肖 蕓 羅 輝 黃 敏

(江西省腫瘤醫(yī)院放療三科，江西 南昌 330029)

表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變對(duì)非小細(xì)胞肺癌臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑療效的影響

肖 蕓 羅 輝 黃 敏

(江西省腫瘤醫(yī)院放療三科，江西 南昌 330029)

目的探討表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)臨床病理與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)療效的影響。方法選取2011年4月至2016年4月期該院收治的經(jīng)病理確診不能手術(shù)的晚期NSCLC(ⅢA和ⅢB期)患者376例。其中92例為EGFR基因突變陽(yáng)性患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將92例患者分為單純放化療組(對(duì)照組)及放化療序貫厄洛替尼組(觀察組)各46例。比較兩組療效，分析EGFR基因突變類(lèi)型、EGFR基因突變與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果觀察組部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)分別為6.52%、76.08%和17.40%，對(duì)照組患者SD和PD分別為45.65%和54.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。92例患者血清樣本共檢測(cè)到52個(gè)突變信號(hào)，突變類(lèi)型以G719X(14.13%)和T790M(15.21%)突變?yōu)橹?。不能手術(shù)的晚期NSCLC患者EGFR基因突變與患者的性別、吸煙、病理類(lèi)型、分化程度、血清癌胚抗原(CEA)均有密切相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論EGFR基因突變多發(fā)于女性、不吸煙、腺癌、低分化、血清CEA>5 ng/ml患者，臨床上應(yīng)對(duì)NSCLC患者進(jìn)行及時(shí)的EGFR基因檢測(cè)，且采用放化療序貫厄洛替尼治療的臨床療效較佳。

非小細(xì)胞肺癌；EGFR基因突變；放化療序貫厄洛替尼

約80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中40%為無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的Ⅲ期患者，臨床治療手段為同步放化療，但遠(yuǎn)處和局部控制無(wú)法達(dá)到令人滿意的療效，多數(shù)Ⅲ期患者因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡〔1〕。分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類(lèi)藥物因其高效性和低毒性近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于NSCLC治療，但表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-TKI聯(lián)合化療在臨床應(yīng)用中并未達(dá)到令人期待的效果。潘仁鳳等〔2〕指出，吉非替尼無(wú)論與健擇+順鉑還是紫杉醇+卡鉑聯(lián)合，與單純化療相比，都不能提高NSCLC的有效率和生存率。因而美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南(2012年)中提出對(duì)于NSCLC患者的治療需要明確患者的病理類(lèi)型，并進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)診斷為無(wú)突變的患者才可進(jìn)行治療〔3〕。本研究旨在通過(guò)EGFR基因檢測(cè)在分子水平上篩選出最合適的患者進(jìn)行靶向治療，真正做到個(gè)體化治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年4月至2016年4月江西省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理確診的不能手術(shù)的晚期NSCLC(ⅢA和ⅢB期)患者376例，其中92例為EGFR基因突變陽(yáng)性患者，男219例，女157例，年齡31～78〔平均(56.54±9.48)〕歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法手術(shù)、未經(jīng)治療、病理證實(shí)的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者(ⅢA和ⅢB期)；②可以得到能夠進(jìn)行基因分析的腫瘤組織；③EGFR基因突變陽(yáng)性；④有可測(cè)量的局部病灶或轉(zhuǎn)移病灶；⑤預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；⑥心、肝、腎功能基本正常；⑦年齡>18歲，ZPS 0～3分；⑧愿意接受厄羅替尼治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間使用其他的抗腫瘤藥物；②任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病(包括活動(dòng)性感染、Ⅳ級(jí)高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、肝腎功能異?；虼x性疾病)；③既往患間質(zhì)性肺病，藥物誘導(dǎo)的間質(zhì)性疾病，需要激素治療的放射性肺炎或任何具臨床證據(jù)的活動(dòng)性間質(zhì)性肺?。虎懿荒茼樌瓿煞呕?；⑤明顯的眼部疾病，特別是嚴(yán)重的干眼綜合征、干性角結(jié)膜炎等；⑥同時(shí)患第2個(gè)惡性腫瘤。

1.2方法 ①NP方案化療2個(gè)周期(NVB 25 mg/m2d1，8，29，36+DDP 20 mg/m2d1～3，29～31)；肺部病灶采用常規(guī)或三維適形放療Dt60Gy/30次，放療在化療開(kāi)始后24 h內(nèi)實(shí)施。②觀察組：d 15～28厄洛替尼，每日150 mg口服1次，餐后1 h溫開(kāi)水100 ml送服，服藥前后1 h不再服用其他藥物，盡量不再進(jìn)食。在服藥過(guò)程中，不使用抑制胃酸藥物。如出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受毒副反應(yīng)或患者要求退出則停藥。③EGFR基因突變的檢測(cè)：取肺癌病灶活檢組織切片，行PCR測(cè)序法及突變擴(kuò)張系統(tǒng)(ARMS)法。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組療效，分析EGFR基因突變類(lèi)型、EGFR基因突變與臨床病理特征的關(guān)系。①療效：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，分別為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)；②記錄患者的EGFR基因突變類(lèi)型與臨床病理特征和總生存期(OS)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1EGFR基因突變類(lèi)型 92例患者活檢標(biāo)本共檢測(cè)到52個(gè)突變信號(hào)，突變類(lèi)型以G719X和T790M突變?yōu)橹?。其中敏感突變：Deletion 6例(6.52%)，L858R 8例(8.69%)，L861Q 3例(3.26%)，G719X 13例(14.13%)；耐藥突變：T790M 14例(15.21%)，Insertion 3例(3.26%)，S7681 5例(5.43%)。測(cè)序結(jié)果見(jiàn)圖1，圖2。

2.2EGFR基因突變與臨床病理特征的關(guān)系 不能手術(shù)的晚期NSCLC患者EGFR基因突變與性別、吸煙、病理類(lèi)型、分化程度、血清癌胚抗原(CEA)均有密切相關(guān)性(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組療效比較 觀察組和對(duì)照組平均OS分別為(1.35±0.74)年和(0.87±0.45)年，觀察組PR、SD和PD分別為6.52%、76.08%和17.40%，對(duì)照組SD和PD分別為45.65%和54.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 EGFR基因突變與臨床病理特征的關(guān)系〔n(%)〕

圖1 E19陽(yáng)性 測(cè)序圖

圖2 E21陽(yáng)性測(cè)序圖

3 討 論

臨床中多給予NSCLC晚期患者放療、化療、靶向治療。TKI因其敏感性和較佳的療效成為肺癌靶向治療的常用藥物，姚舒洋等指出〔4〕，EGFR-TKI在治療NSCLC晚期中有明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)于伴有EGFR基因突變患者來(lái)說(shuō)，EGFR-TKI治療能夠?qū)⒓?xì)胞受體的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)阻斷，抑制下游信號(hào)的傳遞過(guò)程，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)展。EGFR基因突變主要發(fā)生于酪氨酸激酶18～21號(hào)外顯子區(qū)域，突變類(lèi)型復(fù)雜多變，不同突變類(lèi)型對(duì)EGFR-TKI的臨床療效也不同。EGFR外顯子19號(hào)的插入性突變能夠降低受體對(duì)EGFR-TKI的敏感性，因而EGFR外顯子19號(hào)突變對(duì)EGFR-TKI治療無(wú)顯著療效〔5〕。

NSCLC晚期患者無(wú)法通過(guò)手術(shù)的方式獲取組織學(xué)標(biāo)本，本研究中通過(guò)支氣管鏡活檢或CT引導(dǎo)下穿刺活檢獲得組織學(xué)標(biāo)本，具有較強(qiáng)的重復(fù)性，且DNA結(jié)構(gòu)能夠較好保存，因而診斷準(zhǔn)確率較高〔6〕。CEA是存在于胚胎組織和癌組織內(nèi)的黏蛋白，是最常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物。孫宇晶等〔7〕指出30%～70%的NSCLC患者血清CEA濃度升高，且非癌性肺部疾病和吸煙者的血清CEA濃度也較高。這是因?yàn)镋GFR基因突變能夠過(guò)度激活下游信號(hào)分子，增強(qiáng)抗凋亡能力，加速癌細(xì)胞增殖，進(jìn)而使血清CEA蛋白表達(dá)升高。目前臨床中對(duì)于EGFR基因突變與血清CEA濃度之間的相關(guān)性已經(jīng)明確。本研究結(jié)果提示，EGFR基因突變多發(fā)于女性、不吸煙、腺癌、低分化、血清CEA>5 ng/ml患者，臨床上應(yīng)對(duì)NSCLC患者進(jìn)行及時(shí)的EGFR基因檢測(cè)。厄洛替尼是一種選擇性EGFR-TKI，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤，因而對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡〔8〕。且張小華等〔9〕指出，采用放化療序貫厄洛替尼治療的患者發(fā)生腹瀉或皮膚毒性反應(yīng)均能得到控制，且不需要減量治療，因而放化療序貫厄洛替尼治療的安全性也較佳。雖然其臨床療效不如手術(shù)治療，但是對(duì)于病情嚴(yán)重或晚期無(wú)法忍受手術(shù)的患者來(lái)說(shuō)，TKI治療仍是一種較佳的治療手段。

1Maffezzini M，Campodonico F，Canepa G，etal.Intravesical mitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non-muscle-invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) score risk of recurrence and progression〔J〕.Cancer Chemotherapy Pharmacol，2014；73(5)：925-30.

2潘仁鳳，邊吉來(lái)，王玫玫，等.肺癌EGFR-TKI治療失敗后化療與化療聯(lián)合EGFR-TKI療效分析〔J〕.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2016；37(16)：22-3，35.

3Valente S，Liu Y，Schnekenburger M,etal.Selective non-nucleoside inhibitors of human DNA methyltransferases active in cancer including in cancer stem cells〔J〕.J Med Chem，2014；57(3)：701-13.

4姚舒洋，支修益.非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助EGFR-TKI的治療進(jìn)展〔J〕.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016；37(6)：773-6.

5陰 建，尹寒露，王 毅，等.循環(huán)腫瘤細(xì)胞的磁分離法建立及在肺癌EGFR-TKI治療中的應(yīng)用〔J〕.臨床檢驗(yàn)雜志，2015；33(3)：170-4.

6向愛(ài)生.EGFR-TKI聯(lián)合125I粒子植入治療對(duì)ⅢB～Ⅳ期肺癌組織的殺傷效應(yīng)評(píng)估〔J〕.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016；22(23)：2800-3.

7孫宇晶，劉 暢，龍 彥，等.非小細(xì)胞肺癌患者治療前血清 CEA和 CYFRA21-1水平與 EGFR 突變及 EGFR-TKI 療效的關(guān)系〔J〕.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015；38(6)：407-11.

8李煥煥，蘇 帆，李 晶，等.塞來(lái)昔布聯(lián)合吉非替尼對(duì)HCC827細(xì)胞凋亡影響機(jī)制探討〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2015；22(6)：432-5，441.

9張小華，陳開(kāi)杰，張海偉，等.培美曲塞與厄洛替尼聯(lián)合或序貫治療對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞增殖和凋亡的影響〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2015；35(23)：6658-9.

R979.19

A

1005-9202(2017)23-5849-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.046

江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.20111081)

肖 蕓(1978-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放療研究。

〔2017-05-25修回〕

(編輯 袁左鳴)