周丁霞，錢曉萍

蘇州科技城醫(yī)院（南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院），江蘇蘇州 215131

該院兒科住院患者適應證超說明書用藥分析

周丁霞，錢曉萍

蘇州科技城醫(yī)院（南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院），江蘇蘇州 215131

目的調(diào)查該院兒科住院患者適應證超說明書用藥情況，從而加強兒科合理用藥。方法通過回顧性分析該院住院藥房2016年6月—2017年5月的超說明書醫(yī)囑，整理出兒科超說明書醫(yī)囑，并對其進行分類。藥師通過查閱住院病歷，同時對超說明書醫(yī)囑進行藥品說明書的比對，并參考相關疾病指南以及專家共識，對兒科適應證超說明書用藥情況進行分析與判斷。結果該院兒科適應證超說明書用藥現(xiàn)象較普遍，其中注射用醋酸曲普瑞林用于激發(fā)試驗占33.33%，可樂定用于激發(fā)試驗占28.57%，精氨酸用于激發(fā)試驗占20.63%，維生素K1用于解除支氣管痙攣占12.70%，雙嘧達莫治療過敏性紫癜占3.18%，阿司匹林治療兒童川崎病占1.59%。結論該院兒科超說明書用藥現(xiàn)象較普遍，應加強管理，通過藥事管理委員會的討論，將合理的超說明書用藥規(guī)范化、制度化，進而提高兒科患者用藥安全性。

兒科適應證超說明書用藥；曲普瑞林；精氨酸；維生素K1；阿司匹林；雙嘧達莫

合理的超說明書用藥在臨床治療中發(fā)揮著重要作用，藥品說明書包含藥品安全性、有效性等重要信息，是指導合理用藥的技術資料，是判斷用藥行為得當與否最具有法律效力的證據(jù)，然而醫(yī)學是實踐科學，藥品說明書適應證和用法更新總是滯后于醫(yī)學實踐的發(fā)展，藥品說明書的注冊信息不能覆蓋所有的藥物治療作用，這就使得臨床應用中時有超說明書用法。在我國，兒科超說明書用藥情況普遍，源于兒童適用藥品和劑型的缺乏、藥品說明書內(nèi)容陳舊已經(jīng)跟不上醫(yī)學實踐的不斷發(fā)展。兒科超說明書用藥，導致兒童用藥安全性問題以及醫(yī)師執(zhí)業(yè)具有風險。該院是一家新開的醫(yī)院，兒科門診及住院人數(shù)均居各科室之首，由于醫(yī)院制度尚未完全健全，藥師在審方中發(fā)現(xiàn)兒科超說明書用藥情況較多，特別是超適應證用藥，存在一定的用藥風險。該文通過對該院兒科住院患者適應證超說明書用藥的情況進行統(tǒng)計分析，通過查閱循證醫(yī)學依據(jù)，分析用藥的合理性，有助于提高該院兒科的臨床用藥安全性。

表1 2016年6月—2017年5月兒科適應證超說明書用藥分布

1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于該院2016年6月—2017年5月住院藥房記錄的兒科不合理醫(yī)囑，其中有126例適應證超說明書應用。

1.2 方法

通過閱讀說明書，并查閱病歷診斷，判斷是否為適應癥超說明書用藥。數(shù)據(jù)匯總后，對典型不合理醫(yī)囑，再查閱《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷.兒童版）》及 《矮身材兒童診治指南》《中國兒科臨床診療指南·性早熟》《日本川崎病心血管后遺癥診斷和管理指南（JC S2013）》《藥品超說明書使用循證評價（2015 版）》等，對該院兒科的適應證超說明書用藥情況進行分析探討。

1.3 統(tǒng)計結果

2016年6 月—2017年5月該院兒科住院患者的適應癥超說明書用藥中，曲普瑞林用于激發(fā)試驗占33.33%，可樂定用于激發(fā)試驗占28.57%，精氨酸用于激發(fā)試驗占20.63%，維生素K1用于解除支氣管痙攣占12.70%，雙嘧達莫治療過敏性紫癜占3.18%，阿司匹林治療兒童川崎病占1.59%，見表1。

2 兒科適應證超說明書用藥分析

2.1 注射用醋酸曲普瑞林（0.1mg）用于兒童性早熟激發(fā)實驗

性早熟主要是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾病。而中樞性性早熟（CPP）又稱為促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，是因為下丘腦提前增加了GnRH的分泌和釋放量，從而導致性腺發(fā)育和分泌性激素，最終使得內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。

該院治療性早熟的超說明書典型案例:患兒，女，7歲，體重26 kg，身高126 cm，雙乳增大，觸痛感，骨齡超前1歲，身高快速增長，B超檢查卵巢明顯增大，見大于4 mm卵泡，診斷：性早熟。給予注射用醋酸曲普瑞林（0.1mg）皮下注射，促性腺激素釋放激素(GnRH）激發(fā)實驗，LH 峰值＞12 U/L，LH/FSH＞0.6，診斷為中樞性性早熟。建議注射用醋酸曲普瑞林（3.75 mg）干預。

曲普瑞林是一合成的十肽，是天然 GnRH(促性腺激素釋放激素)的類似物，說明書適應證為主要用于女性不孕癥。說明書“兒童用藥”用藥項為“不適用”，未顯示可用于兒童性早熟。然而，曲普瑞林是黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物(LHRHα)，它可和LHRH受體結合而促進垂體分泌卵泡刺激素(LH)和黃體生成激素(FSH)。因此，在理論上，曲普瑞林可替代LHRH，用于興奮試驗來評價下丘腦－垂體－性腺軸功能(簡稱性腺軸功能)[1]。雖然，近年來有關GnRHa激發(fā)試驗判斷兒童GnRHa療效的越來越多，但比較多見的是亮丙瑞林激發(fā)試驗，而曲普瑞林的研究比較少，相關文獻中研究入組病例有限，且病種分散、性別單一，故有待大樣本、多中心進一步臨床研究[2]。而《藥品超說明書使用循證評價（2015版）》推薦意見為“不推薦”[3]。

2.2 可樂定片、精氨酸注射液用于矮小癥的激發(fā)實驗

矮小癥是指兒童的身高低于同性別、同年齡、同種族兒童平均身高的2個標準差（-2SD,標準線稱SD），每年生長速度低于5 cm者。病因：①生長激素缺乏或分泌不足；②家族性矮身材；③生長激素不敏感或抵抗綜合征；④先天性卵巢發(fā)育不全引起；⑤還有一些在母體內(nèi)生長遲緩的；⑥骨骼發(fā)育障礙等很多方面。

我院治療矮小癥的超說明書典型案例:患兒，男，6歲，體重22 kg，身高113.1 cm，身高低于正常兒童一個標準差，骨齡5～6歲，低于實際年齡，以矮小癥收住入院，為了解患兒生長激素分泌水平，分別進行精氨酸、可樂定兩次生長激素激發(fā)實驗，精氨酸注射液（20 mL：5 g）44 mL+0.9%NS66 mL，靜脈滴注，可樂定88 μg口服。其GH 峰值為 8.11 μg/L（＜10 μg/L），為部分生長激素缺乏性矮小癥。

精氨酸注射液為氨基酸類藥，能夠參與鳥氨酸循環(huán)，使得人體內(nèi)產(chǎn)生的氨轉變成無毒的尿素。主要用于肝性腦病，還可用于其它原因引起血氨增高所致的精神癥狀治療；而可樂定是α-受體激動劑，能夠直接激動下丘腦及延腦的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經(jīng)元激動。主要用于高血壓、高血壓急癥、偏頭痛、絕經(jīng)期潮熱、痛經(jīng)，以及戒絕阿片癮毒癥狀等。兩藥在“兒童用藥”項下均未提到可以用于矮小癥激發(fā)實驗。

但《矮身材兒童診治指南》[4]指出，生長激素激發(fā)試驗：精氨酸0.5 g/kg（不超過30 g），用注射用水配成5%～10%溶液，30 min內(nèi)滴完；可樂定 4 μg/kg，一次口服。 精氨酸用于激發(fā)試驗，因其能夠抑制下丘腦分泌的GH抑制激素，從而可以促使GH分泌增加[5]；可樂定則可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)α-腎上腺激素受體，刺激下丘腦釋放GH釋放激素[6]。故該超說明書用藥合理，該院用藥劑量均屬于合理范圍。且《藥品超說明書使用循證評價（2015版）》中精氨酸用于生長激素激發(fā)試驗推薦意見為三顆星[3]。

2.3 維生素K1注射液用于解除支氣管痙攣

該院治療支氣管痙攣的超說明書典型案例:患兒，女，2個月，體重4.8 kg，以支氣管肺炎，類百日咳收住入院。醫(yī)囑以維生素K1注射液5 mg+5%GS注射液20 mL靜脈泵入維持，qd，用以解除支氣管痙攣。

維生素K是肝臟合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必須的物質。維生素K1注射液主要用于維生素K缺乏引起出血，新生兒出血以及長期使用廣譜抗生素而導致的維生素K缺乏等。該院兒科將維生素K1注射液用于小兒支氣管肺炎、類百日咳的輔助治療，醫(yī)師認為維生素K1可以解除支氣管痙攣，其止咳平喘機制可能為：在肝臟代謝的許多循環(huán)靠維生素K1參與，維生素K1也是無機磷酸根轉化高能磷酸物的生理代謝中所必要的物質，可能與環(huán)磷腺苷的合成促進轉化有關，因而能舒張平滑肌，發(fā)揮解痙作用而改善通氣功能；促進肺部炎癥滲出物通暢排出，而起止咳平喘作用，并有類激素樣作用；維生素K1可延緩腎上腺皮質激素在肝內(nèi)分解，間接起著增強皮質激素樣的作用、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用[7-8]。但藥師查閱相關文獻，維生素K1解除支氣管痙攣的作用機制尚不明確，相關文獻報道較少[9-11],也無治療指南及專家共識，循證醫(yī)學證據(jù)不明確。另外，說明書中也提及有快速靜脈注射致死的報道；新生兒使用該品后可能出現(xiàn)高膽紅素血癥，黃痘和溶血性貧血等，必須引起臨床重視。在《藥品超說明書使用循證評價（2015版）》中推薦意見僅為一顆星[3]。

2.4 阿司匹林腸溶片用于治療川崎病

川崎病一般指小兒皮膚黏膜淋巴結綜合征（muco cutaneous lymphnode syndrome，MCLS），是 1967 年日本川崎富作醫(yī)師首選報道，并以他的名字命名的疾病。本病是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病。

我院治療川崎病的超說明書典型案例：患兒，女，1歲，體重9 kg，持續(xù)高熱，血象示炎癥指標明顯升高，考慮以川崎病收住入院。予以頭孢曲松抗感染、靜注人免疫球蛋白封閉抗體，雙嘧達莫抗血小板聚集，阿司匹林抗炎、抗凝、抗血小板聚集。其中阿司匹林先予大劑量0.1g po tid給藥，預防冠狀動脈擴張，待患兒體溫平穩(wěn)3 d，給予阿司匹林減量至50 mg po q 6 h，后由于患兒胃腸反應大，患兒病情好轉再次減量至50 mg po tid，好轉出院后以50 mg po bid阿司匹林減量序貫治療。

阿司匹林為非甾體抗炎藥物，有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用；還能夠抑制血小板聚集，能夠不可逆的抑制環(huán)氧合酶的合成，有抗血栓作用，主要用于預防心腦血病管疾病。阿司匹林主要不良反應中，胃腸道反應常見，胃十二指腸潰瘍史者慎用。

特別注意的是，阿司匹林如用于兒童的流感及水痘，可能會引起Reye綜合征。說明書的適應證中并無兒童川崎病，但《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷.兒童版）》第五章第四節(jié) “川崎病心血管并發(fā)癥及其用藥”中將阿司匹林作為治療川崎病的首選用藥，因其具有抗炎、抗凝、抗血小板聚集作用。急性期后在患兒熱退后48～72 h后，停用大劑量阿司匹林，開始小劑量給藥，3～5 mg/（kg·d），如無證據(jù)表明有冠狀動脈病變，要維持小劑量阿司匹林至起病后6～8周。如果患兒存在冠狀動脈病變，則要持續(xù)應用阿司匹林[12]。雖然在《藥品超說明書使用循證評價（2015版）》中推薦意見為二顆星[3]，但該院川崎病患兒應用阿司匹林基本遵循處方集用藥規(guī)則，超說明書用藥有據(jù)可循。

2.5 雙嘧達莫片用于過敏性紫癜

過敏性紫癜(Henoch—Schtinlein purpura，HSP)是兒童期最常發(fā)生的血管炎，主要以小血管炎為病理改變的全身綜合征，大多癥狀為良性自限性過程，但也有嚴重的胃腸道、腎臟及其他器官損傷。

該院治療過敏性紫癜超說明書的典型案例：患兒，女，5歲，體重17 kg，1月前患兒手足口病，下肢出現(xiàn)紅色丘疹，未退，后出現(xiàn)雙眼眼瞼浮腫，關節(jié)足背疼痛，完善EV-71等相關檢查，明確為過敏性紫癜。給予大劑量維生素C改善毛細血管通透性、葡萄糖酸鈣抗過敏、強的松對癥治療、雙嘧達莫12.5 mg po tid預防血小板聚集，病情好轉予以出院，出院帶藥雙嘧達莫12.5 mg po tid。

雙嘧達莫主要用于抗血小板聚集，用于預防血栓形成。“兒童用藥”項下無明確的兒童用藥指導。文獻表明，雙嘧達莫屬于磷酸二酯酶抑制劑，能使腺苷磷酸提高，二磷酸腺苷降低，抑制血小板聚集及釋放。雙嘧達莫的抑制血小板聚集作用聯(lián)合甲基強的松的抗炎抗過敏作用，對患兒過敏性紫癜的治療具有比較好的效果，對于患者的各種癥狀有很好的改善，提高了患者治療的總有效率，有一定的臨床推廣意義[13-15]。但是，確切的療效還需要更多的研究證實。而小樣本的研究未證實抗血小板藥雙嘧達莫有預防腎損害的作用，但研究證據(jù)水平不高[16]。在《藥品超說明書使用循證評價（2015版）》中推薦意見也僅為一顆星[3]。

3 討論

超說明書用藥是指臨床實際使用藥品的適應癥、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應人群、適應癥、用藥方法或給藥途徑與藥品說明書中的用法不同的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法。因為藥品說明書具有法律效力，超藥品說明書導致的不良后果，醫(yī)護人員要承擔相應的法律責任。雖然兒科超說明書用藥是由現(xiàn)實困難造成的，但從循證醫(yī)學的角度來看，如果超說明書用藥的依據(jù)不夠充分，加之小兒的病情發(fā)展較快而且對藥物的敏感性比較高，稍有不慎，將會對患兒的生命安全造成威脅。因此，醫(yī)療機構應重視兒科超說明書用藥管理，制定與該院醫(yī)療行為相適應的超說明書用藥管理規(guī)定。醫(yī)務人員也應嚴格遵守規(guī)范的超說明書用藥流程，謹慎篩選超說明書用藥，確保患兒的用藥安全。

[1]馬華梅,杜敏聯(lián),陳紅珊,等.促性腺激素釋放激素類似物簡易激發(fā)試驗對性早熟診斷的評價[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2002,18(4):300-304.

[2]趙金玲,徐莊劍,馬亞萍,等.曲普瑞林激發(fā)試驗對兒童曲普瑞林療效的評估[J].實用兒科臨床雜志，2012,27(20):1579-1581.

[3]趙志剛,費宇彤.藥品超說明書使用循證評價[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2015.

[4]中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組.矮身材兒童診治指南[J].中華兒科雜志,2008，46(6):428-430.

[5]吳紅玲,陳雪梅,陳愛勞,等.精氨酸、可樂定、精氨酸聯(lián)合左旋多巴不同激發(fā)試驗對GH分泌的影響[J].中國當代醫(yī)藥,2015,22(30):117-119.

[6]孫明昌,李利.矮小癥兒童血清內(nèi)IGF-1、IGFBP-3檢測的意義[J].疾病監(jiān)測與控制,2014,8(11):704-705.

[7]代金枝.維生素K1治療嬰幼兒劇烈陣咳79例療效觀察[J].中國健康月刊,2011,30(10):375.

[8]胡潤芳,吳良霞,張建華,等.喘憋性支氣管肺炎不同治療方法臨床療效觀察[J].中國婦幼保健,2012（13）:1982-1984.

[9]郭玉光.維生素K1對百日咳痙咳期的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013(28):336.

[10]于連萍.穿琥寧與維生素K1治療百日咳63例報告[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥,2003(9):41.

[11]侯巖松.維生素K1治療百日咳痙咳期36例療效體會[J].黑龍江醫(yī)藥科學,2002(1):114.

[12]胡儀吉,金有豫,等.中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷.兒童版）[M].北京:人民軍醫(yī)出版社，2013：205-207.

[13]李隱存,曾建華,袁媛.雙嘧達莫輔助治療小兒復發(fā)性過敏性紫癜療效觀察[J].沈陽部隊醫(yī)藥,2002(1):51-52.

[14]賀金娥.雙嘧達莫聯(lián)合甲基強的松治療小兒過敏性紫癜的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2015,30(10)：1272-1274.

[15]梁俊鳳.過敏性紫癜患兒長期口服雙嘧達莫片預防紫癜性腎炎的研究[J].中國醫(yī)藥指南,2012(20):511-512.

[16]中華醫(yī)學會兒科學會分會免疫學組.兒童過敏性紫癜詢證診治建議[J].中華兒科雜志，2013，51(7):502-507.

Analysis of Indication Off-label Medication of Inpatients in the Department of Pediatrics in the Hospital

ZHOU Ding-xia,QIAN Xiao-ping
Suzhou Science and Technology City Hospital（Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University）,Suzhou,Jiangsu Province,215131 China

ObjectiveTo investigate the indication off-label medication of inpatients in the department of pediatrics in the hospital thus enhancing the rational medication in the department of pediatrics.MethodsThe off-label doctor signs in the hospitalization pharmacy from June 2016 to May 2017 were retrospectively analyzed and the sorted up,and the off-label doctor signs were compared by referring to the hospitalization medical records and the indication off-label mediation in the department of pediatrics were analyzed and determined referring to the related disease guidance and expert consensus.ResultsThe off-label medication phenomenon of indications in the department of pediatrics was in general,and the injection of triptorelin acetate in the provocative test accounted for 33.33%,the cola in the provocative test accounted for 28.57%,arginine in the provocative test accounted for 20.63%,vitamin K1 in relieving bronchospasm accounted for 12.70%,persantine in treatment of allergic purpura accounted for 3.18%,and the aspirin in treatment of acute Kawasaki disease in children accounted for 1.59%.ConclusionThe off-label medication in the department of pediatrics in our hospital is in general,and we should enhance management and make the rational off-label medication standardized and systematic by the discussion of pharmacy management commission thus improving the medication safety of patients in the department of pediatrics.

Off-label medication of indications in the department of pediatrics;Triptorelin;Arginine;Vitamin K1;Aspirin;Dipyridamole

R969.3 [文獻標識碼]A [文章編號]1672-5654（2017）11（c）-0158-04

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.33.158

周丁霞（1983-），女，江蘇蘇州人，本科，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學。

錢曉萍（1980-），女，江蘇蘇州人，碩士，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學，E-mail:3321164@qq.com。

2017-08-31）