宋浩靜，杜亞斌，白萬(wàn)軍，邱志宏，赫立恩，董占軍#（.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊05005；.白求恩國(guó)際和平醫(yī)院泌尿外科，石家莊 05008）

高血壓患者門(mén)診處方中代謝性藥物相互作用的調(diào)查分析Δ

宋浩靜1＊，杜亞斌2，白萬(wàn)軍1，邱志宏1，赫立恩1，董占軍1#（1.河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊050051；2.白求恩國(guó)際和平醫(yī)院泌尿外科，石家莊 050081）

目的：了解我院高血壓患者門(mén)診處方的聯(lián)合用藥情況，為臨床藥物的合理使用提供參考。方法：收集該院2015年1月1日－2月1日診斷為高血壓患者的門(mén)診處方，篩選聯(lián)用2種及2種以上藥物的處方，記錄聯(lián)合用藥中含有細(xì)胞色素P450（CYP）酶底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的情況。以代謝酶學(xué)理論為指導(dǎo)，以相關(guān)文獻(xiàn)及資料報(bào)道為基礎(chǔ)，評(píng)價(jià)處方中潛在的代謝性藥物相互作用。結(jié)果：共查閱1 042張?zhí)幏?，篩選出聯(lián)合用藥處方551張，其中存在代謝性藥物相互作用的處方249張，占45.2%。涉及的CYP酶的亞型主要有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。其中，與CYP3A4相關(guān)的處方共214張，占存在藥物相互作用處方的85.9%，CYP3A4底物與底物聯(lián)用的有199張、與抑制劑聯(lián)用的有27張、與誘導(dǎo)劑聯(lián)用的有11張；與CYP2C9相關(guān)的處方共27張，占存在藥物相互作用處方的10.8%，CYP2C9底物與底物聯(lián)用的有8張、與抑制劑聯(lián)用的有20張；與CYP2D6相關(guān)的處方共27張，占存在藥物相互作用處方的10.8%，CYP2D6底物與底物聯(lián)用的有15張、與抑制劑聯(lián)用的有12張；與CYP2C19相關(guān)的處方共4張，占存在藥物相互作用處方的1.6%，CYP2C19底物與抑制劑聯(lián)用的有2張、與誘導(dǎo)劑聯(lián)用的有2張。結(jié)論：我院高血壓患者門(mén)診處方中存在的代謝性藥物相互作用較多。為了提高處方的合理性與安全性，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)盡量避免與已有文獻(xiàn)報(bào)道的存在藥物相互作用的藥物聯(lián)用，選擇沒(méi)有相互作用或相互作用較少的同類藥物。

代謝；藥物相互作用；CYP酶；處方分析

代謝性藥物相互作用是指2種或2種以上的藥物同時(shí)或是前后使用時(shí)，出現(xiàn)藥物代謝過(guò)程的互相干擾，導(dǎo)致藥物療效出現(xiàn)某些問(wèn)題：有些會(huì)增強(qiáng)藥物作用，甚至產(chǎn)生毒副作用；有些則會(huì)導(dǎo)致藥物的療效降低，甚至失效。高血壓是以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要癥狀的臨床綜合征，是世界很多國(guó)家最常見(jiàn)的心血管疾病之一。高血壓患者接受治療時(shí)，常常聯(lián)合應(yīng)用2種及以上的藥物，用藥種類繁多，服藥過(guò)程中因代謝性藥物相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性也較大[1]。本研究以代謝組學(xué)理論為指導(dǎo)，調(diào)查河北省人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）高血壓患者門(mén)診處方中的聯(lián)合用藥情況，并對(duì)其進(jìn)行分析，找出處方中潛在的藥物相互作用，為臨床藥物的合理使用提供依據(jù)，確保高血壓患者的用藥安全，減少不良事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用美康PASS臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)（四川美康醫(yī)藥軟件研究開(kāi)發(fā)有限公司研發(fā)），調(diào)取我院2015年1月1日－2月1日診斷為高血壓的患者門(mén)診處方，調(diào)查處方中的聯(lián)合用藥情況。

1.2 方法

篩選聯(lián)用2種及2種以上藥物的處方，記錄合并用藥中含有細(xì)胞色素P450（CYP）酶底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的情況。以代謝酶學(xué)理論為指導(dǎo)，以相關(guān)文獻(xiàn)及資料報(bào)道為基礎(chǔ)，評(píng)價(jià)處方中潛在的代謝性藥物相互作用。

2 結(jié)果

本研究共查閱1 042張?zhí)幏?，篩選出聯(lián)合用藥處方551張，其中存在代謝性藥物相互作用的處方為249張，占聯(lián)合用藥處方的45.2%。

涉及的CYP酶亞型主要包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。其中與CYP3A4相關(guān)的處方共214張（部分處方存在多種藥物同時(shí)聯(lián)用的情況，故統(tǒng)計(jì)表中合計(jì)值可能大于處方數(shù)），占存在藥物相互作用處方的85.9%；CYP3A4底物與底物聯(lián)用的處方共199張（見(jiàn)表1），與抑制劑聯(lián)用的處方共27張（見(jiàn)表2），與誘導(dǎo)劑聯(lián)用的處方共11張（見(jiàn)表3）。與CYP2C9相關(guān)的處方共27張，占存在藥物相互作用處方的10.8%；CYP2C9底物與底物聯(lián)用的處方共8張（見(jiàn)表4），與抑制劑聯(lián)用的處方共20張（見(jiàn)表5）。與CYP2D6相關(guān)的處方共27張，占存在藥物相互作用處方的10.8%；CYP2D6底物與底物聯(lián)用的處方共15張，與抑制劑聯(lián)用的處方共12張（見(jiàn)表6）。與CYP2C19相關(guān)的處方共4張，占存在藥物相互作用處方的1.6%；CYP2C19底物與抑制劑聯(lián)用的處方共2張，與誘導(dǎo)劑聯(lián)用的處方共2張（見(jiàn)表7）。

表1 CYP3A4底物與底物聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 1 Statistics of the prescriptions of CYP3A4 substrate combined with substrate（piece）

表2 CYP3A4底物與抑制劑聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 2 Statistics of the prescriptions of CYP3A4 substrate combined with inhibitor（piece）

表3 CYP3A4底物與誘導(dǎo)劑聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 3 Statistics of the prescriptions of CYP3A4 substrate combined with inducer（piece）

表4 CYP2C9底物與底物聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 4 Statistics of the prescriptions of CYP2C9 substrate combined with substrate（piece）

表5 CYP2C9底物與抑制劑聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 5 Statistics of the prescriptions of CYP2C9 substrate combined with inhibitor（piece）

表6 CYP2D6底物與底物、抑制劑聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 6 Statistics of the prescriptions of CYP2D6 substrate combined with substrate and inhibitor（piece）

表7 CYP2C19底物與抑制劑、誘導(dǎo)劑聯(lián)用處方統(tǒng)計(jì)（張）Tab 7 Statistics of the prescriptions of CYP2C9 substrate combined with substrate and inducer（piece）

聯(lián)合用藥處方中存在與2種及以上CYP酶亞型相關(guān)的代謝性藥物相互作用，其中同時(shí)與CYP3A4和CYP2D6有關(guān)的處方共15張，與CYP3A4和CYP2C9有關(guān)的處方共5張，與CYP2C9和CYP2D6有關(guān)的處方有1張，與 CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19有關(guān)的處方1張。

3 討論

3.1 他汀類藥物代謝性相互作用

他汀類藥物是目前高血壓患者常用的一類重要調(diào)脂藥，阿托伐他汀和辛伐他汀均主要由CYP3A4酶代謝。

由表1可見(jiàn)，阿托伐他汀與其他藥物聯(lián)用的處方最多，其中大部分是與氨氯地平、硝苯地平、非洛地平和尼群地平等鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用。幾乎所有鈣拮抗劑都經(jīng)由CYP3A4代謝。因此，當(dāng)阿托伐他汀和鈣拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)，兩者之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制，有可能導(dǎo)致阿托伐他汀血藥濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致患者發(fā)生肌病或橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。

本研究結(jié)果中，辛伐他汀與其他藥物聯(lián)用的處方較多。辛伐他汀的不良反應(yīng)中，最為常見(jiàn)的是神經(jīng)肌肉系統(tǒng)異常，其主要表現(xiàn)為肌肉痛、肌肉無(wú)力和肌酸磷酸激酶升高等[3-4]。辛伐他汀與氨氯地平聯(lián)用的處方有11張，Nishio S等[5]在報(bào)告中指出，高血壓合并高脂血癥患者服用辛伐他?。? mg/d）的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平（5 mg/d）4周后，辛伐他汀的血漿峰濃度增加43%，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）增加28%，而降脂療效卻無(wú)顯著增加。2012年8月美國(guó)FDA發(fā)布了辛伐他汀禁忌證的更新情況，值得注意的是辛伐他汀與氨氯地平聯(lián)用時(shí)的最大推薦劑量為20 mg/d[6]，且應(yīng)囑咐患者及時(shí)報(bào)告原因不明的肌肉疼痛或肌肉無(wú)力。

美國(guó)FDA在1990－2002年3月收到的不良反應(yīng)報(bào)告中，他汀類藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解的案例有3 339例，58%是由他汀類代謝性藥物相互作用引起的[7]。故在選擇他汀類藥物用于治療時(shí)，應(yīng)盡量避免與會(huì)對(duì)其代謝酶造成影響的藥物聯(lián)合應(yīng)用，否則可能因代謝性藥物相互作用而增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

因此，阿托伐他汀、辛伐他汀與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)先考慮是否存在藥物相互作用，盡量避免與已有文獻(xiàn)報(bào)道的抑制兩藥代謝的藥物聯(lián)用，可改用其他沒(méi)有相互作用或相互作用較少的同類藥物[8]，也可以選用普伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀，以避免CYP3A4介導(dǎo)的代謝性藥物相互作用。

3.2 艾司唑侖代謝性相互作用

本研究結(jié)果顯示，艾司唑侖與鈣離子通道阻滯藥聯(lián)用的處方共有27張。艾司唑侖主要經(jīng)CYP3A4代謝，其與鈣離子通道阻滯藥聯(lián)用，可能增加后者的血藥濃度，可使血壓下降效應(yīng)加重[9]，致使不良反應(yīng)產(chǎn)生的可能性增大。艾司唑侖的藥品說(shuō)明書(shū)中指出，老年高血壓患者慎用，故選用艾司唑侖治療老年患者高血壓，尤其須聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)慎重。

3.3 地爾硫代謝性相互作用

3.4 胺碘酮代謝性相互作用

胺碘酮與CYP3A4底物聯(lián)用的處方共6張。胺碘酮是多種CYP酶（包括CYP3A4、CYP2C9等）的強(qiáng)抑制劑。2008年美國(guó)FDA發(fā)布公告稱，胺碘酮與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用會(huì)發(fā)生導(dǎo)致罕見(jiàn)橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，且比其他他汀類藥物風(fēng)險(xiǎn)更大，甚至可引起腎衰竭或死亡[11]，因此應(yīng)選用其他他汀類藥物如普伐他汀用于與胺碘酮聯(lián)合并用藥。胺碘酮與氨氯地平聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意并及時(shí)調(diào)整氨氯地平的劑量，以避免由于氨氯地平血藥濃度過(guò)高而導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)。

3.5 β受體阻滯劑代謝性相互作用

美托洛爾和比索洛爾等大部分β受體阻滯劑均通過(guò)CYP2D6代謝。本研究結(jié)果中，美托洛爾、比索洛爾與其他CYP2D6底物聯(lián)合應(yīng)用情況較多。美托洛爾與普羅帕酮聯(lián)用處方為4張。普羅帕酮主要在肝臟通過(guò)CYP2D6代謝生成5-羥基普羅帕酮。Duricova J等[12]研究發(fā)現(xiàn)單次聯(lián)用普羅帕酮和美托洛爾后，可使健康志愿者美托洛爾的口服清除率降低一半，藥效增強(qiáng)；長(zhǎng)期聯(lián)用兩藥，可使心律失?；颊唧w內(nèi)美托洛爾的穩(wěn)態(tài)血藥濃度增加2～5倍，副作用增加。所以長(zhǎng)期聯(lián)用兩藥時(shí)，美托洛爾的用量應(yīng)減少50%。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究結(jié)果顯示，我院的高血壓患者的處方中代謝性藥物相互作用較多，存在不安全的用藥因素。因此醫(yī)師應(yīng)熟知藥物的代謝特性，了解藥物間潛在的代謝性相互作用，合理選擇聯(lián)用藥物。藥師應(yīng)加強(qiáng)處方審核和患者用藥教育，通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象，并制訂相應(yīng)的干預(yù)措施，提供合理用藥建議。盡量避免與已有文獻(xiàn)報(bào)道的存在藥物相互作用的藥物聯(lián)用，以節(jié)約衛(wèi)生資源、降低醫(yī)療費(fèi)用、提高藥物治療的有效性與安全性。

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Investigation and Analysis of Metabolic Drug Interaction in Outpatient Prescriptions of Hypertension Patients

SONG Haojing1，DU Yabin2，BAI Wanjun1，QIU Zhihong1，HE Li’en1，DONG Zhanjun1（1.Dept.of Pharmacy，Hebei Provincial People’s Hospital，Shijiazhuang 050051，China；2.Dept.of Urinary Surgery，Bethune International Peace Hospital of PLA，Shijiazhuang 050081，China）

OBJECTIVE：To investigate drug combination in outpatient prescriptions of hypertension patients in our hospital，provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：The outpatient prescriptions of patients diagnosed as hypertension during Jan.1st to Feb.1st in 2015 were collected from the hospital.The prescriptions of two or more than two drugs were screened，and the prescriptions of drug combination containing CYPenzyme substrate，inhibitor or inducer were recorded.Guided by metabolic enzymology theory，the potential metabolic drug interactions in prescriptions were evaluated on the basis of relevant literature and data reports.RESULTS：Totally 1 042 prescriptions were consulted.The prescriptions of the combined medication were 551，and the potential metabolic drug-drug interactions were detected at 249 prescriptions，accounting for 45.2%.Main CYP enzyme subtypes were CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19 and CYP2D6.Totally 214 prescriptions were correlated with CYP3A4，accounting for 85.9%of drug interaction prescriptions；CYP3A4 substrate combined with substrate in 199 prescriptions，with inhibitor in 27 prescriptions，and with inducer in 11 prescriptions.Totally 27 prescriptions were correlated with CYP2C9，accounting for 10.8%of drug interaction prescriptions；CYP2C9 substrate combined with substrate in 8 prescriptions，and with inhibitor in 20 prescriptions.Totally 27 prescriptions were correlated with CYP2D6，accounting for 10.8%of drug interaction prescriptions；CYP2D6 substrate combined with substrate in 15 prescriptions，and with inhibitor in 12 prescriptions.Totally 4 prescriptions were correlated with CYP2C19，accounting for 1.6%of drug interaction prescriptions；CYP2C9 substrate combined with inhibitor in 2 prescriptions，and with inducer in 2 prescriptions.CONCLUSIONS：Many metabolic drug-drug interactions are detected in the outpatient prescriptions of hypertension patients in our hospital.In order to improve the rationality and safety of the prescription，clinicians and pharmacists should pay attention to the drug combinations with drug-drug interactions which have been reported in the existing literature，and choose similar drugs without or with little interactions.

Metabolism；Drug interaction；CYP enzyme；Prescription analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）35-4914-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.05

河北省衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題（No.20150132）

＊主管藥師，博士。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：0311-85988807。E-mail：276048574@163.com

#通信作者：主任藥師，碩士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：藥事管理、臨床藥學(xué)。電話：0311-85988807。E-mail：13313213656@126.com

2017-01-08

2017-04-10）

（編輯：晏 妮）