杜玉茗 宋利華 李小囡 杜建鵬

(吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

利拉魯肽對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者心血管的保護(hù)作用

杜玉茗 宋利華 李小囡 杜建鵬

(吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌二科，吉林 長(zhǎng)春 130021)

目的探討胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽對(duì)2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者心血管的保護(hù)作用。方法選擇初診T2DM合并NAFLD患者66例，隨機(jī)分為二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療組(M+P組)和利拉魯肽治療組(Lira組)，兩組均治療12 w，比較兩組心血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的變化。結(jié)果兩組治療前體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗(HOMA-IR)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂聯(lián)素(ADP)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)12 w治療后Lira組均顯著優(yōu)于M+P組(P<0.05)。兩組在治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論利拉魯肽治療可改善T2DM合并NAFLD患者心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)心血管有一定的保護(hù)作用。

2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；利拉魯肽；心血管危險(xiǎn)因素

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)〔1〕。研究表明，T2DM和NAFLD皆是引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前臨床上對(duì)T2DM合并NAFLD的患者尚缺乏有效的治療方法。近年新上市的治療T2DM的腸促胰素類藥物胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)利拉魯肽具有明確降糖作用，同時(shí)可顯著改善患者心血管狀態(tài)〔2〕。本研究旨在探討利拉魯肽對(duì)T2DM合并NAFLD患者心血管的保護(hù)作用。

1 材料與方法

1.1一般資料 選擇就診于吉林省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科初次診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者66例，年齡42～69歲，男39例，女27例，體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥24.0 kg/m2，腰臀比(WHR)≥0.9，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8.0%，肝腎功能正常，甲狀腺彩超檢查未提示甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤存在，血、尿淀粉酶正常，無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥、自身免疫性肝病、感染、膽道疾病、肝臟惡性腫瘤等疾病，不伴有其他全身重癥疾病。所有患者符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性脂肪肝病學(xué)組提出的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)飲酒史或飲酒量男性<140 g/w，女性<70 g/w；(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?3)有體重超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)癥狀；(4)血清轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平伴或不伴輕至中度增高；(5)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。試劑：鹽酸二甲雙胍(格華止)由上海施貴寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，吡格列酮(艾可拓)由日本武田醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，利拉魯肽(諾和力)由丹麥諾和諾德醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)。脂聯(lián)素(ADP)試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技研究所。儀器：TGL-16B型離心機(jī)由上海安亭科學(xué)儀器廠生產(chǎn)；AU2700全自動(dòng)生化分析儀由日本Olympus公司生產(chǎn)；ARCHITECT i2000SR全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀由科大創(chuàng)新股份有限公司中佳光電分公司生產(chǎn)。

1.2分組及干預(yù) 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為利拉魯肽治療組(Lira組)和二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮治療組(M+P組)各33例。Lira組男20例，女13例，年齡(57.46±11.09)歲；M+P組男19例，女14例，年齡(57.01±11.63)歲。M+P組給予鹽酸二甲雙胍(格華止)500 mg，3次/d，餐前30 min口服；吡格列酮(艾可拓)第1周15 mg，1次/d，早餐前30 min口服，第2～12周根據(jù)血糖情況可增加至30 mg，用法同前。Lira組第1周給予利拉魯肽0.6 mg/d皮下注射，據(jù)血糖情況第2～5周可給予利拉魯肽最高1.2 mg/d皮下注射、第6～12周可給予利拉魯肽最高1.8 mg/d皮下注射。

1.3判斷指標(biāo)

1.3.1一般指標(biāo) 測(cè)定治療前及治療12 w后血壓、身高、體重、腰圍及臀圍。采用臺(tái)式血壓計(jì)測(cè)量坐位收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。腰圍取被測(cè)者髂前上嵴和第十二肋下緣連線中點(diǎn)，水平位繞腹1 w；臀圍取經(jīng)臀部最隆起部位繞1 w，皮尺應(yīng)緊貼軟組織但不壓迫，測(cè)量值精確到0.1 cm。BMI=體重(kg)/身高2(m2)；WHR=腰圍/臀圍。

1.3.2生化指標(biāo) 測(cè)定所有患者治療前及治療12 w后的生化指標(biāo)，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)量空腹血糖(FPG)及餐后2小時(shí)血糖(2 h PPG)，采用日本OlympusAU2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，采用ARKRAY(HA-8180)自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)量HbA1c水平，采用ARCHITECT i2000SR免疫發(fā)光分析儀測(cè)定空腹胰島素(FINS) 水平，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定ADP水平，每間隔3 d測(cè)全天餐前、餐后及睡前的指血血糖，根據(jù)指血血糖調(diào)整降糖藥物劑量。胰島素抵抗(IR)按照HOMA-IR公式計(jì)算，HMOA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-IR≥2.69時(shí)考慮存在IR。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后各指標(biāo)比較 治療前兩組一般指標(biāo)、各生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后Lira組BMI、WHR、SBP及生化指標(biāo)顯著優(yōu)于治療前，且均顯著優(yōu)于M+P組(P<0.05)；兩組DBP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1，表2。

表1 治療前后兩組生化指標(biāo)比較

與M+P組比較：1)P<0.01,2)P<0.05;與治療前比較：3)P<0.01,4)P<0.05；下表同

表2 治療前后兩組一般指標(biāo)比較

2.2兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、腎功能均無(wú)明顯異常，彩超檢查顯示兩組治療前后甲狀腺形態(tài)對(duì)比無(wú)明顯變化。M+P組出現(xiàn)胃痛、腹脹3例，Lira組出現(xiàn)惡心5例，癥狀均較輕且治療期間自行緩解，無(wú)患者因不耐受不良反應(yīng)而脫落。

3 討 論

GLP-1為機(jī)體中一種較常見(jiàn)的腸促胰素，主要由小腸L-細(xì)胞分泌，可葡萄糖性地促進(jìn)胰島素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌，同時(shí)還可能通過(guò)上調(diào)ADP水平和減少內(nèi)臟脂肪改善IR，從而發(fā)揮一定的降血糖作用，以降2 h PPG為著。天然的GLP-1在體內(nèi)容易被二肽基肽酶迅速降解，其半衰期通常<1.5 min，因此無(wú)法正常藥用，而利拉魯肽為GLP-1的類似物，其結(jié)構(gòu)與天然GLP-1分子相比增加了一個(gè)側(cè)鏈的棕櫚酰脂肪酸，因此其與天然GLP-1的同源性達(dá)到95%以上，在充分保留GLP-1功效的同時(shí)避免了被二肽基肽酶迅速降解，在機(jī)體內(nèi)的半衰期最長(zhǎng)可達(dá)到14 h，因此每日僅需1次注射可維持治療劑量的血藥濃度，發(fā)揮較好的降糖作用?，F(xiàn)利拉魯肽在美國(guó)及歐洲大部分地區(qū)均作為T2DM患者經(jīng)二甲雙胍口服治療失敗后的二線藥物〔3〕，《中國(guó) 2 型糖尿病防治指南(2013版)》中也規(guī)定可將GLP-1類似物作為T2DM患者的三線治療藥物使用。

研究表明〔4〕，治療T2DM的降糖藥，無(wú)論是應(yīng)用促進(jìn)胰島素分泌的磺脲類口服降糖藥、改善IR的噻唑烷二酮類藥物，還是注射胰島素降糖均可使患者的體重明顯增加。一項(xiàng)大型研究顯示，連續(xù)30 w每日注射一次利拉魯肽降低T2DM患者2 h PPG同時(shí)體重下降2.0～3.7 kg，患者BMI值由之前的(28.30±5.20)kg/m2下降到(24.51±4.60)kg/m2、WHR由之前的0.97±0.13下降到0.86±0.12〔5〕，與本研究結(jié)果基本一致；提示利拉魯肽降低血糖，尤其是餐后血糖同時(shí)在控制患者體重和中心性肥胖方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，可幫助T2DM患者迅速減輕體重。利拉魯肽在控制患者體重的同時(shí)還有明確的降壓作用，以往研究認(rèn)為其降壓作用與患者體重下降直接相關(guān)，為體重下降后帶來(lái)的伴隨效應(yīng)〔6〕，但是最近一項(xiàng)研究表明，利拉魯肽的降壓作用在治療開(kāi)始后第2周最明顯，與體重下降趨勢(shì)無(wú)明顯相關(guān)性〔7〕。進(jìn)一步研究表明，利拉魯肽可能通過(guò)利尿利鈉、擴(kuò)張血管、促進(jìn)腦鈉肽釋放等途徑減低患者血壓〔8〕。本研究結(jié)果也證實(shí)利拉魯肽具有明確的降壓作用。血脂代謝紊亂是T2DM合并NAFLD 患者的主要臨床特點(diǎn)，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉研究顯示，經(jīng)利拉魯肽治療24 w后，治療組患者TG明顯下降，LDL-C較實(shí)驗(yàn)前下降了0.22～0.28 mmol/L，血脂代謝趨于正常穩(wěn)態(tài)〔9〕，考慮其作用機(jī)制可能為：利拉魯肽可通過(guò)胰島素信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂蛋白的合成，降低相關(guān)轉(zhuǎn)移蛋白基因的活性，增加脂蛋白降解基因的表達(dá)，從而達(dá)到保護(hù)胰島細(xì)胞并促進(jìn)血脂穩(wěn)態(tài)的作用。ADP水平降低多途徑參與了IR和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，利拉魯肽可能通過(guò)上調(diào)ADP水平，改善IR〔10〕。hs-CRP是心血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，是血管內(nèi)皮損傷炎性標(biāo)志物。本研究提示利拉魯肽對(duì)血管內(nèi)皮可能具有一定的保護(hù)作用。利拉魯肽多靶點(diǎn)的治療作用對(duì)T2DM合并NAFLD 患者心血管保護(hù)方面均較傳統(tǒng)用藥有一定的優(yōu)勢(shì)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

1Vendrell J，El Bekay R，Peral B，etal.Study of the potential association of adipose tissue GLP-1 receptor with obesity and insulin resistance〔J〕.Endocrinology，2011；152(11)：4072-9.

2Kim M，Platt MJ，Shibasaki T，etal.GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure〔J〕.Nat Med，2013；19(5)：567-75.

3楊文英.人GLP-1類似物利拉魯肽的最新研究進(jìn)展〔J〕.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010；26(9)：841-4.

4Inzucchi SE，Bergenstal RM，Buse JB,etal.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes：a atient-centered approach.Position statement of the American Diabetes Association(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)〔J〕.Diabetologia，2012；55(6)：1577-96.

5Jelsing J，Vrang N，Hansen G，etal.Liraglutide：short-lived effect on gastric emptying-long lasting effects on body weight〔J〕.Diabetes Obes Metab，2012；14(6)：531-8.

6Holz GG，Kühtreiber WM，Habener JF，etal.Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1(7-37)〔J〕.Nature，1993；361(6410)：362-5.

7Deacon CF，Mannucci E，Ahren B.Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes-a review and meta analysis〔J〕.Diabetes Obes Metab，2012；14(6)：762-7.

8利拉魯肽臨床研究協(xié)作組.利拉魯肽治療2型糖尿病的多中心臨床研究〔J〕.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2012；32(4)：217-22.

9Nauck M，F(xiàn)rid A，Hermansen K，etal.Long-term efficacy and safety comparison of liraglutide，glimepiride and placebo，all in combination with metformin in type 2 diabetes：2-year results from the LEAD-2 study〔J〕.Diabetes Obes Metab，2013；15(3)：204-12.

10Bastard JP，Maachi M，Lagathu C，etal.Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and isulin resistance〔J〕.Eur Cytokine Netw，2006;17(1)：4-12.

R587.4

A

1005-9202(2017)23-5813-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.028

吉林省衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)資助項(xiàng)目(No.20142007)

杜玉茗(1964-)，女，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事內(nèi)分泌代謝病基礎(chǔ)及臨床研究。

〔2017-05-11修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)