）文獻(xiàn)的個案報道和病例系列報道，篩選后采用回顧性研究的方法，對患者基本情況、疾病信息、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR關(guān)聯(lián)性評價及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)57篇，涉及66個病例，其中新的不良反應(yīng)15例；患者中男性34例（51.52%）、女性32例（48.48%），男女比例為1.06∶1，平均年齡（63.4±10.5）歲。舒尼替尼主要用于治療腎透明細(xì)胞癌，占65.15%；其次是胃腸間質(zhì)瘤，占21.21%。用藥8～14 d和22～28 d時ADR發(fā)生率最高（27.27%、22.73%）。ADR累及器官/系統(tǒng)以內(nèi)分泌系統(tǒng)為主（25.76%），主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退；其次為皮膚及其附件（21.21%）和血液淋巴系統(tǒng)（16.67%），主要臨床表現(xiàn)為手足綜合征和血小板減少癥（以4度骨髓抑制為主）。因果關(guān)系評價為肯定9例，很可能57例。舒尼替尼致ADR停藥后自然好轉(zhuǎn)的有14例（21.21%）；停藥并經(jīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)的有27例（40.91%）；需經(jīng)手術(shù)治療，嚴(yán)重延長病程或治療后仍有后遺癥的有17例（25.76%）；死亡的有8例（12.12%）。結(jié)論：舒尼替尼所致的不良反應(yīng)涉及全身多個器官/系統(tǒng)，不乏嚴(yán)重致死病例；在臨床用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)觀察監(jiān)測，及時處理ADR，保障患者安全。

舒尼替尼；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

舒尼替尼（Sunitinib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)包括血小板衍生生長因子受體（PDGFRa、PDGFRI5）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、Fins樣酪氨酸激酶3（FLT3）、l型集落刺激因子受體（CSF1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（RET）等[1]。舒尼替尼于2006年1月在美國上市，2007年11月經(jīng)原食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在我國上市，其目前的適應(yīng)證包括：甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST），不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC），不可切除的、轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）。其在臨床應(yīng)用的療效確切，但是也引起許多藥品不良反應(yīng)（ADR），國內(nèi)外都有致死的嚴(yán)重的ADR的個案報道。基于此，筆者收集國內(nèi)外舒尼替尼致ADR的個案報道，對其進(jìn)行整理和分析，了解其作用機(jī)制及處理方式，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，中文以“舒尼替尼/索坦”并“不良反應(yīng)”或“1例/幾例”或“病例”，英文以“Sunitinib/sutent”并“Adverse reaction”、“Case report”或“Case series”等為檢索詞，檢索時間為2006年1月1日－2017年3月31日。將檢索結(jié)果導(dǎo)入EndNote X7軟件進(jìn)行進(jìn)一步篩選。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）舒尼替尼致ADR的個案病例；（2）舒尼替尼引起的群體ADR病例報道或病例系列。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報道中記錄用藥原因、劑量、經(jīng)過、ADR癥狀及處理情況不完整的病例報道；（2）無法確定ADR與舒尼替尼直接相關(guān)的病例報道；（3）除中、英文外以其他語言發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）綜述性文獻(xiàn)及重復(fù)報道病例。

1.3 方法

采用回顧性研究方法，應(yīng)用Excel 2010軟件提取患者的基本情況、用藥原因、給藥途徑及劑量、ADR發(fā)生的時間、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR評價與轉(zhuǎn)歸等有效信息并進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

在PubMed數(shù)據(jù)庫中，檢索出有關(guān)舒尼替尼致ADR的英文文獻(xiàn)共165篇，經(jīng)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后納入文獻(xiàn)共48篇，涉及病例數(shù)56例。在3個中文數(shù)據(jù)庫中檢索出有關(guān)舒尼替尼致ADR的文獻(xiàn)共102篇，經(jīng)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后納入文獻(xiàn)共9篇，涉及病例數(shù)10例。

2.2 患者基本情況

共納入患者66例，其中男性34例（占51.52%）、女性32例（占48.48%），男女比例為1.06∶1；平均年齡（63.4±10.5）歲。患者的性別與年齡分布見表1。

2.3 用藥原因

在66例患者中，舒尼替尼主要用于治療腎透明細(xì)胞癌，占總例數(shù)的65.15%；其次是治療GIST，占總例數(shù)的21.21%，詳見表2。

2.4 給藥途徑及劑量

59例根據(jù)說明書適應(yīng)證用藥的患者中，舒尼替尼在治療GIST和腎透明細(xì)胞癌的劑量是50 mg/d；在治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤時為37.5 mg/d，給藥途徑均為口服。7例超適應(yīng)證用藥的患者中，2例輕移性乳腺癌患者使用的劑量分別是37.5、50 mg/d，2例肝癌與2例肺腺癌患者使用的劑量為37.5 mg/d，1例纖維黏液肉瘤患者使用的劑量為50 mg/d；沒有患者的使用劑量超過說明書推薦劑量。

表1 患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patient’s gender and age

表2 舒尼替尼治療疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases treated by sunitinib

2.5 ADR發(fā)生的時間

舒尼替尼在治療GIST和腎透明細(xì)胞癌的療程是連續(xù)使用4周，休息2周；在治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤時一直服藥，沒有停藥期。舒尼替尼所致的ADR都是發(fā)生在用藥過程中，最快是在用藥后第4天，最慢發(fā)生在連續(xù)用藥的第27個月。其中，在用藥8～14 d和22～28 d時ADR發(fā)生率最高（27.27%，22.73%），詳見表3。

表3 舒尼替尼致ADR發(fā)生的時間Tab 3 The occurrence time of ADR induced by sunitinib

2.6 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

舒尼替尼致ADR累及器官/系統(tǒng)以內(nèi)分泌系統(tǒng)最多（占25.76%），主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退；其次為皮膚及其附件（21.21%）和血液淋巴系統(tǒng)（16.67%），主要臨床表現(xiàn)為手足綜合征和血小板減少癥（以4度骨髓抑制為主），其中新的ADR15例，詳見表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 4 Organ or system involved in ADR and clinical manifestations

2.7 ADR的評價與轉(zhuǎn)歸

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，評價為肯定的有9例，很可能的有57例。舒尼替尼致ADR停藥后自然好轉(zhuǎn)的有14例（21.21%）；停藥并經(jīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)的27例（40.91%）；需經(jīng)手術(shù)治療，嚴(yán)重延長病程或治療后仍有后遺癥的有17例（25.76%）；死亡的有8例（12.12%），詳見表5。

3 討論

本研究共收集到舒尼替尼致ADR的個案/病例系列報道66例，其中我國患者有10例。舒尼替尼在我國上市的時間僅比歐美晚1年，但其ADR的報道數(shù)量卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于國外，可能是由于舒尼替尼在腎癌中應(yīng)用最為廣泛，而腎癌在歐美的發(fā)病率是亞洲的15倍[2]。

患者性別差異不明顯；年齡分布以61～70歲較多發(fā)，其原因可能是腎癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤好發(fā)于中老年患者。對于舒尼替尼使用的適應(yīng)證，根據(jù)說明書用藥的占89.39%，其余超說明書使用的適應(yīng)證中的肝癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、肺癌治療都有正在進(jìn)行的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗[3-5]。服用舒尼替尼后第2周內(nèi)發(fā)生ADR的概率最高。

本研究納入的66例ADR中，累及器官/系統(tǒng)以內(nèi)分泌系統(tǒng)最為多見（25.76%），其中有4例患者最終死亡，占所有死亡病例的50.00%，提示臨床應(yīng)對此ADR引起充分的重視。舒尼替尼在治療腎癌的臨床研究中報道的引起所有級別甲狀腺功能減退的發(fā)生率為16%[6]，目前認(rèn)為引起該ADR的機(jī)制包括抑制碘的攝取、破壞性甲狀腺炎、破壞過氧化酶活性、抑制轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT8從而抑制甲狀腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)。由于該藥本身抗VEGFR的作用使甲狀腺血流量降低，從而破壞甲狀腺的功能，大部分患者補(bǔ)充甲狀腺素即可改善癥狀。目前有研究認(rèn)為，使用舒尼替尼發(fā)生甲狀腺功能減退的患者可能療效更好，且同時使用甲狀腺素治療并不影響舒尼替尼的療效[7]，故發(fā)生此ADR時需根據(jù)患者的情況及對甲狀腺素治療的反應(yīng)進(jìn)行權(quán)衡是否需要減少舒尼替尼的劑量或者停藥。

表5 舒尼替尼引起ADR的轉(zhuǎn)歸及處理Tab 5 Outcome and treatment of ADR induced by sunitinib

ADR累及器官/系統(tǒng)其次為皮膚及其附件（14例，21.21%），最主要的臨床表現(xiàn)為手足綜合征（7例），在整個療程中癥狀呈劑量依賴性，大都在停藥后迅速緩解[8]。一般對癥處理的藥物包括激素、尿素軟膏、潤膚劑等。而陰囊紅斑、脂溢性皮炎屬于說明書未提及的新的ADR，該2例患者均停藥后自然好轉(zhuǎn)。

ADR累及血液及淋巴系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)為血小板減少和貧血，本研究納入的5例血小板減少都是4度，通過停藥或使用促血小板生成素均緩解。亞洲患者舒尼替尼致3/4級血小板減少的發(fā)生率為21.9%～55.0%，高于歐美人群，原因與亞洲人群三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族（ABCG）2、PDGFR基因多態(tài)性有關(guān)[9]。此類ADR患者中有1例溶血性貧血患者死亡，溶血性貧血與假性卟啉癥都是新的罕見的ADR，在臨床使用時應(yīng)予以關(guān)注。

累及神經(jīng)系統(tǒng)的ADR中，可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征在說明書中有相關(guān)報道，發(fā)生此ADR的3例患者都有癲癇發(fā)作和影像學(xué)證據(jù)，經(jīng)過停藥和抗驚厥治療均好轉(zhuǎn)。本研究有4例為高血胺引起的肝性腦病，為新的ADR；舒尼替尼引起的肝損傷較常見，對于肝功能損傷的患者可能引起蛋白質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致的高血胺，但肝功能正常的患者同樣也可能因為使用舒尼替尼引起高血胺[10]，從而引起肝性腦病，發(fā)生時可選擇的處理方式包括使用灌腸劑、乳果糖和左亞葉酸鈣。發(fā)生高血胺的機(jī)制尚不明，故對于使用舒尼替尼的患者建議常規(guī)監(jiān)測血胺。

累及心臟器官的ADR一般較嚴(yán)重，故建議對于有基礎(chǔ)心臟疾病的患者，應(yīng)對其左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及臨床癥狀和體征進(jìn)行基線評估，隨后定期監(jiān)測。對于心動過緩或有電解質(zhì)紊亂的患者應(yīng)該常規(guī)監(jiān)測血鉀和血鎂的濃度。累及腎臟和泌尿系統(tǒng)的ADR都為腎病綜合征，其機(jī)制可能為：舒尼替尼會擾亂足狀突細(xì)胞-VEGF軸信號通路，VEGF主要由足狀突細(xì)胞表達(dá)，血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）也存在于正常腎小球毛細(xì)血管，故舒尼替尼會抑制腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮孔及腎小球毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的增殖，引起蛋白尿[11]，處理方式包括使用激素、透析、利尿等。本研究中的4例患者通過停藥及以上處理均有所好轉(zhuǎn)，但是嚴(yán)重延長了病程，增加了治療費(fèi)用，故在治療中還應(yīng)監(jiān)測尿常規(guī)，早期干預(yù)、盡早減量或停藥。

舒尼替尼引起的急性膽囊炎為說明書未提及的新的罕見ADR，納入的2例患者均無膽結(jié)石病史。舒尼替尼引起膽囊炎的機(jī)制可能為：舒尼替尼主要經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450（CYP）3A4代謝，生成代謝產(chǎn)物N-脫乙基舒尼替尼（SU012662），SU012662和舒尼替尼具有相似的生物活性。舒尼替尼的半衰期為40～60 h，SU012662的半衰期為80～110 h，半衰期的差異造成患者膽囊內(nèi)蓄積高濃度的SU012662，其血管生成作用可引起膽囊局部缺血、壞死，損害膽囊功能[12]；另外舒尼替尼可引起患者血脂代謝異常[13]，從而造成肝臟膽汁中膽固醇及膽鹽比例失調(diào)，使膽固醇沉淀析出，造成梗阻。該2例患者均停藥，先行抗炎治療、禁食，都未達(dá)到好的效果，遂行膽囊切除術(shù)。由此提示，當(dāng)患者服用舒尼替尼后發(fā)生右上腹疼痛，醫(yī)師可考慮膽囊炎，及時行腹部B超排查。

綜上所述，舒尼替尼導(dǎo)致的ADR累及全身多個器官/系統(tǒng)，且不乏致死性嚴(yán)重的ADR[14]。臨床藥師、醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)用藥過程中的觀察監(jiān)測，出現(xiàn)ADR時及時調(diào)整劑量或停藥處理，以減少ADR引發(fā)的嚴(yán)重后果，從而提高醫(yī)療質(zhì)量，保障患者安全。

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Literature Analysis of Sunitinib-induced ADR

LIAO Binchi1，DU Jing2（1.Institute of Executive Development，China Food and Drug Administration，Beijing 100073，China；2.Center for Food and Drug Inspection，China Food and Drug Administration，Beijing 100061，China）

OBJECTIVE：To provide reference for safe use of sunitinib in clinic.METHODS：Using“sunitinib”“ADR”as retrieval words，retrieved from PubMed，VIP，CNKI and Wanfang database during Jan.2006-Mar.2017，case reports and case series reports about sunitinib-induced ADR were collected and screened.In retrospective study，general information of patients，disease information，involved organs or systems，clinical manifestations，ADR association evaluation and outcomes were analyzed statistically.RESULTS：A total of 57 literatures were included，involving 66 cases，among which there were 15 new ADR.There were 34 male（51.52%）and 32 female（48.48%），with ratio of 1.06∶1.Average age of patients was（63.4±10.5）years old.Sunitinib was mainly used for suprarenal epithelioma，accounting for 65.15% ；followed by gastrointestinal stromal tumors，accounting for 21.21%.The incidence of ADR was the highest during 8-14 d（27.27%）and 22-28 d（22.73%）of medication.Organs/systems involved in ADR mostly were endocrine system（accounting for 25.76%）.Main clinical manifestation was hypothyroidism，followed by diseases of skin and subcutaneous tissue（21.21%），diseases of the blood lymphatic system（16.67%）which mainly manifested as hand foot syndrome and thrombocytopenia（mainly being 4 degree bone marrow suppression）.There were 9 cases of definite causal relationship and 57 cases of probable causal relationship.Fourteen cases of sunitinib-induced ADR were recovered after drug withdrawal（21.21%）；27 cases were recovered after drug withdrawal and drug therapy（40.91%）；17 cases had sequel after surgery，prolonging disease course and therapy（25.76%）；there were 8 death cases（12.12%）.CONCLUSIONS：Sunitinib-induced ADR involve various organs/systems，and there are fatal cases.In the process of clinical medication，we should strengthen the observation and monitoring，timely ADR disposal to guarantee the safety of patients.

Sunitinib；ADR；Literature analysis

R979.1；R969.3

A

1001-0408（2017）35-4932-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.10

＊講師，碩士。研究方向：藥品生產(chǎn)監(jiān)管。電話：010-63316259。E-mail：13061682@qq.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：藥品核查。電話：010-87559051。E-mail：duj@cfdi.org.cn

2017-08-13

2017-10-25）

（編輯：晏 妮）