趙月香，單兆亮，郭紅陽，林 琨，國建萍，王玉堂△

超敏C反應(yīng)蛋白與陣發(fā)性房顫射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的關(guān)系*

趙月香1，單兆亮2，郭紅陽2，林 琨2，國建萍2，王玉堂1△

（1.解放軍總醫(yī)院南樓心血管內(nèi)科，2.解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100853）

目的：前瞻性研究超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）與陣發(fā)性心房顫動射頻消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的關(guān)系。方法：接受CARTO指導(dǎo)房顫射頻消融術(shù)的非瓣膜性陣發(fā)性房顫患者57例，平均年齡（53.32±9.98）歲，其中男42例，女15例。術(shù)前及術(shù)后5 d連續(xù)測定外周血hsCRP和高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平，記錄體表心電圖，行24 h動態(tài)心電圖檢查。術(shù)后5 d內(nèi)，32名患者（56.14%）為竇性心律，為未復(fù)發(fā)組，25名（43.86%）復(fù)發(fā)房顫，為復(fù)發(fā)組。結(jié)果：未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組患者的hsCRP與hs-cTnT日均升高量顯著正相關(guān)，P＝0.044，r＝0.268。而兩組間基線臨床特征、手術(shù)前后血漿hsCRP、hs-cTnT水平、血漿hsCRP及hs-cTnT的總升高量（峰值水平-術(shù)前水平）、日均升高量（總升高量／達(dá)到峰值所用天數(shù)）無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。結(jié)論：房顫射頻消融術(shù)后hsCRP升高變化與心肌損傷程度相關(guān)，與早期復(fù)發(fā)無直接關(guān)系，尚不能作為預(yù)測房顫術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危因子。

心房顫動；超敏C反應(yīng)蛋白；肺靜脈隔離術(shù)；早期復(fù)發(fā)

心房顫動（房顫）是臨床中常見的心律失常。射頻消融術(shù)是治療房顫的安全有效且目前看來遠(yuǎn)期效果很好的方法［1］，主要術(shù)式為環(huán)肺靜脈前庭消融［2］。然而，射頻消融治療的復(fù)發(fā)率較高［3］，多項(xiàng)研究表明，急性炎癥變化可能在消融后的早期復(fù)發(fā)中發(fā)揮作用［4-6］。研究發(fā)現(xiàn)射頻能量可能是導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)短暫炎癥變化的根本原因［7］。Marott等研究發(fā)現(xiàn)射頻術(shù)后炎癥因子 C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）升高可能增加房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險［8］。但是，也有研究顯示超敏 CRP（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）不能預(yù)測術(shù)后3月內(nèi)的復(fù)發(fā)［9］。hsCRP與射頻術(shù)后房顫復(fù)發(fā)是否相關(guān)目前仍不明確。另外，射頻術(shù)后復(fù)發(fā)患者h(yuǎn)sCRP升高的機(jī)制亦不明了。本文擬前瞻性研究房顫環(huán)肺靜脈射頻消融術(shù)后5 d內(nèi)hsCRP水平變化與早期復(fù)發(fā)的關(guān)系，并分析hsCRP水平變化原因。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2008年11月至2011年12月于解放軍總醫(yī)院首次成功接受CARTO指導(dǎo)下環(huán)肺靜脈電隔離射頻消融治療的藥物療效不佳的非瓣膜性房顫患者57例，入選患者均簽署知情同意書。入院后詳細(xì)記錄患者的一般信息、其他病史（冠心病、高血壓、糖尿病、卒中）、家庭住址、聯(lián)系電話、體檢情況（血壓、心率、心肺查體情況等），術(shù)前所有患者均行常規(guī)術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查、標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、12導(dǎo)聯(lián)24 h動態(tài)心電圖（Holter）、胸部X線、經(jīng)胸和經(jīng)食道超聲心動圖檢查。術(shù)前均停用抗心律失常藥物5個半衰期以上。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù) ACC／AHA／ESC指南［10］：介入治療性電生理研究中關(guān)于導(dǎo)管射頻消融治療房顫推薦方案。陣發(fā)性房顫定義為房顫發(fā)作可自動轉(zhuǎn)復(fù)，持續(xù)發(fā)作不超過7 d。持續(xù)性房顫定義為房顫持續(xù)發(fā)作超過7 d。入選患者心臟左心室收縮功能正常，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular systolic function-ejection fraction，LVEF）≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜性房顫、甲狀腺功能亢進(jìn)引起的房顫、急性冠脈綜合征、陳舊性心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、手術(shù)前后1周內(nèi)使用抗生素的感染、手術(shù)前后1周內(nèi)使用激素、手術(shù)前后1周內(nèi)或術(shù)中使用電轉(zhuǎn)復(fù)、肝腎功能不全、惡性腫瘤、3個月內(nèi)的外科手術(shù)及腦卒中、經(jīng)食道超聲心動圖發(fā)現(xiàn)云霧狀影（自顯影現(xiàn)象）。本研究共入選57例患者，根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)與否，分為房顫未復(fù)發(fā)組（32例）與房顫復(fù)發(fā)組（25例）。

1.3 標(biāo)本留取及檢測

分別于手術(shù)前 1天、術(shù)后第 1、2、3、4、5天清晨采集靜脈血，分離血漿，2 h內(nèi)進(jìn)行hs-CRP和超敏肌鈣蛋白 T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）水平檢測。增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測hsCRP，電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測hs-cTnT，分別由解放軍總醫(yī)院臨床檢驗(yàn)科及生化科協(xié)助完成。為減小房顫對hsCRP及hs-cTnT的影響，術(shù)前均于竇性心律下留取血液標(biāo)本。

1.4 經(jīng)胸超聲心動圖檢查

采用Acuson公司Sequoia 512超聲診斷儀，4V1c探頭，探頭頻率為 2.0～4.25 MHz。方法：受檢者左側(cè)臥位，囑平靜呼吸，同步記錄心電圖。留取圖像時，使顯示的左室心腔盡可能保持圓形，并囑患者呼氣末屏住呼吸，以聲學(xué)成像模式取心律穩(wěn)定的連續(xù)3個心動周期的胸骨旁長軸、心尖四腔和心尖二腔二維灰階動態(tài)圖像。在胸骨旁左室長軸切面測量左房舒張末期前后徑大小，心尖四腔切面測量左房舒張末期上下和左右徑大小，在心尖四腔、心尖兩腔用改良 Simpson’s雙平面法測量左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular systolic function ejection，LVEF）。

1.5 射頻消融方法

采用三維標(biāo)測CARTO系統(tǒng)（Cartomerge，CARTO XP，Biosense Webster，Diamond Bar，CA）指導(dǎo)下冷鹽水灌注法。按照2007年 ACC／AHA／ESC房顫指南中的環(huán)肺靜脈隔離導(dǎo)管消融原則及方法［10］，在CARTO系統(tǒng)指引下，進(jìn)行左房三維結(jié)構(gòu)建殼和環(huán)肺靜脈電隔離。環(huán)肺靜脈電隔離消融部位為肺靜脈口心房側(cè)0.5～2.0 cm，前壁功率35 W，余各壁30 W，溫度43℃，非消融狀態(tài)下肝素鹽水流量2 ml／min，消融狀態(tài)下流量為17 ml／min，每點(diǎn)放電不少于30 s，直至消融大頭電位低于0.1 mV。房顫消融時，若有典型右房三尖瓣峽部依賴的房撲的依據(jù)，則在連接三尖瓣環(huán)和下腔靜脈口之間的峽部進(jìn)行連續(xù)線性消融，以達(dá)到三尖瓣峽部雙向阻滯。

1.6 消融終點(diǎn)

肺靜脈電隔離按照房顫指南中的環(huán)肺靜脈隔離導(dǎo)管消融原則進(jìn)行隔離驗(yàn)證［10］。加做三尖瓣峽部消融的消融終點(diǎn)為三尖瓣峽部雙向阻滯，標(biāo)準(zhǔn)為冠狀竇口至右房游離壁的電傳導(dǎo)時間以及右房游離壁至冠狀竇口的傳導(dǎo)時間均大于100 ms［11］。

1.7 術(shù)后治療

進(jìn)食軟飯至少3個月；術(shù)后5 d內(nèi)給予低分子量肝素（達(dá)肝素鈉注射液）皮下注射5 000 iu，1次／12 h；術(shù)后3個月內(nèi)口服華法林鈉片，并查凝血指標(biāo)，調(diào)整用藥劑量，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2～3之間；術(shù)后1個月內(nèi)口服質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑或埃索美拉唑10 mg 2次／日；術(shù)后3個月內(nèi)飲食避免堅(jiān)硬、帶刺、過于辛辣、過冷、過熱以及難消化的食物。

1.8 術(shù)后隨訪

術(shù)后5 d內(nèi)，每天詢問患者有無心慌、胸悶、胸痛等癥狀，并記錄體表心電圖。有不適癥狀時隨時記錄體表心電圖或進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。術(shù)后第2天行24 h動態(tài)心電圖檢查。

1.9 術(shù)后早期復(fù)發(fā)的定義

術(shù)后早期的時間定義目前尚未統(tǒng)一，不同研究定義為術(shù)后2 d內(nèi)、3 d內(nèi)、2周內(nèi)、1月內(nèi)、3月內(nèi)等。本研究選擇hsCRP作為炎癥介質(zhì)指標(biāo)。CRP通過經(jīng)典炎癥通路激活補(bǔ)體系統(tǒng)，在炎癥發(fā)生的1～5 d，CRP介導(dǎo)的補(bǔ)體活化是補(bǔ)體C3和C4-CRP復(fù)合物增加的部分原因［12］，所以，本研究定義術(shù)后5 d內(nèi)為早期。復(fù)發(fā)定義為患者出現(xiàn)心動過速的癥狀，或者體表心電圖記錄到房顫、心房撲動或房性心動過速（房速），或24 h動態(tài)心電圖中出現(xiàn)超過30 s的房顫、心房撲動或房速發(fā)作［4］。

1.1 0 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS（14.0版，SPSSInc，Chicago，III）軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊呤中g(shù)前后血漿hsCRP和hscTnT水平變化采用配對樣本 t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；術(shù)后hsCRP和hs-cTnT水平變化間相關(guān)性分析及術(shù)后房顫早期復(fù)發(fā)時間與hsCRP峰值時間的相關(guān)性分析使用多元線性回歸；房顫消融術(shù)基礎(chǔ) hsCRP、hs-cTnT和術(shù)后5 d內(nèi)hsCRP、hs-cTnT峰值水平比較、復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者的基礎(chǔ)及術(shù)后hsCRP、hs-cTnT峰值水平比較，均使用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，分類變量的比較使用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)情況

共57例患者達(dá)到手術(shù)終點(diǎn)，男42例，女15例，平均年齡（53.32±9.98）歲。經(jīng)術(shù)后 5 d病史采集及心電圖、Holter檢查證實(shí)，消融術(shù)后5 d內(nèi)復(fù)發(fā)者共25例（25／57，43.86%），復(fù)發(fā)的平均時間為術(shù)后（2.60±1.34）d，房顫發(fā)生率占房性心律失常總發(fā)生率的100%（25／25）。兩組間的基線特征，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、房顫病程長短、左心房直徑、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、卒中風(fēng)險評分以及服藥情況方面均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。消融參數(shù)，包括消融的靶點(diǎn)、消融時間及加做三尖瓣峽部消融，以及術(shù)中電復(fù)律，提示心房肌被射頻或電能量的損傷，兩組間比較，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

Tab.1 Ablation characteristics of AF non-recurrence and recurrence groups

2.2 血漿中hsCRP與hs-cTnT的變化

術(shù)后患者血漿hsCRP、hs-cTnT峰值水平較術(shù)前均顯著升高（p＜0.01）。hsCRP峰值 80.7%出現(xiàn)在術(shù)后第2天（46／57），10.5%出現(xiàn)在術(shù)后第 3天（6／57）；hs-cTnT峰值 100%出現(xiàn)在術(shù)后第 1天（57／57）。兩組間比較，手術(shù)前后血漿hsCRP、hs-cTnT水平、血漿hsCRP及 hs-cTnT的總升高量（峰值—術(shù)前）、日均升高量（總升高量／達(dá)到峰值所用天數(shù)）無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表 2）。

Tab.2 HsCRP（mg／dl）and hs-cTnT（ng／ml）levels of AF non-recurrence and recurrence groups（ˉx±s ）

2.3 術(shù)后復(fù)發(fā)與hsCRP的相關(guān)性

術(shù)前hsCRP水平與性別、年齡、左心房直徑、口服藥物、基礎(chǔ)疾病等均未見明顯相關(guān)。術(shù)后hsCRP與hs-cTnT峰值時間、峰值水平及總升高量未見明顯相關(guān)；hsCRP與hs-cTnT日均升高量在 P＝0.044水平顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù) r＝0.268。

3 討論

本研究主要發(fā)現(xiàn)（1）心房顫動肺靜脈前庭射頻消融術(shù)后房顫早期復(fù)發(fā)與血漿hsCRP水平升高無直接關(guān)系；（2）射頻消融導(dǎo)致的心肌損傷壞死與術(shù)后血漿hsCRP水平升高有關(guān)。

Bruins［13］及其同事發(fā)現(xiàn)，CRP在冠狀動脈旁路移植術(shù)后2 d達(dá)到峰值，而術(shù)后房顫高發(fā)期也恰恰在這個時間段。故心臟外科術(shù)后房顫的發(fā)生可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)。心臟外科手術(shù)創(chuàng)傷較大，炎癥反應(yīng)程度較重；而射頻消融手術(shù)雖不同程度損傷心內(nèi)膜心肌細(xì)胞甚至心包，但創(chuàng)傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及外科手術(shù)，所以雖然炎癥因子水平升高，但升高程度低于外科手術(shù)。心臟外科手術(shù)可導(dǎo)致心臟形態(tài)甚或結(jié)構(gòu)的改變，因此其術(shù)后發(fā)生房顫的機(jī)制與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的機(jī)制很可能存在本質(zhì)區(qū)別。在本項(xiàng)研究中，房顫復(fù)發(fā)發(fā)生在hsCRP峰值及峰值前的只有14例（14／25，56%），房顫復(fù)發(fā)時間與hsCRP峰值時間并未見明顯相關(guān)性（P＝0.143）。這也提示房顫射頻消融術(shù)后的早期復(fù)發(fā)與血漿hsCRP水平無直接關(guān)系。

hsCRP和房顫發(fā)生的關(guān)系一直爭論激烈。較多研究支持二者相關(guān)，而不支持者論證也很科學(xué)充分，如Ellinor等［14］對孤立性房顫患者的研究，提示房顫的發(fā)生與hsCRP無關(guān)，而hsCRP升高與心血管疾病相關(guān)。大量研究報(bào)道房顫早期復(fù)發(fā)（early recurrence of atrial fibrillation，ERAF）是房顫射頻消融手術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后的重要預(yù)測因子［15，16］，提示如果能找出 ERAF的發(fā)生機(jī)制并針對其進(jìn)行治療，就很有可能改善遠(yuǎn)期預(yù)后。迄今為止，幾乎所有的研究都一致發(fā)現(xiàn)房顫射頻消融術(shù)后hsCRP水平較術(shù)前明顯升高［17，18］，本研究結(jié)果與其一致。射頻消融可造成心肌損傷或壞死，不過，目前心肌損傷引起炎癥反應(yīng)的直接證據(jù)尚不多。Koyama等人［6］對186例行射頻消融術(shù)的房顫患者進(jìn)行研究，提出術(shù)后3 d內(nèi)的急性期復(fù)發(fā)、4 d到1月的早期復(fù)發(fā)以及6月后的復(fù)發(fā)機(jī)制不同。體溫和C反應(yīng)蛋白峰值水平在3日內(nèi)復(fù)發(fā)組最高，因此推測急性炎癥反應(yīng)可能是3 d內(nèi)復(fù)發(fā)的原因。而本研究顯示血漿hs-CRP基礎(chǔ)和術(shù)后峰值水平以及總升高量、平均日升高量、升高倍數(shù)等與術(shù)后急性期復(fù)發(fā)無關(guān)，不支持急性炎癥反應(yīng)直接導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。由于Koyama等在研究中選擇證實(shí)炎癥的指標(biāo)體溫變化易受環(huán)境因素等影響，心臟超聲診斷心包炎也受檢查者技術(shù)水平、操作習(xí)慣影響，而且心肌局部的炎癥反應(yīng)并不一定都表現(xiàn)為心包炎癥，因此，這兩項(xiàng)指標(biāo)的客觀性并不理想。而hsCRP和hs-cTnT檢測方法成熟，hs-cTnT的心肌特異性很高，是理想的客觀指標(biāo)。本研究顯示房顫導(dǎo)管消融術(shù)后2～3 d炎癥因子 hsCRP出現(xiàn)明顯升高，提示炎癥反應(yīng)；hsCRP日均升高量與hs-cTnT日均升高量顯著正相關(guān)。由于hs-cTnT為心肌損傷的標(biāo)志物，其升高程度可反映心肌損傷程度，而且研究對象已除外其他感染，因此，推測術(shù)后hsCRP升高主要原因?yàn)樾募p傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)，hsCRP水平變化與心肌損傷程度相關(guān)。因此，本研究更直接和可靠地證實(shí)消融所致心肌損傷與系統(tǒng)性炎癥的因果關(guān)系。而復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間hsCRP和hs-cTnT的變化均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示房顫引起的炎癥反應(yīng)對hsCRP的升高影響很小。反過來分析，早期復(fù)發(fā)的發(fā)生與hsCRP的升高也無直接關(guān)系。

在急性期，肺靜脈來源的電活動仍能穿越不完整的消融后電隔離線傳導(dǎo)至心房，引起肺靜脈來源的房性心律失常；而目前房顫治療也建議對房顫消融術(shù)成功與否的監(jiān)測應(yīng)至少延遲到術(shù)后3個月［5］，3月后纖維化、瘢痕等在消融線區(qū)形成，成為穩(wěn)定的電隔離線。因此，推測左房和肺靜脈間傳導(dǎo)恢復(fù)是復(fù)發(fā)的主要原因［19］。而C反應(yīng)蛋白可以作用于心房，通過抑制鈉鈣交換體導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載、激活補(bǔ)體增強(qiáng)炎癥反應(yīng)、抑制血管新生、減少一氧化氮生成等作用機(jī)制［20］，促進(jìn)心房的電生理重構(gòu)及解剖重構(gòu)，可使房性心律失常易于維持。一項(xiàng)入選47 000人的研究亦顯示，血漿CRP水平升高與房顫風(fēng)險增加相關(guān)，但升高的 CRP本身并不增加房顫的風(fēng)險［8］。結(jié)合本研究可以推測，升高的hsCRP可能對于未達(dá)到完全隔離者，可能增加其復(fù)發(fā)風(fēng)險，而對肺靜脈完全隔離者的影響較小。肺靜脈達(dá)到完全隔離，應(yīng)是房顫射頻手術(shù)成功的最根本決定因素。

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The relationship between high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP）levels and atrial fibrillation early recurrence after paroxysmal atrial fibrillation radiofrequency catheter ablation

ZHAO Yue-xiang1，SHAN Zhao-liang2，GUOHong-yang2，LIN Kun2，GUO Jian-ping2，WANGYu-tang1△
（1.Department of Cardiology，Nanlou Clinal Division of PLA General Hospital，2.Department of Cardiovascular Medicine of PLA General Hospital，Beijing100853，China）

Objective：To prospectively clarify the predictive value of high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP）on the risk for recurrent atrial arrhythmia in paroxysmal atrial fibrillation（PAF）population who accepted radiofrequency catheter ablation（RFCA）of atrial fibrillation（AF）.Methods：There were 57 consecutive patients（53.32±9.98 years；42 males）with drug-refractory PAF who underwent RFCA were included.Plasma levels of hsCRPand high-sensitivity cardiac troponin T（hs-cTnT）were measured on admission and first five days after RFCA.Twenty-five patients（43.86%）had early recurrence of atrial fibrillation（ERAF）.Results：Compared to patients without ERAF（no-AF-recurrence group），baseline hsCRPlevels had no significant difference in patients with ERAF（AFrecurrence group）.There were no significant differences in the peak hsCRPand hs-cTnTlevels between no-AF-recurrence group and AFrecurrence group.However，change of hsCRP level was significantly correlated with change in hs-cTnT level in patients undergoing RFCA（r＝0.268，P＝0.044）.Conclusion：Among those AF patients undergoing ablation，change of hsCRPlevel could be for the myocardial injury related to RFCA procedure，which may not be a risk factor to predict ERAF.The variety of hsCRPlevel may be related to the degree of myocardial injury induced by RFCA.

atrial fibrillation； high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP）； circumferential pulmonary vein isolation（CPVI）；early recurrence

R541.7+5

A

1000-6834（2017）06-526-05

10.12047／j.cjap.5590.2017.125

軍隊(duì)保健專項(xiàng)課題（11BJZ10）

2017-04-10

2017-10-14

△【通訊作者】Tel：010-66876291；E-mail：wvt301＠sina.com