關(guān)會會，李彥珊，苗麗霞，袁海蓮，孫巖峰，王 軍，趙 揚，劉秋玲,

兒童腎母細胞瘤肺轉(zhuǎn)移臨床特點及其相關(guān)因素

關(guān)會會1，李彥珊2，苗麗霞2，袁海蓮2，孫巖峰2，王 軍2，趙 揚2，劉秋玲1,2

目的探討腎母細胞瘤 (Wilms tumor，WT)患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(pulmonary metastases，PM)的高危因素，為評估預后提供依據(jù)；總結(jié)WT患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的生存情況，指導臨床治療和用藥。方法選取自2006-01-01至2016-12-31武警總醫(yī)院兒科經(jīng)病理確診的91例WT患兒的臨床資料，按照是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，將91例分為肺轉(zhuǎn)移組18例，無肺轉(zhuǎn)移組73例。回顧性分析兩組患兒詳細臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)病部位、首發(fā)癥狀、初診時腫瘤體積、組織學危險度分級、分期、Ki-67。結(jié)果肺轉(zhuǎn)移組>2歲占83.3%，無肺轉(zhuǎn)移組>2歲占46.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.005)；肺轉(zhuǎn)移組患者初診時腹部局部腫瘤體積大于無肺轉(zhuǎn)移組,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)；肺轉(zhuǎn)移組患者腹部分期多為Ⅱ、Ⅲ期，趨勢卡方檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。在性別、腫瘤發(fā)生部位、危險度方面，P>0.05，與WT發(fā)生肺轉(zhuǎn)移無關(guān)。肺轉(zhuǎn)移組2年總存活率(overall survival,OS) 36.1%；無肺轉(zhuǎn)移組2年OS是86.0%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結(jié)論WT IV期肺轉(zhuǎn)移組患兒發(fā)病年齡大于無肺轉(zhuǎn)移組患兒。肺轉(zhuǎn)移組初診時腫瘤體積大、腹部分期Ⅱ、Ⅲ期多見。肺轉(zhuǎn)移組患兒較無肺轉(zhuǎn)移組患兒總生存率低，預后差，復發(fā)及高危患兒通過個體化綜合治療仍能取得一定的緩解，但總生存率低，需要研究新的治療方案，以提高療效。

腎母細胞瘤；肺轉(zhuǎn)移；臨床特點；相關(guān)因素；預后；兒童

腎母細胞瘤(Wilms tumor，WT)，又稱威爾姆斯瘤，是一種來源于腎內(nèi)殘留的后腎胚基細胞的惡性胚胎性腫瘤，是嬰幼兒腹部最常見的惡性腫瘤。診斷時已進入Ⅳ期的達15%，80%轉(zhuǎn)移部位為肺部，其次為淋巴結(jié)、肝臟[1-3]。隨著治療水平的提高，未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的WT患者的長期生存率已超過90%，但發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者長期生存率相對較低。Kirklan等[4]報道，Ⅳ期患兒4年OS達80%。國內(nèi)關(guān)于WT肺轉(zhuǎn)移的專門研究報道較少，且療效尚未達到國際水平。為此，筆者探討WT患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的高危因素，為評估預后提供依據(jù)；總結(jié)WT患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的生存情況，指導臨床治療和用藥。

1 對象與方法

1.1 對象 收集武警總醫(yī)院兒科2006-01-01至2016-12-31經(jīng)病理確診的WT住院患兒臨床資料，共91例，男55例，女36例，中位年齡26(3～144)月。

1.2 納入及排除標準 (1)經(jīng)病理確診的初始WT患者，均已完成治療(治療方案參考COG、NWTSG WT方案)；符合肺轉(zhuǎn)移的診斷標準；病歷資料完成(包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等)；均按要求進行隨訪。(2)不符合納入標準者；未能完成治療者；肝轉(zhuǎn)移、遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；病歷資料缺失(包括臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學資料)；Ⅴ期患者。

1.3 分組 肺轉(zhuǎn)移的CT評價標準[4]：大于或等于1 cm的肺或胸膜的單發(fā)結(jié)節(jié)或大于0.5 cm的多發(fā)結(jié)節(jié)。按照是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移將91例WT患者分為肺轉(zhuǎn)移組和無肺轉(zhuǎn)移組。肺轉(zhuǎn)移組18例，男11例，女7例, 中位年齡45.5(6～144)個月；無肺轉(zhuǎn)移組73例，男44例，女29例，中位年齡24(3～120)個月。

1.4 方法 搜集、整理兩組患兒詳細臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)病部位、首發(fā)癥狀、初診時腫瘤負荷、組織學危險分級、分期[5]、Ki-67，統(tǒng)計分析WT Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移患兒臨床特征及發(fā)生肺轉(zhuǎn)移相關(guān)因素，并比較肺轉(zhuǎn)移組與無肺轉(zhuǎn)移組患兒生存情況。組織學危險分級[6,12]，低危組：部分囊狀分化、完全壞死；中危組：上皮型、間質(zhì)型、混合型、胚芽型；高危組：灶狀間變型、彌漫間變型、透明細胞肉瘤、橫紋肌樣肉瘤。

1.5 隨訪及療效評價 全部療程結(jié)束后定期回院復查，復查項目包括血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、原發(fā)部位超聲/腹部增強CT、胸片/胸部CT。復診時間為全部療程結(jié)束后每個月1次，連續(xù)3個月；后延長為每3個月1次，連續(xù)3次；再延長為每半年1次，連續(xù)2次；最后每6個月1次；總復查時間為5年。生存時間按月統(tǒng)計，隨訪截止日期至2016-12-31。91例患兒通過電話、微信和(或)回院檢查進行長期隨訪。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析與處理，定量資料采用t檢驗；定性資料采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法計算OS并行Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點 18例WT Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移患兒隨訪資料見表1。兩組患者年齡、性別、發(fā)病部位、首發(fā)癥狀、初診時腫瘤負荷、危險度分組、分期臨床資料及單因素分析見表2、3。

2.2 療效 隨訪至2016年12月31日，肺轉(zhuǎn)移組18例：2例CR(complete response，CR)，3例PR(partial response,PR)，11例PD(progressive disease，PD)死亡，2例失訪。無肺轉(zhuǎn)移組73例：60例CR，10例復發(fā)(復發(fā)時間多在治療結(jié)束后0.5～1年)，死亡12例(復發(fā)死亡6例，PD死亡6例)，1例心力衰竭死亡，1例放棄治療，5例失訪。

2.3 相關(guān)因素分析 統(tǒng)計分析91例WT患者初診時臨床特點：年齡，肺轉(zhuǎn)移組大于2歲占83.3%，無肺轉(zhuǎn)移組大于2歲占46.6%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腫瘤負荷，肺轉(zhuǎn)移組患者初診時腫瘤體積大于無肺轉(zhuǎn)移組,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.017)；腫瘤腹部分期，肺轉(zhuǎn)移組Ⅱ、Ⅲ期占83.3%，對照組Ⅱ、Ⅲ期占53.4%，趨勢卡方檢驗,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。具體見表2。表1中肺轉(zhuǎn)移組Ki-67值大于50%較多。

在患兒性別、組織學危險度、首發(fā)癥狀及腫瘤原發(fā)部位方面，與WT發(fā)生肺轉(zhuǎn)移無關(guān)(P>0.05)，具體見表3。

2.4 肺轉(zhuǎn)移組與無肺轉(zhuǎn)移組OS 至隨訪截止時間，肺轉(zhuǎn)移組的生存均值是40.931月(95%置信區(qū)間，22.948-58.913月)，無肺轉(zhuǎn)移組生存均值是103.539月(95%置信區(qū)間，90.799～116.279月)。肺轉(zhuǎn)移組18例死亡11例，總生存率是38.9%；無肺轉(zhuǎn)移組 73例，死亡13例，總生存率是82.2%。Log Rank法檢驗統(tǒng)計量χ2=17.044，P=0.000<0.01，結(jié)果顯示兩組患者的生存曲線分布差別具有統(tǒng)計學意義。肺轉(zhuǎn)移組2年OS(36.1%)低于無肺轉(zhuǎn)移組2年OS(86.0%)，具體見圖1。

表1 18例WT Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移患兒臨床資料

注：例2、8達到CR；例9、10、11達到PR

表2 兒童腎母細胞瘤肺轉(zhuǎn)移單因素分析結(jié)果 (n;%)

表3 兒童腎母細胞瘤肺轉(zhuǎn)移單因素分析結(jié)果 (n；%)

圖1 WT肺轉(zhuǎn)移組和無肺轉(zhuǎn)移組OS曲線

3 討 論

WT是兒童腎腫瘤最常見的類型，在美國，WT發(fā)病率為7～8例/每年每百萬15歲以下兒童，每年總新發(fā)病例約500例[7]。75%～80%的WT發(fā)生在5歲前，發(fā)病高峰年齡是2～3歲。男女發(fā)病率相當，女童較男童發(fā)病年齡偏大，但是研究報道無統(tǒng)計學意義[8,11]。WT遠處轉(zhuǎn)移以血運轉(zhuǎn)移為主，最常見于肺(約占80%)，腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的主要原因。本研究通過總結(jié)18例Ⅳ期WT肺轉(zhuǎn)移(僅存在肺結(jié)節(jié))患兒的臨床資料，探討發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的高危因素，并比較肺轉(zhuǎn)移組與無肺轉(zhuǎn)移組患兒的生存率。

3.1 肺轉(zhuǎn)移相關(guān)因素

3.1.1 年齡 研究認為年齡小于2歲是一個良好的預后因素，年齡大于4歲則預后不良。成年人WT在所有腎腫瘤中小于1%，成人診斷WT預后較差。(1)隨著患者年齡增長復發(fā)風險增大的原因是大年齡患者組織間變的頻率增加[9]，即使是組織學預后良好型患者；(2)延遲診斷、分期較晚以及特異性的生物學行為。年齡是否是一個獨立危險因素，并且年齡是否比分期、組織學亞型和1p/16q雜合子缺失更能判斷預后，仍需要進一步研究。張大偉等[10]總結(jié)10例腎母細胞瘤肺轉(zhuǎn)移患兒臨床特點，發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移患兒年齡較大。本研究中肺轉(zhuǎn)移組大于2歲占83.3%，無肺轉(zhuǎn)移組大于2歲占46.6%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。筆者認為，大于2歲患兒發(fā)生肺轉(zhuǎn)移可能性大，但是否是發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，仍需要進一步研究。

3.1.2 腫瘤體積 研究表明腫瘤體積大于1000ml，瘤體發(fā)生破裂的可能性較大[11]，故本研究以1000 ml分界，腫瘤破裂腫瘤邊緣不清，容易局部播撒，為遠處轉(zhuǎn)移提供先決條件。本研究中肺轉(zhuǎn)移組患兒腫瘤負荷大，可能發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。

3.1.3 分期 本研究中肺轉(zhuǎn)移組患兒腹部分期Ⅱ、Ⅲ期較多，主要是Ⅲ期，主要是存在腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤殘留、腎靜脈或下腔靜脈瘤栓等，是局部浸潤、血運轉(zhuǎn)移發(fā)生的基礎(chǔ)。無肺轉(zhuǎn)移組Ⅰ期多見，占41.1%，Ⅱ、Ⅲ期共占53.4%，趨勢卡方檢驗P=0.004，表明隨著局部分期的增加患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的可能性增大。Verschuur A等[6,12]報道220例WT Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移患兒局部Ⅱ、Ⅲ期共占71%，而Ⅰ期占26%，失訪者占3%，與本研究報道一致。

3.1.4 危險度 根據(jù)病理腫瘤各組成成分比例不同，分為上皮型、間葉型、胚芽型、混合型以及間變型，胚芽型較上皮型、間葉型分化差。本研究危險度統(tǒng)計分析P=0.264，差異無統(tǒng)計學意義。分析原因：本研究根據(jù)SIOP-9301試驗把胚芽型劃分為中危組，目前在SIOP-2001試驗中把胚芽型納入高危組[6,13]。由于肺轉(zhuǎn)移組胚芽型較多，考慮與分組有關(guān)，故組織學危險度是否是WT發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，仍需增加樣本量、重新分組進一步研究。危險度越高WT原發(fā)性肺轉(zhuǎn)移患兒預后越差，Warmann S W等[13]對210例原發(fā)性肺轉(zhuǎn)移WT研究表明，高危原發(fā)腫瘤組織學患兒生存率(44.4%)低于中危組(89.2%)低于低危組(100%)，差異具有統(tǒng)計學意義，而且高危組中彌漫間變型患兒生存率低于胚芽型患兒。

3.1.5 Ki-67抗原的表達 Ki-67抗原是一種非組蛋白性核蛋白，僅存在于增殖細胞核中。Ki-67抗原在人增殖細胞的G1、S、G2、M期表達，在G0期不表達?？梢詮姆肿铀皆u估其惡性程度和增殖能力，與傳統(tǒng)的病理學分級相比更客觀、準確，可以指導臨床治療以及判斷預后。王芳[14]對35例兒童WT螺旋CT征像與病理、Ki-67表達對照研究顯示，隨著兒童WT惡性程度的升高，Ki-67的表達水平升高；Ki-67 高表達與病理分級密切相關(guān)，分級越高，Ki-67 表達率越高，暗示淋巴結(jié)以及遠處轉(zhuǎn)移可能性越大。本研究中，肺轉(zhuǎn)移組患兒Ki-67表達水平較高，大于50%多見，無肺轉(zhuǎn)移組Ki-67值多小于50%，筆者認為Ki-67作為判斷腫瘤的增殖能力與腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)，但是部分Ki-67值較高者化療后仍較快達到CR，表明Ki-67并不能單獨代表患者預后。

3.2 療效 WT對放療十分敏感，作為綜合治療的一部分，Ⅲ～Ⅳ期FH(favorable histology,FH)和Ⅱ～Ⅳ期UFH(unfavorable histology，UFH) 給予10.8 Gy的瘤灶照射[15]。美國腎母細胞瘤研究組(National Wilms Tumor Study Group ，NWTSG)-3、4回顧性研究表明術(shù)后10天內(nèi)放療在改善預后方面具有重要意義。對于大于6月患兒均應采取腹部放療。本研究中僅3例(1、3、7)行腹部放療，也是本組患兒生存率低的一個重要原因，一方面與患兒家長對放療持保守意見，另一方面與放療科醫(yī)生對兒童放療持謹慎態(tài)度有關(guān)，因此需要積極與患兒家長溝通，并做好科室之間的協(xié)作。

肺轉(zhuǎn)移治療存在很大爭議，除了針對腎原發(fā)灶的傳統(tǒng)化療外，一些協(xié)作組對于胸片檢測到的肺結(jié)節(jié)常規(guī)采用肺放療，還有協(xié)作組使用SIOP-9301[12]方案，主要依據(jù)腫瘤對新輔助化療3藥方案(長春新堿、更生霉素、阿霉素)的反應，腎切除術(shù)時肺病變達到CR者，持續(xù)使用3藥方案28周；持續(xù)單一肺結(jié)節(jié)，可行手術(shù)切除術(shù)；如果無法達到CR或組織學高?；純?，轉(zhuǎn)為4藥高危方案，隨后使用肺部放療。

國內(nèi)外關(guān)于肺部放療存在很大爭議，肺部放療合并近期及遠期并發(fā)癥，如肺總量降低、間質(zhì)性肺炎、肌肉骨骼和軟組織生長發(fā)育異常和第二惡性腫瘤[16]。另外，肺部放療可引起充血性心力衰竭，尤其是使用蒽環(huán)類時。Kirkland RS[4]等研究表明，IV期WT 6周誘導化療后仍有中度或高度腫瘤負荷者，即使接受全肺和加強放射治療，生存率仍較低。NWTS-5[15]認為僅CT肺結(jié)節(jié)、FH且無其他區(qū)域轉(zhuǎn)移WT，在長春新堿和放線菌素D的基礎(chǔ)上加入阿霉素，可以改進5年EFS。在3藥化療方案中加入雙肺放療并未顯著影響5年EFS。SIOP93-01高危4藥方案可以使大部分患兒肺部病變達到CR[12,13]。本文僅4例(例1、7、11、16)行雙肺照射治療，僅1例(例11)長期無瘤生存，總結(jié)其治療方案考慮與該患兒長療程高危方案化療、肺部照射、肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)綜合治療有關(guān)，同時與腫瘤生物學特性相關(guān)。

肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)可以明確肺部病變性質(zhì)，但是由于術(shù)后并發(fā)癥多，存在較大爭議。本研究中4例(例9、10、11、16)患兒行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后病理與原發(fā)腫瘤相符合，前3例孤立肺結(jié)節(jié)切除術(shù)后達到CR，目前無瘤生存，例16肺轉(zhuǎn)移復發(fā)、原位復發(fā)，疾病進展死亡。筆者認為對于原發(fā)灶已經(jīng)控制的單一肺結(jié)節(jié)，強化化療后仍無法達到CR者，經(jīng)胸外科醫(yī)師評估后可行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。

綜上所述，WT Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移患兒年齡大、診斷時腫瘤負荷大，腹部分期以Ⅱ、Ⅲ期為主。WT IV期肺轉(zhuǎn)移患兒預后差，本研究中2年OS為36.1%，遠遠低于國外水平，需要兒科腫瘤學醫(yī)生、外科醫(yī)生和放射腫瘤學醫(yī)生多學科協(xié)作，進一步提高WT Ⅳ期肺轉(zhuǎn)移患者的生存率。

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ClinicalcharacteristicsandrelatedfactorsofpulmonarymetastasesinchildrenwithstageⅣnephroblastoma

GUAN Huihui1, LI Yanshan2, MIAO Lixia2, YUAN Hailian2, SUN Yanfeng2, WANG Jun2, ZHAO Yang2, and LIU Qiuling1,2.

1.Graduate School of Anhui Medical University,Hefei 230032, China;2. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo investigate the risk factors of pulmonary metastases in children with stage Ⅳ Wilms tumor (WT) in order to provide data for the assessment of prognosis and guide clinical treatment and medication.MethodsNinety-one cases of WT confirmed pathologically in the General Hospital of Armed Police Force from January 1 2006 to December 31 2016 were selected as subjects. They were divided into the localized non-metastatic group (73 cases) and pulmonary metastases alone group (18 cases) according to chest CT. The clinical data of patients in the two groups was reviewed while age, sex, primary tumor localization, initial symptoms, tumor volume, risk stratification, tumor stage and Ki-67 of these patients were analyzed.ResultsThe percentage of children above 2 years old was 83.3% and 46.0%, respectively, in patients with PM and localized disease.The difference was statistically significant(P=0.005). During the first visit, the tumor volume of the patients in the lung metastatic group was larger than that of the non-pulmonary metastasis group, and the difference was statistically significant(P=0.017). There were significantly more cases of stage Ⅱ and stage Ⅲ (abdominal stage) disease among patients with PM than among patients without metastases (P=0.004). The occurrence of PM of nephroblastoma was not related to sex or the location of the tumor. The percentage of 2-year 0S was 36.1% among patients with PM alone compared with 86.0% among patients in the local stage. The difference was statistically significant (P=0.000 <0.01).ConclusionsPatients with PM are generally significantly older and have larger tumor volumes upon diagnosis than those with localized diseases. There are far more stage Ⅱ and stage Ⅲ (abdominal stage)cases of disease among patients with PM than among patients without metastases. The total survival rate of patients with lung metastasis is lower than that of the non-lung metastasis group. Through the individualized comprehensive treatment, the chance and risks of WT can still be reduced to some extent, but OS is low. New treatment programs need to be studied to improve efficacy.

nephroblastoma；pulmonary metastases；clinical features；relevant factor；prognosis；children

R737.1

關(guān)會會，碩士研究生。

1.230032 合肥，安徽醫(yī)科大學研究生學院；2.100039 北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

(2017-08-19收稿 2017-10-11修回)

(責任編輯 張 楠)