劉琴

545006廣西柳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科

膿毒癥早期應用低分子肝素預防彌散性血管內(nèi)凝血的研究

劉琴

545006廣西柳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科

目的：探討膿毒癥早期應用低分子肝素(LMWH)預防彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的效果。方法：收治膿毒癥患者60例，分為對照組和觀察組。對照組采用常規(guī)治療，觀察組采用低分子肝素治療，比較兩組治療效果。結(jié)果：觀察組DIC發(fā)生率、凝血功能及肝腎功能均顯著優(yōu)于對照組(P＜0.05)。兩組出血傾向、住院時間及28 d死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結(jié)論：膿毒癥患者早期應用LMWH能減少DIC及器官功能障礙的發(fā)生，出血風險并未增加，但住院時間及28 d死亡率并無明顯改善。

低分子肝素；膿毒癥；彌漫性血管內(nèi)凝血

膿毒癥是感染導致的全身炎性反應綜合征(SIRS)，是多器官功能障礙綜合征(MODS)的主要原因之一[1]。其起病急驟、病死率高，是臨床急危重癥中的治療難題[2]。膿毒癥可導致過度炎性反應、內(nèi)皮細胞損傷、免疫功能紊亂、凝血功能活化以及相互之間的作用影響[3，4]。在膿毒癥的早期，炎性因子的大量釋放激活了凝血系統(tǒng)導致高凝狀態(tài)，凝血物質(zhì)被大量消耗，可引起廣泛的微血管內(nèi)血栓形成及微循環(huán)障礙，進展惡化將導致DIC及MODS[5]。據(jù)Dempfle等人的研究統(tǒng)計，膿毒癥并發(fā)DIC的發(fā)生率可＞50%[6]。肝素除具有抗凝作用外，同時也具有抗炎特性[7]，現(xiàn)已成為治療膿毒癥的研究新熱點[8]。本研究通過對膿毒癥患者早期使用LMWH，探討其能否有效預防DIC的發(fā)生，以及安全性和對預后的影響。

表1 兩組一般資料比較(±s)

表1 兩組一般資料比較(±s)

組別 例數(shù) 性別[n(%)]年齡(歲) APACHEⅡ評分(分)男女觀察組 30 18(60.00) 12(40.00) 49.38±15.15 14.38±2.67對照組 30 16(53.33) 14(46.67) 51.69±14.82 15.01±2.29 t或χ2 0.271 0.271 0.561 0.661 P 0.602 0.602 0.492 0.417

資料與方法

2014年3月-2017年1月收治膿毒癥患者60例，按入院24 h內(nèi)是否使用LMWH分為觀察組(使用LMWH)和對照組(常規(guī)治療)，每組30例。所有患者均為肺部感染導致膿毒癥。兩組性別、年齡以及入院＜24 h急性生理學與慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。本臨床研究符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，取得患者及家屬知情同意并簽署治療同意書。

納入標準：所有患者均符合2012年《國際膿毒癥治療指南》提出的標準[9]。DIC的診斷參照1999年第6屆全國血栓與止血會議提出的標準和2001年國際出血與血栓學會(ISTH)DIC評分系統(tǒng)[10]：①血小板計數(shù)＜100×109/L；②血漿纖維蛋白原＜1.5 g/L或＞4.0 g/L，或呈進行性下降；③PT延長或縮短＞3 s，APTT延長或縮短＞10 s；④3P試驗陽性或血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物＞20 mg/L或血漿D-二聚體較正常增高＞4倍；⑤抗凝血酶Ⅲ＜60%。符合以上3項即可診斷DIC。所有患者入院時均未合并心、肝、腎或凝血功能障礙。

排除標準：①年齡＜18周歲；②血小板＜30×109/L伴有出血傾向；③48 h前使用過抗凝藥物，有凝血功能紊亂或異常凝血史；④有嚴重肝、腎功能損害，需行腎臟替代治療；⑤有應激性潰瘍并消化道出血，半年內(nèi)有腦出血和心肺復蘇史；⑥有嚴重腦外傷、動靜脈畸形、腦動脈瘤等病史；⑦器官移植術(shù)后；⑧孕產(chǎn)婦；⑨不同意進行抗凝治療者。

治療方法：對照組按指南予早期廣譜抗生素抗感染、保護胃黏膜、液體復蘇、臟器功能保護、控制血糖、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂以及支持治療等。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，在入院24 h內(nèi)開始加用LMWH 5 000 IU皮下注射，1次/d，療程5～7 d。如出現(xiàn)明顯血小板減少、凝血功能異常、出血傾向或瀕臨死亡，立即停用。

觀察指標：入院后7 d，每日監(jiān)測PLTPT、APTT及FIB評估凝血功能，之后間隔2～3 d復查，記錄住院期間的最差值；統(tǒng)計出現(xiàn)DIC的例數(shù)；住院期間每2～3 d Cr評估腎功能，每3～5 d測定ALT并評估肝功能，記錄住院期間的最高值；觀察患者住院期間是否合并出血(包括瘀點、瘀斑，口鼻、消化道、呼吸道、泌尿系、顱內(nèi)等部位出血，注射部位出血)；統(tǒng)計住院時間及28 d死亡率。

結(jié) 果

兩組患者治療期間PLT、FIB有不同程度下降，PT、APTT、Cr、ALT均有不同程度升高，但對照組在住院期間的以上參數(shù)最差值較觀察組變化更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

觀察組較對照組DIC發(fā)生率低，比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；對照組有2例消化道出血，3例皮膚瘀斑，1例牙齦出血；觀察組有1例消化道出血，2例皮膚瘀點瘀斑，1例鼻腔出血，1例尿路出血，兩組患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；與觀察組比較，對照組住院時間更長，28 d死亡率更高，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表3。

討 論

膿毒癥是感染危重病患者的主要死亡原因之一。過去認為，凝血功能障礙或DIC是膿毒癥晚期并發(fā)癥，但近年來的研究表明，膿毒癥早期就存在高凝狀態(tài)[11]，凝血功能障礙可以貫穿于整個膿毒癥的病理生理過程，是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展和預后的重要影響因素，膿毒癥患者的病情嚴重程度與凝血功能密切相關(guān)[12]。膿毒癥時機體的炎性因子瀑布樣釋放、炎性細胞浸潤，損害血管內(nèi)皮細胞，導致血管內(nèi)皮下膠原纖維暴露，從而激活了內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，并且通過釋放的組織因子啟動了外源性凝血機制，大量促凝物質(zhì)釋放入血，同時生理性的抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)被抑制，出現(xiàn)高凝狀態(tài)，造成血管內(nèi)微血栓形成[13]，并激發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進。凝血功能惡化、抗凝系統(tǒng)受損、纖維蛋白降解能力下降、微循環(huán)血栓進一步發(fā)展，將導致凝血系統(tǒng)完全崩潰，引起嚴重出血，最終出現(xiàn)DIC和MODS危及生命。臨床上膿毒癥患者一旦出現(xiàn)DIC，將預示著病情兇險、病死率增高[14]。因此，對于膿毒癥患者，預防DIC的發(fā)生比治療更為重要。

LMWH是由普通肝素分解純化而成，抗血栓作用快速而持久，已廣泛應用于臨床[15]，其較普通肝素具有以下優(yōu)點：①抗因子Xa作用較強，不需嚴密監(jiān)測因子Xa；②生物利用度高，半衰期長；③對抗凝血酶Ⅲ依賴性少；④血小板減少概率低，較少引起自發(fā)性出血。因此較普通肝素、華法林等抗凝藥更安全。使用LMWH治療膿毒癥可以抑制凝血系統(tǒng)的病理性激活、遏制病情惡化、減少DIC和嚴重出血的發(fā)生，并且艾宇航等的研究發(fā)現(xiàn)[16]，LMWH可抑制炎性介質(zhì)和氧自由基釋放，使用在膿毒癥患者身上未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。陳松的實驗研究表明，LMWH能夠降低膿毒癥大鼠靜脈血中炎性因子水平，從而可以減輕膿毒癥炎性反應[17]。趙聰?shù)妊芯刻崾究鼓委煵粌H能重建膿毒癥患者凝血平衡，還能抑制炎性反應[18]。馬曉春的研究證實，LMWH可以改善膿毒癥患者微循環(huán)功能[19]。上述均提示LMWH對于膿毒癥有著廣泛的應用前景。

本研究結(jié)果顯示，對膿毒癥患者早期使用LMWH治療，DIC發(fā)生率更低，未增加出血風險，與林洪遠的研究結(jié)果相一致[20]；治療期間LMWH可以在一定程度上改善膿毒癥凝血功能紊亂[21]，同時還具有一定的器官功能保護作用，這與國外有關(guān)報道結(jié)果一致[22]；在住院時間及28 d死亡率方面，觀察組有下降趨

表2 兩組患者凝血功能、肝腎功能的比較(±s)

表2 兩組患者凝血功能、肝腎功能的比較(±s)

注：與對照組治療前比較，?P＞0.05；與對照組住院期間最差值比較，＃P＜0.05。

組別 時間點 PLT(×109/L) FIB(g/L) PT(s) APTT(s) Cr(μmol/L) ALT(IU/L)觀察組 治療前 121.39±19.64? 4.86±1.27? 12.49±2.14? 35.19±3.42? 92.24±12.34? 28.64±6.37?對照組 治療前 126.42±20.84 5.01±1.36 13.18±1.83 32.26±2.84 88.49±15.38 31.29±4.97 t 0.261 0.149 0.157 0.197 0.327 0.254 P 0.627 0.761 0.704 0.684 0.524 0.669觀察組 住院期間最差值 104.38±15.31＃ 4.01±1.14＃ 21.49±3.41＃ 54.98±6.75＃ 139.29±11.34＃ 82.67±8.94＃對照組 住院期間最差值 81.47±16.97 1.74±0.97 49.24±5.69 82.41±8.49 167.34±18.41 108.39±10.38 t 6.201 4.142 6.837 6.824 7.019 6.864 P 0.002 0.045 0.001 0.001 0.000 0.001

表3 兩組患者DIC發(fā)生情況、出血發(fā)生情況、住院時間及28 d死亡情況比較[±s，n(%)]

表3 兩組患者DIC發(fā)生情況、出血發(fā)生情況、住院時間及28 d死亡情況比較[±s，n(%)]

注：與對照組比較，?P＜0.05，＃P＞0.05。

組別 DIC發(fā)生情況 出血發(fā)生情況 住院時間(d) 28 d死亡情況觀察組 1(3.33)? 5(16.66)＃ 13.28±3.67＃ 1(3.33)＃對照組 6(20.00) 6(20.00) 15.49±3.94 4(13.33)t或χ2 4.043 0.111 0.684 1.964 P 0.044 0.739 0.351 0.161

勢，但較對照組差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本研究的病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，早期使用LMWH治療膿毒癥可以有效預防DIC的發(fā)生，安全性好，具有一定的臨床價值。但影響膿毒癥預后的因素很多，凝血系統(tǒng)的改變只是其中一個重要環(huán)節(jié)，LMWH在膿毒癥中的確切作用機制與臨床地位還需多中心、大樣本的前瞻性研究加以明確。

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Study of early application of low molecular weight heparin for prevention of disseminated intravascular coagulation in sepsis

Liu Qin
Hematology Department,the People's Hospital of Liuzhou City,Guangxi 545006

Objective:To explore the effect of early application of low molecular weight heparin(LMWH)for prevention of disseminated intravascular coagulation(DIC)in sepsis.Methods:60 patients with sepsis were selected.They were divided into the control group and the observation group.The control group was treated with conventional treatment,and the observation group was treated with LMWH.We compared the therapeutic effects of two groups.Results:In the observation group,the incidence of DIC,coagulation function and liver and kidney function were significantly better than those of the control group(P＜0.05).There were no significant differences in bleeding tendency,length of stay and 28 days mortality between groups(P＞0.05).Conclusion:The early application of LMWH for patients with sepsis can reduce DIC and organ dysfunction.It did not increase the risk of bleeding,but there was no significant improvement in the length of stay and the 28 days mortality rate.

Low molecular weight heparin;Sepsis;Disseminated intravascular coagulation

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.32.37