孔祥泉 唐黎瑞 馬禮欽 林亞來 杜開新 彭清琴 吳君心 李金鑾

(福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科，福建 福州 361000)

70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后患者長期預(yù)后的影響因素

孔祥泉 唐黎瑞1馬禮欽 林亞來 杜開新2彭清琴1吳君心 李金鑾

(福建省腫瘤醫(yī)院放射治療科，福建 福州 361000)

目的分析影響70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后患者長期預(yù)后的相關(guān)臨床病理因素。方法回顧性分析2005～2015年就診的89例70歲及以上接受根治性手術(shù)的Ⅱ期直腸癌患者病歷資料，其中術(shù)式為Dixon式68例(75.6%)，Miles 21例(24.4%)；通過觀察總生存(OS)及無病生存(DFS)，分析對預(yù)后有影響的因素，納入了T分期、瘤體大小、術(shù)式、病理類型、淋巴結(jié)檢出數(shù)、腫瘤大體形態(tài)、分化程度、術(shù)前癌胚抗原(CEA)、術(shù)前糖鏈抗原(CA)199、術(shù)后輔助放化療。運用Kaplan-Meier法計算生存率，組間生存比較采用Log-rank檢驗，并對影響預(yù)后的因素進行Cox多因素分析。結(jié)果89例中位OS期為52.6個月，1、3、5年OS率分別為98.35%、86.80%、69.91%；中位DFS期為47.15個月，1、3、5年DFS率分別為94.40%、82.00%、75.65%。分析影響因素對患者總體OS均無明顯獲益(P>0.05)。單因素分析顯示，T分期(P=0.004)、腫瘤大體形態(tài)(P=0.042)、淋巴結(jié)檢出數(shù)(P=0.004)、術(shù)前CEA(P=0.042)、術(shù)前CA199(P=0.025)對DFS影響有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析顯示，淋巴結(jié)檢出數(shù)目(P=0.016)及T分期(P=0.030)為影響老年Ⅱ期直腸癌術(shù)后DFS的獨立危險因素。結(jié)論T分期、腫瘤大體形態(tài)、淋巴結(jié)檢出總數(shù)、術(shù)前CEA、術(shù)前CA199等因素可作為70歲及以上老年Ⅱ期直腸癌患者根治術(shù)后DFS的預(yù)測因素，但不能作為長期預(yù)后的觀測指標。此類患者OS及DFS并未從輔助治療中明顯獲益。

Ⅱ期直腸癌；直腸癌根治術(shù)；癌胚抗原；淋巴結(jié)

結(jié)、直腸癌是世界范圍發(fā)病率第三的惡性腫瘤〔1〕，我國結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢〔2〕，對于老年直腸癌患者，由于高齡及合并重要臟器疾病，醫(yī)生和患者在選擇治療方案時，往往需要考慮各方面因素〔3，4〕。直腸癌目前的治療方式大多是采用外科手術(shù)方式將腫瘤剝離或切除〔5〕，部分患者在手術(shù)切除后能夠長期生存，但是腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移仍然是制約患者長期生存的主要危險因素〔6〕。國外研究顯示，青年直腸癌患者逐年增多且多預(yù)后欠佳〔7，8〕。本研究分析70歲及以上接受根治性手術(shù)的Ⅱ期直腸癌患者預(yù)后相關(guān)影響因素，探討術(shù)后輔助治療是否獲益。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2005～2015年福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院89例70歲及以上明確診斷為Ⅱ期直腸癌并接受直腸癌根治性手術(shù)的老年患者，均通過影像、手術(shù)、病理等明確診斷，術(shù)前未接受直腸癌相關(guān)手術(shù)、化療或放射治療并均有完整的病理學(xué)資料。年齡70～85〔平均(74±4)〕歲。單純手術(shù)54例，接受術(shù)后治療35例(同步放化療5例，單純放療3例，單純化療27例)；分化程度為低分化8例，中分化80例，高分化1例；腫瘤大體為潰瘍型61例，隆起型23例，浸潤型5例。

1.2治療方式及標準治療方法 均在TME原則下行直腸癌根治術(shù)，包括低位直腸癌切除術(shù)(Dixon)和腹會陰聯(lián)合根治術(shù)(Miles)，遠端常規(guī)切除至少2 cm，直腸系膜切除至少5 cm，手術(shù)常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，臨床分期根據(jù)患者病理資料采用美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第7版重新分期。35例接受術(shù)后輔助治療：15例接受XELOX方案化療(奧沙利鉑130 mg/m2d1，卡培他濱850～1 250 mg/m2，2次/d d1～24)，12例接受FOLFOX4方案化療(奧沙利鉑85 mg/m2d1，亞葉酸鈣200 mg/m2d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注 d1～2，600 mg/m2，持續(xù)靜脈注射44 h)。3例接受單純放療，5例接受同步放化療(化療方案為單藥卡培他濱1 250 mg/m2，2次/d，d1～4)，其中4例行三維適形放射治療(3DCRT)，4例行適型調(diào)強放射治療(IMRT)，放療均在術(shù)后4 w內(nèi)開始，劑量40～50 Gy。放療采用6 MV-X線，行3個野以上照射或IMRT。IMRT靶區(qū)范圍：原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域包括術(shù)后瘤床，閉孔、髂內(nèi)外，骶前、直腸系膜區(qū)、坐骨直腸窩，髂總血管淋巴結(jié)引流區(qū)；同步化療為FOLFOX4方案)。

1.3觀察指標 包括T分期、腫瘤最大徑、病理類型、腫瘤大體形態(tài)、手術(shù)方式、術(shù)后治療方式、術(shù)前癌胚抗原(CEA)、術(shù)前糖鏈抗原(CA)199、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、分化程度。

1.4隨訪與觀察方法 所有患者通過門診或電話隨訪，以手術(shù)日為隨訪起始日期?？偵?OS)期定義為手術(shù)日至死亡或隨訪截止；無病生存(DFS)期定義為從手術(shù)日至腫瘤進展或由于腫瘤原因而致死亡；腫瘤進展定義為手術(shù)日至原發(fā)病灶復(fù)發(fā)或盆腔以外臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行χ2、Log-rank檢驗，Cox回歸模型行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1生存情況 患者均接受了嚴密的隨訪，末次隨訪時間為2017年3月22日，中位隨訪時間為52.6(7.0～140.8)個月。截止末次隨訪，1、3、5年OS率分別為98.35%、86.80%、69.91%；1、3、5年DFS率分別為94.40%、82.00%、75.65%；18例(20.2%)出現(xiàn)病情進展，出現(xiàn)進展時間為3.5～64.2個月，中位進展時間為20.35個月，其中3年內(nèi)復(fù)發(fā)14例(77.8%)，5年內(nèi)復(fù)發(fā)17例(94.4%)；T3期中位OS期為47.5個月，T4期中位OS期為62.5個月。性別、T分期、腫瘤大體形態(tài)、腫瘤最大徑、手術(shù)術(shù)式、術(shù)后輔助放化療、術(shù)前CEA、CA199、病理類型、分化程度、淋巴結(jié)檢出數(shù)目并未對患者的OS產(chǎn)生影響(P>0.05)；T分期、腫瘤大體形態(tài)、淋巴結(jié)檢出數(shù)、術(shù)前CEA、術(shù)前CA199是70歲及以上Ⅱ期直腸癌術(shù)后DFS的影響因素(P<0.05)。見圖1，圖2，表1。

2.2各項臨床病理指標對70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后多因素分析 淋巴結(jié)檢出數(shù)目及T分期為影響此類患者DFS的獨立危險因素，見表2。

圖1 70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后OS和DFS曲線

圖2 70歲及以上老年Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后患者不同T分期、腫瘤大體類型、淋巴結(jié)檢出數(shù)、術(shù)前CEA、CA199水平的生存曲線

表1 70歲及以上老年Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后患者臨床病理指標對OS、DFS的影響(%)

1)包括：單純化療(XELOX方案、FOLFOX4方案)，單純放療(3DCRT/IMRT)，同步放化療(3DCRT/IMRT，F(xiàn)OLFOX4方案)

表2 70歲及以上Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后臨床病理指標對DFS影響的COX多因素分析

3 討 論

我國是直腸癌高發(fā)的國家，且患者年齡多在60歲以上〔9〕。目前結(jié)直腸癌的治療仍以手術(shù)治療為主〔10〕，但仍有40%以上的患者5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。一般認為，除30歲以下青年人外，年齡不是影響直腸癌患者預(yù)后的因素〔11〕，由于老年人各系統(tǒng)組織器官功能退化明顯，多數(shù)器官衰退導(dǎo)致新陳代謝能力降低，導(dǎo)致腫瘤生長緩慢。本研究中，老年直腸癌患者術(shù)后的中位OS和1、3、5年OS率與宮媛等〔12〕研究基本一致。成秉祿等〔13〕研究顯示，腫瘤分化程度、TNM分期、術(shù)后化療是影響結(jié)直腸癌患者遠期生存的獨立預(yù)后指標。研究顯示〔14〕，TNM分期是直腸癌預(yù)后最重要的指標；Fujii〔15〕認為，TNM分期是公認的能全面反映直腸腫瘤進展情況的重要指標之一，能夠較好地反映直腸癌的分期及預(yù)后的一致性。當(dāng)癌細胞突破漿膜層，進入淋巴管的概率增加，導(dǎo)致其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險升高〔16〕，這是影響其預(yù)后的因素之一；另外，當(dāng)腫瘤細胞突破腸管全層，易導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移，這大大增加了根治術(shù)的難度。研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌大體分型與5年OS率之間存在相關(guān)性〔17〕。由于潰瘍型患者所處腸管伴有明顯破潰，易導(dǎo)致腫瘤細胞通過破潰處溢出導(dǎo)致播散，研究顯示〔18〕，潰瘍型往往早期呈現(xiàn)浸潤性生長，從而造成該類型直腸癌患者的預(yù)后不良；而浸潤型患者易發(fā)生腫瘤向淋巴管或血管的侵襲，這就大大增加了發(fā)生淋巴及血運轉(zhuǎn)移的可能性，因此易導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。

血清腫瘤標志物CEA及CA199是臨床腫瘤檢測的最常見標志物〔19，20〕，二者對于診斷疾病、指導(dǎo)治療及檢測腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有重要價值。Nozoe等〔21〕研究顯示，CEA及CA199在直腸癌患者中明顯升高，是影響患者預(yù)后的危險因素。Wang等〔22〕證實術(shù)前CEA和CA199升高與直腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，本研究與上述研究結(jié)果相一致。

淋巴結(jié)檢出數(shù)目被認為是直腸癌高危因素之一〔23〕，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、AJCC、美國病理醫(yī)學(xué)院(CAP)、英國國家臨床評價鑒定機構(gòu)(NICE)及其他多家醫(yī)療機構(gòu)均提出了結(jié)直腸癌術(shù)后病理淋巴結(jié)檢出數(shù)目的最低標準，建議結(jié)直腸癌術(shù)后標本應(yīng)常規(guī)至少檢出12枚淋巴結(jié)才能獲得滿意分期〔24〕。Edler等〔25〕根據(jù)淋巴結(jié)檢出數(shù)目<12枚/例和≥12枚/例將1 025例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌分成兩組，研究結(jié)果顯示Ⅱ期患者中兩組預(yù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而Ⅲ期的兩組患者預(yù)后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此研究認為淋巴結(jié)檢出數(shù)主要與Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的5年OS率相關(guān)。本研究與Edler等〔25〕的研究結(jié)果相一致。

張鋒等〔26〕研究顯示，放化療綜合性治療在直腸癌術(shù)后輔助治療中的廣泛應(yīng)用，使術(shù)后直腸癌的局部控制率和OS率得到改善。本研究均為70歲及以上老年患者且分期為Ⅱ期，由于老年患者并不能很好地耐受放化療等治療所帶來的不良反應(yīng)，對于分期較早的老年直腸癌根治術(shù)后患者，追加輔助治療的必要性值得商榷。

綜上，對于老年Ⅱ期直腸癌根治術(shù)后患者，T分期及淋巴結(jié)檢出數(shù)目為影響其DFS的獨立預(yù)后因素，且輔助治療并未讓此類患者獲益。

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R735.3

A

1005-9202(2017)23-5882-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.062

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目；福建省臨床重點?？平ㄔO(shè)項目；福建省中青年骨干項目(No.2013-ZQN-ZD-8)；福建省自然科學(xué)基金(No.2016J01437，2017J01260)；福建省醫(yī)學(xué)創(chuàng)新課題(No.2015-CX-8)

1 福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 2 廈門弘愛醫(yī)院

李金鑾(1980-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

孔祥泉(1971-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

〔2017-04-22修回〕

(編輯 苑云杰)