文 / 孫咸澤 李波 王翔宇 楊進波 余歡 顧光

歐盟擁有28個成員國，5億人口，是全球最大的經(jīng)濟實體。歐盟既包含德國、法國、荷蘭等傳統(tǒng)發(fā)達國家，也擁有斯洛伐克、希臘、羅馬尼亞等發(fā)展中經(jīng)濟體，存在著權(quán)力分散、各國經(jīng)濟發(fā)展不均衡、歐盟一級監(jiān)管資源不足等特點，但其藥品監(jiān)管尤其是注冊體制值得中國借鑒。

歐盟藥品審評審批概況

歐盟藥品管理法規(guī)由三個層面構(gòu)成，第一層面是歐洲議會和歐盟理事會頒布的法規(guī)和指令，其中法規(guī)直接適用于各成員國，而指令須由各成員國轉(zhuǎn)化為國內(nèi)立法；第二層面是歐盟委員會在藥品注冊和監(jiān)督檢查領(lǐng)域根據(jù)有關(guān)法規(guī)和指令頒布的程序和指南；第三層面是目前設(shè)在倫敦的歐洲藥品管理局（EMA）頒布實施的技術(shù)性指導(dǎo)文件和注釋。與美國FDA不同，歐盟并未建立專利鏈接制度。

在審評審批體制方面，為了整合審評資源，提升審評效率，歐盟設(shè)立了集中審批（Centralized Procedure）、非集中審批（Decentralized Procedure）、互認(rèn)（Mutual Recognition）和成員國審批（National Procedure）四種程序。

集中審批程序適用于使用DNA重組技術(shù)產(chǎn)品、雜交瘤和單克隆技術(shù)產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品、在原核和真核細(xì)胞包括轉(zhuǎn)化哺乳細(xì)胞中進行的編碼生物活性蛋白基因的可控表達等生物技術(shù)工藝開發(fā)的新藥和生物類似藥，含有新活性成分且治療艾滋病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫缺陷疾病、病毒性疾病的藥品和孤兒藥。其他含有新活性成分的藥品和療效顯著、科學(xué)或技術(shù)創(chuàng)新的藥物或上市將對公眾健康帶來利益的藥物可以自行選擇是否走集中審批程序。對于仿制藥來說，如果被仿制的產(chǎn)品（參比制劑）是通過集中審批程序上市的，可以自動按照集中審批程序進行仿制藥申請，但在遞交材料前需要與歐洲藥品管理局溝通，表明希望通過集中審批程序進行申報。如果被仿制產(chǎn)品（參比制劑）是通過其他程序上市的，申請人需要申請并說明該產(chǎn)品滿足以下條件：其一，具有顯著的治療新穎性、科學(xué)性或者技術(shù)創(chuàng)新性；其二，產(chǎn)品在整個歐盟范圍上市對歐盟患者是有意義的，這樣才能走集中審批程序。通過集中審批程序獲得上市許可的藥品，可以在歐盟任何成員國中自由流通和銷售。歐洲藥品管理局負(fù)責(zé)對走集中審批程序的上市許可申請進行技術(shù)審評，由人用藥品委員會（CHMP）提出審評意見，最終由歐盟委員會決定是否同意上市許可。

非集中審批是指申請人向一個或多個歐盟成員國提交上市申請，由參照國（Reference State）對申報資料進行審評，其他成員國則暫時擱置該申請，等待參照國對該產(chǎn)品提出詳細(xì)審評報告，并在90天時間內(nèi)審核和承認(rèn)參照國的決定，頒發(fā)產(chǎn)品特性概述相同的上市許可。當(dāng)各成員國監(jiān)管部門之間出現(xiàn)爭議時，由歐洲藥品管理局人用藥品委員會進行仲裁。

互認(rèn)程序以單個成員國審批程序為基礎(chǔ)，其他歐盟成員國監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)可第一個成員國的批準(zhǔn)結(jié)果。歐盟有關(guān)文件規(guī)定，對于已通過某成員國審批上市的品種，除非有充分理由，即懷疑該產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量存在嚴(yán)重問題，歐盟其他成員國應(yīng)批準(zhǔn)該藥品在本國上市和銷售。當(dāng)出現(xiàn)爭議時，由歐洲藥品管理局人用藥品委員會進行仲裁。

單一成員國審批程序適用于除了必須通過集中審批程序藥品以外的所有藥品，由歐盟各成員國的藥品監(jiān)管部門根據(jù)其自身的管理法規(guī)和技術(shù)要求對藥品進行審批。2015年對于仿制藥申請，德國聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械管理局表示其參比制劑必須通過集中審批程序獲得許可。歐洲藥品管理局在其門戶網(wǎng)站上公開所有獲批的藥品，而德國也建有被稱為《紅皮書》（Red List）的上市藥品目錄集。

根據(jù)德國聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械管理局提供的資料， 2015年歐盟共有364個走集中審批程序的申請（其中71個是產(chǎn)品上市申請，154個為變更申請，139個為更新申請）；有21 022個走非集中審批程序（包括互認(rèn)）的申請（其中1396個為產(chǎn)品上市申請，18 765個為變更申請，861個為更新申請許可）；有40 301個走單一成員國審批程序（其中268個為產(chǎn)品上市申請，37個為備案申請，484個為平行進口申請，38 743個為變更申請，769個為更新申請）。從趨勢上來看，越來越多的創(chuàng)新藥品通過集中審批程序在歐盟上市，歐盟加強藥品管理的方式主要體現(xiàn)在要求實施集中審批程序的藥品范圍的擴大。

歐盟藥品最新監(jiān)管動態(tài)

（一）為了推動新治療手段的應(yīng)用，監(jiān)管機構(gòu)傾向于承擔(dān)更多風(fēng)險

隨著經(jīng)濟和社會的不斷發(fā)展，人民群眾對健康的需求日益提升，而生物醫(yī)藥技術(shù)的長足發(fā)展又使得患者對新產(chǎn)品和新技術(shù)的應(yīng)用產(chǎn)生了更多的期許。在此背景之下，監(jiān)管機構(gòu)在加強對安全、有效和質(zhì)量監(jiān)管的同時，開始制訂新的審評審批策略，為新產(chǎn)品承擔(dān)更多的風(fēng)險。

為此，歐盟自2006年開始先后建立了附條件上市許可（2016年修訂）、適應(yīng)性審評（Adaptive Pathway，2014年啟動）和重點藥物審批（PRIME，2016年啟動）三個程序。

附條件上市許可適用于正常按照技術(shù)指南要求開展臨床試驗的，用于治療、預(yù)防或診斷嚴(yán)重?fù)p害身體狀況的疾病的藥品、預(yù)期用于緊急情況的藥品和罕見病用藥。監(jiān)管部門認(rèn)為該產(chǎn)品上市對公共衛(wèi)生帶來的益處大于由于缺少詳細(xì)數(shù)據(jù)帶來的風(fēng)險，符合未滿足的醫(yī)療需求，且申請人很可能能夠進一步提供全面的數(shù)據(jù)，因此允許授予有效期一年的附條件上市許可。此類附條件上市許可要求申請人在一定期限內(nèi)補充全面的數(shù)據(jù)，從而在履行該義務(wù)后通過再注冊程序?qū)⒏綏l件上市許可轉(zhuǎn)化為無義務(wù)限制的上市許可。

適應(yīng)性審評是一種關(guān)于藥物研發(fā)和數(shù)據(jù)生成的科學(xué)概念，主要適用于醫(yī)療需求較大，但很難通過傳統(tǒng)方式收集數(shù)據(jù)的疾病治療手段。該路徑基于迭代研發(fā)、真實世界證據(jù)和患者及衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)提前介入三個原則，從受限患者人群開始分階段審批，逐步擴大到更廣泛的患者人群，從而根據(jù)被認(rèn)為預(yù)測出重要臨床結(jié)果的早期數(shù)據(jù)來確認(rèn)產(chǎn)品的風(fēng)險收益平衡。

重點藥物審批制度的主要目的是促進醫(yī)療需求尚未滿足的疾病、治療細(xì)菌耐藥、防控重大疫情的藥物的研發(fā)。在藥物開發(fā)初期，審評人員就與進入該程序的申請人進行及時和頻繁的溝通，幫助申請人擬定恰當(dāng)?shù)呐R床試驗方案，招募合適的受試者，最終提高臨床試驗的成功率。為了進入該程序，申請人需要提交該產(chǎn)品能為患者帶來重大治療優(yōu)勢的證據(jù)說明，而歐洲藥品管理局將指定專人與申請人溝通一切技術(shù)問題，并組建多學(xué)科專家小組為產(chǎn)品的總體研發(fā)方案和注冊策略提供指導(dǎo)。2016年，歐洲藥品管理局共受理了84件重點藥物審評的申請，其中15個獲得認(rèn)定。與之類似，美國也設(shè)立了突破性治療程序，日本則設(shè)立了魁（Sakigaki）戰(zhàn)略。

（二）探討真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data）的應(yīng)用

傳統(tǒng)上，藥品審評部門是根據(jù)隨機雙盲對照臨床試驗的結(jié)果來評價藥品的有效性。但是出于同情用藥的考慮，在一些醫(yī)療需求很大的疾病治療領(lǐng)域，越來越多的患者希望能更早地從新產(chǎn)品和新技術(shù)中獲益；同時，大量的臨床試驗也會不必要地暴露一批不太可能從該藥物中獲益的受試者。為此，歐美監(jiān)管機構(gòu)和制藥產(chǎn)業(yè)間開始探討非干預(yù)研究的真實世界數(shù)據(jù)。

所謂非干預(yù)研究，是指不通過臨床試驗方案，而是在現(xiàn)行醫(yī)療實踐范圍內(nèi)為患者指定特定治療策略，從而在咨詢相關(guān)學(xué)科并遵循良好藥物流行病學(xué)實踐指南的前提下，在真實世界實踐環(huán)境中觀察醫(yī)療干預(yù)對健康改善的影響。

真實世界數(shù)據(jù)來源于索賠數(shù)據(jù)、電子病歷、醫(yī)院數(shù)據(jù)庫和衛(wèi)生系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，包含住院藥物信息、處方信息、醫(yī)生診斷、人口統(tǒng)計學(xué)特征和患者行為信息，與臨床試驗得到的數(shù)據(jù)相比，真實世界數(shù)據(jù)的研究人群反映了臨床實踐中觀察到的患者范圍和分布，可以評估真實給藥過程中的依從性，可以估計長期獲益和危害。但是，真實世界數(shù)據(jù)的偏倚和混雜風(fēng)險較高，數(shù)據(jù)容易缺失和不完整，需要進行復(fù)雜的研究設(shè)計和分析。

歐盟藥品最新監(jiān)管動態(tài)

目前，部分發(fā)達國家藥品監(jiān)管機構(gòu)開始探討真實世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用問題。2017年全球藥品監(jiān)管機構(gòu)首腦峰會也將其列為三個主要議題之一，一些跨國制藥公司也在組建專門的團隊進行研究。但目前歐盟尚無基于真實世界數(shù)據(jù)批準(zhǔn)藥品上市的案例。

（三）各國藥品監(jiān)管機構(gòu)開始關(guān)注藥品價格，涉足定價機制

為了節(jié)約公共衛(wèi)生開支，各國都在大幅度提升仿制藥的市場占有比率。仿制藥在歐盟處方藥的比例為56%，在德國接近70%。在新藥獲得上市批準(zhǔn)后，德國藥品監(jiān)管部門會組織對該新藥和已上市的同一適應(yīng)癥的藥物進行療效比較，為是否進入醫(yī)保以及醫(yī)保定價提供支持。

一些工作思考和建議

（一）密切跟蹤國際動態(tài)，借鑒國外成功經(jīng)驗，推動我國藥品管理法和藥品注冊管理辦法修訂工作

目前，藥品審評審批制度改革取得階段性成果，正逐步轉(zhuǎn)向深入。食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新的系列公告和關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的最新政策，引起各國藥品監(jiān)管機構(gòu)和制藥產(chǎn)業(yè)界的高度關(guān)注。在鼓勵藥品創(chuàng)新方面，相關(guān)政府和制藥產(chǎn)業(yè)界對上市許可持有人制度、臨床導(dǎo)向的技術(shù)審評、專家咨詢委員會、臨床試驗機構(gòu)備案、簡化臨床試驗審批、臨床試驗階段藥物警戒、接受境外數(shù)據(jù)、優(yōu)先審評審批等條款給予積極評價。

目前，我國的優(yōu)先審評審批制，可以有條件上市許可，也可以早期介入并支持臨床試驗方案制訂。下一步我國應(yīng)密切關(guān)注歐盟關(guān)于適應(yīng)性審評的發(fā)展趨勢，進一步鼓勵針對缺乏治療手段的藥物創(chuàng)新。

對于真實世界數(shù)據(jù)問題，目前國際上尚無將此類數(shù)據(jù)直接應(yīng)用于藥品注冊的先例。同時，真實世界數(shù)據(jù)也可以作為前瞻性的藥物警戒探索，尤其是對具有潛在處方偏差的剛上市新藥的研究，可能有助于新藥不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)。

（二）有效發(fā)動社會資源，用好第三方機制，切實提高仿制藥質(zhì)量

在提高仿制藥質(zhì)量方面，各國基本均以本監(jiān)管體系內(nèi)審批上市的創(chuàng)新藥作為參比制劑。這一點也提示食品藥品監(jiān)管總局，盡管目前在開展一致性評價選取參比制劑時，為了使企業(yè)可以獲得參比制劑，選擇了部分未在我國上市的原研藥，但在建立或發(fā)布我國參比制劑目錄（橙皮書）時，要考慮國際管理，選擇在我國上市的原研藥或仿制藥作為參比制劑。

為了節(jié)約公共衛(wèi)生開支，各國一方面都在大幅度提升價格更加便宜的仿制藥市場占有比率，另一方面也在開始關(guān)注和探討藥品質(zhì)量與醫(yī)保準(zhǔn)入和藥品價格形成之間的關(guān)聯(lián)機制。食品藥品監(jiān)管總局也可以考慮在建立藥品價格追溯機制的同時，逐步引入上市后同一適應(yīng)癥藥品質(zhì)量（藥效和不良反應(yīng)）比較機制，鼓勵質(zhì)量好的藥物進入醫(yī)保，推動良藥獲益更多機制的形成。