董培玲++++++李宏靜++++++高冀蓉

[摘要] 目的 通過回顧性分析44例藥物性肝功能衰竭患者的臨床特征、預(yù)后相關(guān)因素，探討藥物誘發(fā)肝衰竭的療效。 方法 回顧性分析2012年12月～2014年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院44例藥物性肝衰竭住院患者的臨床資料，對用藥種類、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、并發(fā)癥及預(yù)后等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析。 結(jié)果 44例患者中，女性發(fā)生藥物性肝衰竭的比例高于男性，發(fā)病年齡以中老年為主；引起肝衰竭的藥物主要是中藥（56.8%）和抗結(jié)核藥（18.2%）；肝衰竭臨床分型以急性（9.1%）和亞急性（86.4%）為主；并發(fā)癥以腹腔積液、電解質(zhì)紊亂和肝性腦病為主；死亡7例（15.9%）。治愈好轉(zhuǎn)組電解質(zhì)紊亂和肝性腦病的發(fā)生率均低于無效死亡組，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；對預(yù)后判斷相關(guān)指標(biāo)分析，治愈好轉(zhuǎn)組凝血酶原活動度高于無效死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），兩組總膽紅素、膽堿酯酶和總膽固醇比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 中藥和抗結(jié)核藥成為藥物性肝功能衰竭的主要原因，發(fā)生肝性腦病和電解質(zhì)紊亂提示病情預(yù)后惡劣，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視藥物的潛在肝損害，尤其是在使用中藥過程中，應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。

[關(guān)鍵詞] 藥物性肝功能衰竭；臨床特征；預(yù)后分析

[中圖分類號] R575.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）11（b）-0112-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical features， prognosis associated with factors retrospectively in order to improve the curative efficacy of drug-induced liver failure. Methods From December 2012 to December 2014， forty-four clinical data of patients with drug-induced liver failure in Beijing You'an Hospital， Capital Medical University were reviewed according to the drug history， clinical features， laboratory tests， complications and prognosis associated factors. Results The incidence of drug-induced liver failure in the female was higher than that of male， the onset age was mainly middle-aged and old. The predominant etiological drugs were the traditional Chinese medicine （56.8%） and anti-tubercular agent （18.2%）. The predominant types of liver failure were acute liver failure （9.1%） and sub-acute liver failure （86.4%）， and the common complications were ascites， electrolyte disturbance and hepatic encephalopathy. 7 patients were died （15.9%）. The incidences of hepatic encephalopathy and electrolyte disturbance in the healing group was lower than those of ineffective group， with highly statistically significant differences （P < 0.01）. The prothrombin activity level in the healing group was higher than those of ineffective group， with highly statistically significant differences （P < 0.01）. There were no significant differences in total bilirubin， cholinesterase and total cholesterol （P > 0.05）. Conclusion Traditional Chinese medicine and anti-tubercular agent are the main etiologies of drug-induced liver failure. The onset of hepatic encephalopathy and electrolyte disorder prompting poor prognosis. Clinical doctors should attach great importance to drug damage potential of liver， especially in the process of using traditional Chinese medicine and the liver function should be monitored regularly.

[Key words] Drug-induced liver failure； Clinical feature； Prognostic analysisendprint

肝功能衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄及生物轉(zhuǎn)化等功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病及腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。近年來隨著用藥種類的不斷增加，藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）的發(fā)生亦日趨增多[2-3]，其中藥物相關(guān)性肝功能衰竭（drug-induced liver failure，DILF）的發(fā)生率隨之增加，而肝衰竭的病死率極高，這一情況不容忽視。本研究對44例藥物相關(guān)性肝衰竭患者的臨床特征及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年12月～2014年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診的44例DILF患者，均符合《肝衰竭診治指南》（2012年版）[1]肝功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)和藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病及遺傳代謝性肝病等。根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝功能衰竭分為4類：急性肝功能衰竭（ALF）、亞急性肝功能衰竭（SALF）、慢加急性（亞急性）肝功能衰竭（ACLF）和慢性肝功能衰竭（CLF）。其中男14例，女30例，年齡6～83歲，平均（46.5±20.9）歲。44例DILF患者均為2011～2014年我院住院患者，每年相對應(yīng)的住院例數(shù)分別為6、8、13、17例，2014年發(fā)病率占總例數(shù)的38.6%。5例肝活檢病理結(jié)果證實。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，查閱病歷，記錄用藥詳細(xì)情況（包括聯(lián)合用藥）、既往基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、血常規(guī)、肝功能、凝血酶原時間和活動度、血脂、血糖等生化指標(biāo)、病毒標(biāo)志物、自身抗體、肝穿刺病理及預(yù)后等。

1.3 療效判斷

治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常，PTA基本正常。好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前下降50%以上，PTA較前上升[1]。無效：癥狀、體征無改善，肝功能、PTA指標(biāo)無明顯改善或加重，自動出院病例判為無效。死亡：住院期間死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2. 結(jié)果

2.1 導(dǎo)致DILF的基礎(chǔ)疾病及藥物

在需治療的基礎(chǔ)疾病中，居前3位的分別是皮膚?。ò遵帮L(fēng)、銀屑病）（14/44，31.8%）、結(jié)核?。?/44， 18.2%）和骨關(guān)節(jié)?。?/44，11.3%）。引起DILF的藥物以中藥、抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等最常見。中藥包括湯劑導(dǎo)致的DILF占56.8%（25/44），同時使用兩種或多種藥物的患者占72.7%（32/44）。見表1。用藥至出現(xiàn)臨床癥狀的時間為6 h～396 d。

2.2 臨床表現(xiàn)

DILF與病毒、酒精等病因所致肝衰竭的臨床表現(xiàn)無明顯差別。44例患者均有黃疸，其他臨床表現(xiàn)依次為乏力40例（90.9%）、食欲減退38例（86.3%）、惡心25例（56.8%）、厭油膩20例（45.4%）、嘔吐12例（27.2%）、發(fā)熱5例（11.3%）、皮膚瘙癢5例（11.3%）、皮疹4例（9.0%）、肝區(qū)不適3例（6.8%）。病情最重時相關(guān)指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（1877.9±1272.4）U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（1577.3±1149.9）U/L、總膽紅素（TBIL）（323.1±186.6）μmol/L、DBIL（235.8±108.2） μmol/L、白蛋白（ALB）（29.23±5.1）g/L、膽堿脂酶（CHE）（2893.9 ±1325.6）U/L、總膽汁酸（166.1±71.7）U/L、三酰甘油（1.7±1.1）mmol/L、總膽固醇（TCHO）（3.1±1.4）mmol/L、空腹血糖（4.9±2.3）mmol/L。

2.3 預(yù)后及并發(fā)癥分析

44例肝衰竭患者臨床分型：急性4例（9.1%），亞急性38例（86.4%），慢加急性2例（4.5%）。預(yù)后：治愈4例，好轉(zhuǎn)23例，無效10例，死亡7例，無效率為22.7%，死亡率為15.9%。急性、慢加急性肝衰竭患者治療均無效或死亡。亞急性肝衰竭38例，治愈好轉(zhuǎn)率61.4%（27/38）。主要并發(fā)癥為腹腔積液[63.6%（28/44）]、電解質(zhì)紊亂[54.5%（24/44）]和肝性腦病[47.7%（21/44）]。11例無并發(fā)癥患者均治愈好轉(zhuǎn)。

腹腔積液在無效死亡組（76.5%，13/17）的發(fā)生率高于治愈好轉(zhuǎn)組（55.6%，15/27），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治愈好轉(zhuǎn)組電解質(zhì)紊亂發(fā)生率（33.3%，9/27例）和肝性腦病發(fā)生率（25.9%，7/27例）均高于無效死亡組[88.2%（15/17），82.4%（14/17）]，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。治愈好轉(zhuǎn)組凝血酶原活動度（PTA）高于無效死亡組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），但兩組TBIL、CHE和總膽固醇（TCHO）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。3 討論

我國肝衰竭的主要原因是乙肝病毒感染[5]，但近年來藥DILF的發(fā)生率呈上升趨勢，中藥及天然藥物肝損傷的報道不斷增多，中藥致肝損傷的風(fēng)險日益引起廣泛關(guān)注[6-7]。而由于中草藥組成和用法的復(fù)雜性特點，如中草藥品種混淆、炮制不當(dāng)、有害物質(zhì)污染等質(zhì)量相關(guān)因素，以及中西藥配伍、未辨證用藥、患者自身體質(zhì)等影響因素的復(fù)雜性，造成中草藥相關(guān)肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）在臨床上常出現(xiàn)難以準(zhǔn)確診斷或者診斷不準(zhǔn)確的情況[8]。在歐美地區(qū)13%～15%的急性肝衰竭是由對乙酰氨基酚過量使用所致[3，9]，本研究中，6例患者服用該種藥物，而更多病例主要是由中藥方劑或中成藥所致，共有25例（56.8%），這與我國國情有關(guān)，多數(shù)國人認(rèn)為中藥為純天然制品，與化學(xué)合成藥相比較，無毒性及其他不良反應(yīng)。部分患者偏信祖?zhèn)髅胤胶椭兴幈ｆI品，更增加了暴露的機(jī)會，使DILF的發(fā)生率隨之增加，慢性化率增加[10]。本研究中2014年DILF的發(fā)病率（38.6%）超過前兩年之和，顯示了增多的趨勢。endprint

隨著中草藥在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不斷完善，HILI越來越受關(guān)注，但其真正的發(fā)病率尚不清楚。此外，限于對中草藥安全用藥知識的科普不足、公眾對中草藥不良反應(yīng)的相關(guān)知識和認(rèn)知水平的局限性，目前還存在一些對中草藥毒副作用的錯誤認(rèn)知以及誤導(dǎo)性輿論，不利于提高中草藥臨床用藥的安全水平。為了規(guī)范和提高HILI診斷的準(zhǔn)確性和客觀性，促進(jìn)中草藥安全用藥水平的發(fā)展，中華中醫(yī)藥學(xué)會研究發(fā)布了國內(nèi)外首個專門針對HILI的診療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)—《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[11-12]。

近年來臨床應(yīng)用藥物種類不斷增加，非處方藥也容易獲取，患者常常自行多藥聯(lián)用。本研究中，多藥使用者占總數(shù)的72.7%，最多者為5種藥物聯(lián)合應(yīng)用，服抗結(jié)核藥患者8例（18.2%），均為3種或4種聯(lián)合用藥，由于每一種藥物其化學(xué)成分各不相同，中草藥的化學(xué)成分又比較復(fù)雜，更增加了DILF的風(fēng)險。一般而言，中藥是較為安全的。在討論這一問題時，首先不能把中醫(yī)藥與中草藥的概念混淆，中醫(yī)藥是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的辨證組方用藥，且中藥要經(jīng)過嚴(yán)格加工炮制，有其理論配伍，而中草藥的概念則單指天然藥物而言。隨著中草藥的廣泛應(yīng)用，因中草藥及其制成品所引起的不良反應(yīng)有逐年增多之勢，因中藥中毒致死的病例也有很多相關(guān)報道。究其原因，除了培植藥材中農(nóng)藥的殘留及品種混淆等外，中草藥本身的毒副作用不可忽視[12-13]。

本研究中，臨床類型為急性、亞急性及慢加急性肝衰竭，病情重，預(yù)后差。急性肝衰竭4例（9.1%），亞急性肝衰竭38例（86.4%），僅有2例為慢加急性肝衰竭，患者既往均有藥物性肝損傷病史，均服用抗結(jié)核藥，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常。DILF多呈急性或亞急性肝衰竭表現(xiàn)，本研究中藥DILF的臨床類型與國內(nèi)外報道一致[14-15]。

DILF的并發(fā)癥以腹腔積液、電解質(zhì)紊亂和肝性腦病多見，與其他病因形成的肝衰竭相似[5，16]。本研究中，治愈好轉(zhuǎn)27例，存活率61.4%，11例無并發(fā)癥的患者均治愈好轉(zhuǎn)，占治愈好轉(zhuǎn)組患者的40.7%，提示早期防治并發(fā)癥可以改善預(yù)后。在并發(fā)癥中，治愈好轉(zhuǎn)組肝性腦病與電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率明顯低于無效死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示在對DILF病程早期患者積極防治肝性腦病，維持水電解質(zhì)平衡，可能有助于改善預(yù)后。與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)TBIL、CHE和TCHO，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而PTA則存在高度統(tǒng)計學(xué)差異。因此，PTA也是判斷DILF患者預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)之一。

DILF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，不同的藥物其導(dǎo)致肝衰竭的機(jī)制也不盡相同[17]?？菇Y(jié)核藥物中利福平是一種有效的細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑，能增強(qiáng)乙酰肼活性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞大分子的共價結(jié)合，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，利福平的代謝產(chǎn)物也有助于它的一些不良影響，氧化應(yīng)激也參與利福平引起的肝毒性作用。異煙肼是臨床應(yīng)用廣泛、效果顯著的抗結(jié)核藥，但在治療過程中常引起藥物性肝損傷，研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷是異煙肼肝損傷發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵一環(huán)，異煙肼及其毒性產(chǎn)物肼可通過激動氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制線粒體呼吸鏈中酶的活性，干擾細(xì)胞能量代謝及對線粒體膜產(chǎn)生攻擊等方式使其功能異常，最終導(dǎo)致線粒體損傷，進(jìn)而啟動細(xì)胞凋亡程序[18]。異煙肼也是一種可致重癥或致死性肝炎的常用抗結(jié)核藥，其毒性作用多見于年齡超過65歲的老年患者，異煙肼能抑制谷胱甘肽生物合成、抗氧化谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶的活性，乙酰肼是異煙肼的代謝產(chǎn)物，通過與肝大分子共價結(jié)合而對肝細(xì)胞造成損害。解熱鎮(zhèn)痛類藥對乙酰氨基酚是常用的非處方藥，過量使用極易引起藥物性肝衰竭，對乙酰氨基酚的毒性可隨著氧或氮壓力的增加而增加[19]。

臨床上藥物性肝損傷越來越多，雖有治療指南[2-3，12]，但由于缺少特異性診斷生化指標(biāo)，藥物性肝損傷的準(zhǔn)確診斷仍然是國際性難題[20]。本研究提示，DILF以急性和亞急性肝衰竭為主，病情兇險，死亡率高，因此，應(yīng)重視中草藥及抗結(jié)核類藥物的治療，尤其是有慢性肝病基礎(chǔ)的患者，在用藥過程中應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，以保證用藥安全，減少肝衰竭的發(fā)生。

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