孟玲利，李晶，王艷娜，程艷芳，王慧，李娜，鞏平（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆石河子 832000）

·精準(zhǔn)醫(yī)療·

RRM1單核苷酸多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉西他濱化療敏感性的相關(guān)性研究Δ

孟玲利＊，李晶，王艷娜，程艷芳，王慧，李娜，鞏平#（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆石河子 832000）

目的：探討核苷酸還原酶M1亞基（RRM1）的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者對(duì)吉西他濱化療敏感性的相關(guān)性。方法：選取2014年8月－2016年7月我院NSCLC初治患者96例，均接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案，連續(xù)化療至少2個(gè)周期（每28 d為1個(gè)周期）。以完全緩解、部分緩解的患者總數(shù)與受試患者總數(shù)的比值來(lái)計(jì)算化療敏感率；采用聚合酶鏈反應(yīng)和直接測(cè)序法檢測(cè)其RRM1基因型；分析患者不同基因型與化療敏感性的相關(guān)性。結(jié)果：RRM1-37C＞A的CC、CA、AA基因型分布頻率分別為35.42%、52.08%、12.50%，-524C＞T的CC、CT、TT基因型分布頻率分別為18.75%、37.50%、43.75%，各基因型分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。96例NSCLC患者的化療敏感率為37.50%。患者的年齡、性別、民族、吸煙與否、TNM分期、病理類型、化療方案和美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分與化療敏感性無(wú)關(guān)（P＞0.05）。RRM1（-37CA）+（-524CT）、（-37CC）+（-524TT）基因型患者的化療敏感率（57.14%、39.39%）均顯著高于其他基因型患者（10.71%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而RRM1（-37CA）+（-524CT）與（-37CC）+（-524TT）基因型患者的化療敏感率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：NSCLC患者RRM1的SNPs可作為評(píng)價(jià)吉西他濱化療敏感性的預(yù)測(cè)因子，RRM1（-37CA）+（-524CT）和（-37CC）+（-524TT）基因型患者對(duì)該類化療方案具有更高的敏感性。

非小細(xì)胞肺癌；核苷酸還原酶M1亞基；單核苷酸多態(tài)性；吉西他濱；化療敏感性

肺癌已成為我國(guó)乃至全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤。根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，2012年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及病死率最高的為肺癌，每年新發(fā)病例約70.5萬(wàn)，死亡病例約56.9萬(wàn)[1-2]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC），其中NSCLC占肺癌的85%以上，且大部分患者就診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而靶向治療和放療也僅適用于少部分人群，化療仍是NSCLC患者的主要治療手段[3]。隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）及其表達(dá)水平與化療敏感性之間存在一定的相關(guān)性[4]。吉西他濱作為第三代新型化療藥物，可大大提高NSCLC患者的化療敏感性，但其單藥治療的有效率仍僅為18%～35%；同時(shí)在臨床工作中還發(fā)現(xiàn)，相同病理類型及分期的NSCLC患者可能對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案的敏感性存在很大差異[5]。研究證實(shí)，吉西他濱作用靶點(diǎn)核苷酸還原酶M1亞基（Ribonucleotide reductase M1，RRM1）編碼基因的SNPs與NSCLC患者的化療敏感性存在相關(guān)性[6]。鑒于此，本研究納入NSCLC患者96例，通過(guò)測(cè)定RRM1-37C＞A和-524C＞T的多態(tài)性，分析其與患者對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案敏感性的相關(guān)性，以期為NSCLC患者的個(gè)體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年8月－2016年7月我院腫瘤內(nèi)科收治的NSCLC初治患者96例，年齡18～72歲，平均年齡（59.9±8.4）歲。其中，男性77例，女性19例；維族36例，漢族60例；ⅢB期20例，Ⅳ期76例；鱗癌27例，腺癌69例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0～1分58例，2分38例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為NSCLC；（2）不適合治療性手術(shù)或放療；（3）經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）證實(shí)具有可測(cè)量的病灶；（4）卡氏評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；（5）血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)水平在化療允許范圍內(nèi)；（6）未經(jīng)系統(tǒng)性抗癌治療，無(wú)需姑息性放療，適合于以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接受過(guò)放化療者；（2）病理診斷不明者；（3）不能耐受、不愿繼續(xù)配合化療或失訪者；（4）繼發(fā)惡性腫瘤、全身性疾病或感染者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 基因型檢測(cè)與分析

所有患者均于化療前抽取靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸（Ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，于－80℃低溫冰箱中保存，備用。采用DNA抽提試劑盒（北京天根生物科技有限公司）提取患者基因組DNA，使用Gene Amp 9700型聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase chain reaction，PCR）儀（美國(guó)ABI公司），采用PCR法進(jìn)行擴(kuò)增。PCR引物由生工生物工程（上海）股份有限公司設(shè)計(jì)合成。RRM1-37位點(diǎn)上游引物：5′-CTGGACGGGGCGGCTGGACA-3′，下游引物：5′-TTGGCTACTGAAGACATGCTGG-3′，擴(kuò)增片段大小為344 bp；RRM1-524位點(diǎn)上游引物：5′-GAGGGCAGTGAGAAACCAACGA-3′，下游引物：5′-CTCCTGCTACCATGTTTTGTGT-3′，擴(kuò)增片段大小為624 bp。反應(yīng)體系（50 μL）均含PCR Mix 22.5 μL，上、下游引物各 1 μL，DNA模板3 μL，加無(wú)酶水至50 μL。RRM1-37位點(diǎn)的反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性5 min，94℃變性10 s，72℃退火10 s，72 ℃延伸30 s，共35個(gè)循環(huán)；72 ℃再延伸5 min。RRM1-524位點(diǎn)的反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性5 min，94℃變性30 s，60 ℃退火10 s，72 ℃延伸30 s，共35個(gè)循環(huán)；72℃再延伸5 min。所有產(chǎn)物均于－20℃下保存。使用3730 XL型測(cè)序儀（美國(guó)ABI公司）、采用直接測(cè)序法測(cè)定各患者的基因型，利用Chromas V1.45軟件（http：//technelysium.com.au/wp/）進(jìn)行終點(diǎn)分析。

1.3 化療方案

每次化療前，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的血壓、呼吸、脈搏、體溫和血常規(guī)。所有患者均采用注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2 g）+順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格：20 mL∶20 mg）或注射用鹽酸吉西他濱+注射用卡鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028，規(guī)格：0.1 g）方案化療。具體用法用量為：吉西他濱1 000 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注30 min，d1、d8+順鉑30 mg/m2，2 h內(nèi)靜脈滴注，d2～d4或卡鉑[總劑量（mg）＝設(shè)定藥-時(shí)曲線下面積×（肌酐清除率+25）[7]]，避光條件下靜脈滴注，d1。以上方案均以28 d為1個(gè)周期，所有患者均連續(xù)治療不少于2個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1版[8]——完全緩解（Complete response，CR）：所有目標(biāo)病灶消失，病理性淋巴結(jié)短徑＜10 cm；部分緩解（Partial response，PR）：與基線病灶長(zhǎng)徑總和比較縮小30%；疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）：原靶病灶長(zhǎng)徑總和增加＞20%，且原靶病灶長(zhǎng)徑總和的絕對(duì)值增加＞5 mm；穩(wěn)定（Stable disease，SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR，或有增加但未達(dá)PD?；熋舾新剩?）＝（CR數(shù)量+PR數(shù)量）/患者總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)考察RRM1各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析RRM1基因型與患者臨床特征（包括年齡、性別、吸煙與否、TNM分期、病例類型、化療方案和ECOG評(píng)分）的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基因型分布

共檢出RRM1-37C＞A基因型3種，CC、CA、AA基因型的分布頻率分別為35.42%、52.08%、12.50%；共檢出RRM1-524C＞T基因型3種，CC、CT、TT基因型的分布頻率分別為18.75%、37.50%、43.75%。上述2個(gè)位點(diǎn)各基因型分布頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），表明受試群體基因遺傳平衡，數(shù)據(jù)來(lái)自于同一孟德?tīng)柸后w，具有較好的群體代表性，詳見(jiàn)表1。

表1 NSCLC患者RRM1基因型分布Tab 1 Distribution of RRM1 genotype in NSCLC patients

2.2 患者臨床特征與化療敏感性

96例NSCLC患者中，CR 12例、PR 24例、SD 44例、PD 16例，對(duì)化療方案敏感的有36例，化療敏感率為37.50%?；颊叩哪挲g、性別、民族、吸煙與否、TNM分期、病理類型、化療方案、ECOG評(píng)分等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 NSCLC患者臨床特征與吉西他濱化療敏感性[例（%%）]Tab 2 The clinical characteristics and the sensitivity of gemcitabine chemotherapy in NSCLC patients[cas（e%%）]

2.3 患者RRM1基因型與化療方案敏感性的相關(guān)性

[6]及受試患者的基因型類型，本研究比較了RRM1（-37CA）+（-524CT）、RRM1（-37CC）+（-524TT）和其他基因型患者的化療敏感性。結(jié)果顯示，在35例RRM1（-37CA）+（-524CT）基因型患者中，敏感的有20例，化療敏感率為57.14%；33例RRM1（-37CC）+（-524TT）基因型患者中，敏感的有13例，化療敏感率為39.39%；28例其他基因型患者中，敏感的有3例，化療敏感率為10.71%。3種基因型NSCLC患者的化療敏感率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示，RRM1（-37CA）+（-524CT）、（-37CC）+（-524TT）基因型患者的化療敏感率顯著高于其他基因型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而 RRM1（-37CA）+（-524CT）與（-37CC）+（-524TT）基因型患者的化療敏感率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 NSCLC患者RRM1基因型與吉西他濱化療敏感性的相關(guān)性Tab 3 The correlation between the genotype of RRM1 and sensitivity of gemcitabine chemotherapy in NSCLC patients

3 討論

吉西他濱是90年代后期出現(xiàn)的第三代化療藥物，其出現(xiàn)使惡性腫瘤的化療敏感率得到了很大程度的提升，也為NSCLC患者的化療提供了新的選擇[9]。吉西他濱本質(zhì)上是一種嘧啶類細(xì)胞周期特異性抗代謝藥，為胞嘧啶核苷衍生物，可與胞嘧啶競(jìng)爭(zhēng)參與DNA的合成[10]。RRM1是目前已知的唯一一個(gè)使核糖核酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗鹾颂呛塑账岬南匏倜?，可以調(diào)控DNA的聚合和修復(fù)[11]。Pereira S等[12]的研究表明，吉西他濱進(jìn)入人體后所生成的活性代謝產(chǎn)物可抑制RRM1酶的活性，從而使DNA生成所必需的脫氧核苷三磷酸減少，導(dǎo)致DNA鏈合成終止、DNA斷裂，最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。上述研究表明，RRM1酶是吉西他濱的主要作用靶點(diǎn)，也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要作用機(jī)制。

吉西他濱作為NSCLC治療的一線用藥，在臨床上被廣泛應(yīng)用，但使用吉西他濱不可避免會(huì)出現(xiàn)耐藥，甚至有些患者在初次使用時(shí)就表現(xiàn)出非常低的敏感性，這使得是否該選擇吉西他濱成為困擾臨床的難題[13]。Bepler G等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于僅進(jìn)行單純手術(shù)治療的早期NSCLC患者而言，RRM1高表達(dá)者的生存期更長(zhǎng)；而對(duì)于進(jìn)展期NSCLC患者而言，RRM1低表達(dá)者的生存期更長(zhǎng)。這使得RRM1表達(dá)水平的高低成為預(yù)測(cè)吉西他濱療效的指標(biāo)之一。但測(cè)定RRM1表達(dá)水平受到取材的限制，尋求更加準(zhǔn)確和經(jīng)濟(jì)的方法來(lái)預(yù)測(cè)、評(píng)估吉西他濱的敏感性尤為重要。

SNPs指基因組DNA序列中頻率＞1%的單個(gè)核苷酸的變異，其差異將直接或間接地影響酶的生物功能[15]。SNPs可通過(guò)直接從全血（外周血白細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞）標(biāo)本中提取DNA進(jìn)行測(cè)定，對(duì)于腫瘤組織難以獲得或不可用的NSCLC患者，更加便捷、經(jīng)濟(jì)；除此之外，采用SNPs作為預(yù)測(cè)因子還具有結(jié)果恒定的優(yōu)點(diǎn)[16]。相關(guān)研究表明，RRM1-37、-524位點(diǎn)的SNPs調(diào)控了啟動(dòng)子的活性，從而調(diào)控了RRM1的表達(dá)，影響了NSCLC患者對(duì)吉西他濱的敏感性，但具體的轉(zhuǎn)錄機(jī)制尚缺乏充分研究[17]。張璇等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，RRM1-37位點(diǎn)AC基因型患者對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案具有更高的敏感性和更長(zhǎng)的生存期。Mazzoni F等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的臨床研究，檢測(cè)首次確診為NSCLC患者的RRM1基因型，并基于SNPs的情況將患者分為吉西他濱敏感[RRM1（-37AA）+（-524CC）以外的基因型]組和吉西他濱不敏感[RRM1（-37AA）+（-524CC）基因型]組，前者給予吉西他濱治療，后者改用多西他賽。結(jié)果表明，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free-survival，PFS）和總生存時(shí)間（Overall survival，OS）得到了明顯延長(zhǎng)，且鱗癌患者相比于腺癌患者更加受益于個(gè)體化治療。Bepler G等[14]的研究表明，與其他基因型患者相比，RRM1（-37CC）+（-524TT）基因型患者具有更好的化療緩解率和更長(zhǎng)的PFS。而林莉等[18]則發(fā)現(xiàn)40例使用吉西他濱化療的NSCLC患者的療效及生存時(shí)間與RRM1-37位點(diǎn)的多態(tài)性無(wú)關(guān)（P分別為0.267、0.057）。因此，目前關(guān)于何種基因型攜帶者對(duì)吉西他濱化療敏感性更高尚存有爭(zhēng)議，這可能與研究樣本量、研究地點(diǎn)、種族和試驗(yàn)方法的差異有關(guān)。

由于各基因型組合的患者數(shù)量差異較大，本研究在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，初步比較了RRM1（-37CA）+（-524CT）、（-37CC）+（-524TT）和其他基因型患者對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案敏感性之間的差異。結(jié)果表明，在96例NSCLC患者中，RRM1（-37CA）+（-524CT）基因型患者的化療敏感性最高，其次為RRM1（-37CA）+（-524TT）基因型患者，而RRM1（-37AC）+（-524CC）等其他4種基因型患者對(duì)吉西他濱的化療敏感性最低，提示RRM1（-37CA）+（-524CT）和（-37CC）+（-524TT）兩種基因型患者對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案具有較高敏感性，該種基因型組合可能通過(guò)調(diào)控RRM1的表達(dá)，使患者的化療敏感性明顯提高；同時(shí)，也提示RRM1的SNPs可作為評(píng)價(jià)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案敏感性的預(yù)測(cè)因子，且不同基因型患者對(duì)應(yīng)的敏感性也有所差異。但本研究結(jié)果有異于Bepler G等[17]的研究，這可能與種族、樣本量以及基因型測(cè)定方法不同有關(guān)。

綜上所述，NSCLC患者RRM1的SNPs對(duì)使用以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案的敏感性評(píng)價(jià)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，RRM1（-37CA）+（-524CT）和（-37CC）+（-524TT）基因型患者對(duì)該化療方案具有更高的敏感性。通過(guò)測(cè)定NSCLC患者的RRM1基因型，對(duì)患者進(jìn)行初篩，可在一定程度上提高使用以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案的敏感率。但本研究?jī)H能顯示特定基因型組合患者對(duì)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案的敏感性，并未提示野生型和突變型對(duì)化療敏感性的影響；其次，本研究并未發(fā)現(xiàn)NSCLC患者的性別、年齡、吸煙與否、TNM分期、病理類型、化療方案及ECOG評(píng)分與吉西他濱化療敏感性的相關(guān)性，這可能受到樣本量的限制；再次，本研究由于周期尚短，并未對(duì)不同基因型NSCLC患者的預(yù)后進(jìn)行分析，也并未對(duì)維吾爾族和漢族患者RRM1基因型分布的差異進(jìn)行探討，再加之入選的多為進(jìn)展期NSCLC患者，故仍需大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間的后續(xù)研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]World Health Organization.GLOBOCAN 2012：estimated cancerincidence，mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL].（2014-01-09）[2014-07-01].http：//globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx．

[2]陳萬(wàn)青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中國(guó)腫瘤，2016，25（1）：1-8.

[3]Maione P，Rossi A，Sacco PC，et al.Advances in chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2010，11（18）：2997-3007.

[4]周帆，辛華雯.藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療[J].中國(guó)藥師，2011，14（11）：1673-1677.

[5]于世英.吉西他濱用于非小細(xì)胞肺癌治療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)癌癥雜志，2001，11（4）：367-370.

[6]Kim SO，Jeong JY，Kim MR，et al.Efficacy of gemcitabine in patients with non-small cell lung cancer according to promoter polymorphisms of the ribonucleotide reductase M1 gene[J].Clin Cancer Res，2008，14（10）：3083-3088.

[7]杜春雙，焦建杰，包樂(lè)紋，等.卡鉑按不同AUC給藥對(duì)晚期卵巢上皮癌患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響[J].中國(guó)藥房，2013，24（28）：2637-2641.

[8]Jang GS，Kim MJ，Ha HI，et al.Comparison of RECIST version 1.0 and 1.1 in assessment of tumor response by computed tomography in advanced gastric cancer[J].Chin J Cancer Res，2013 ，25（6）：689-694.

[9]梁會(huì)營(yíng).吉西他濱聯(lián)合鉑類與其它三代含鉑雙藥方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒性反應(yīng)比較[D].沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，2010.

[10]Li L，Schaid DJ，F(xiàn)ridley BL，et al.Gemcitabine metabolic pathway genetic polymorphisms and response in patients with non-small cell lung cancer[J].Pharmacogenet Genomics，2012，22（2）：105-116.

[11]張璇.核糖核苷酸還原酶（RRM1）37位點(diǎn)基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌患者GP化療敏感性關(guān)系的研究[D].

錦州：遼寧醫(yī)學(xué)院，2012.

[12]Pereira S，F(xiàn)ernandes PA，Ramos MJ.Mechanism for ribonucleotide reductase in activation by the anticancer drug gemcitabine[J].J Comput Chem，2004，25（10）：1286-1294.

[13]信文.RRM1基因多態(tài)性與進(jìn)展期胰腺癌患者吉西他濱化療敏感性及毒副作用的研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2014.

[14]Bepler G，Sharm S，Cantor A，et al.RRM1 and PTEN as prognostic parameters for overall and disease-free survival in patients with non-small cell lung cancer[J].Clin Oncol，2004，22（10）：1878-1885.

[15]張靜.DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)與苯作業(yè)工人遺傳損傷易感性關(guān)系的研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2012.

[16]Mazzoni F，Cecere FL，Meoni G，et al.PhaseⅡtrial of customized first line chemotherapy according to ERCC1 and RRM1 SNPs in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2013，82（2）：288-293.

[17]Bepler G，Zheng Z，Gautam A，et al.Ribonucleotide reductase M1 gene promoter activity，polymorphisms，population frequencies，and clinical relevance[J].Lung Cancer，2005，47（2）：183-192.

[18]林莉，劉曉晴，宋三泰，等.肺癌患者RRM1（-37）位點(diǎn)基因多態(tài)性及其與臨床相關(guān)性的研究[J].中國(guó)肺癌雜志，2008，11（6）：784-788.

Study on the Correlation between RRM1 Single Nucleotide Polymorphisms and Chemotherapy Sensitivity of NSCLC Patients for Gemcitabine

MENG Lingli，LI Jing，WANG Yanna，CHENG Yanfang，WANG Hui，LI Na，GONG Ping（Dept.of Oncology，the First Affiliated Hospital，Shihezi University School of Medicine，Xinjiang Shihezi 832000，China）

OBJECTIVE：To investigate the correlation between ribonucleotide reductase M1 subunit（RRM1）single nucleotide polymorphisms（SNPs）and chemotherapy sensitivity of patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）for gemcitabine.METHODS：A total of 96 NSCLC patients receiving primary treatment selected from our hospital during Aug.2014-Jul.2016 were all accepted gemcitabine-based two-drug chemotherapy plan，with continuous treatment for at least 2 cycles（28 d as a cycle）.Chemotherapy sensitivity rate was calculated by using the ratio of the sum of patients with complete response and partial response to the sum of test patients.RRM1 genotype was tested by PCR and direct sequencing.The correlation between different genotypes and chemotherapy sensitivity was analyzed.RESULTS：Distribution frequency of RRM1-37C＞A CC，CA，AA genotype were 35.42%，52.08%，12.50%，respectively；distribution frequency of-524C＞T CC，CT，TT genotype were 18.75%，37.50%，43.75%，respectively.The frequency of each genotype was in the line with Hardy-Weinberg equilibrium（P＞0.05）.Chemotherapy sensitivity rate of 96 NSCLC patients was 37.50%.The patient’s age，sex，ethnicity，smoking or not，TNM stage，pathological type，chemotherapy plan，and the Eastern American Oncology Collaboration score were not associated with chemotherapy sensitivity（P＞0.05）.Chemotherapy sensitivity rates of RRM1（-37CA）+（-524CT）genotype and（-37CC）+（-524TT）genotype patients（57.14%，39.39%）were significantly higher than those of other genotype patients（10.71%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in chemotherapy sensitivity rate between RRM1（-37CA）+（-524CT）and（-37CC）+（-524TT）genotype patients.CONCLUSIONS：In NSCLC patients，the SNPs of RRM1 can be used as predictive factor for the sensitivity of gemcitabine chemotherapy，and RRM1（-37CA）+（-524CT）and（-37CC）+（-524TT）genotype patients have higher sensitivity to this type of chemotherapy.

Non-small cell lung cancer；Ribonucleotide reductase M1 subunit；Single nucleotide polymorphisms；Gemcitabine；Chemotherapy sensitivity

R734.2

A

1001-0408（2017）35-4897-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.35.01

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81560381）

＊碩士研究生。研究方向：腫瘤化療、生物免疫治療。電話：0993-2812389。E-mail：786415618@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士。研究方向：腫瘤綜合治療、藥物敏感性評(píng)價(jià)。電話：0993-2812389。E-mail：18999536479@163.com

2017-01-04

2017-10-15）

（編輯：張?jiān)拢?/p>