管雅文，姚秋娥，趙 語，石三軍 （武漢市東湖醫(yī)院內(nèi)五科，湖北 武漢 40074；第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶40004；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥劑科，重慶40）

磷脂復(fù)合物技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用

管雅文1，姚秋娥2，3，趙 語3，石三軍2（1武漢市東湖醫(yī)院內(nèi)五科，湖北 武漢 430074；2第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶400042；3重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥劑科，重慶401331）

藥物磷脂復(fù)合物是指在一定反應(yīng)條件下，藥物分子與磷脂分子之間通過電荷的遷移作用而形成的絡(luò)合物或復(fù)合物．藥物磷脂復(fù)合物制備方法簡單易行，既能改善藥物的親水性，又能改善藥物親脂性，同時(shí)增加了藥物穩(wěn)定性，延緩了體內(nèi)作用時(shí)間，提高了生物利用度，減少了不良反應(yīng)．近年來，隨著磷脂復(fù)合物技術(shù)的不斷應(yīng)用，磷脂復(fù)合物已經(jīng)成為一種極具潛力的新型給藥系統(tǒng)．本文對磷脂復(fù)合物的形成、鑒別、功能以及在給藥系統(tǒng)方面的構(gòu)建的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述．

磷脂；藥物磷脂復(fù)合物；新型給藥系統(tǒng)

0 引言

目前臨床上存在多種藥理療效確切的藥物分子，由于溶解性差、不穩(wěn)定、副作用大等原因，在實(shí)際使用中受到了很大的限制，其生物利用度甚至很低，不利于口服和制成合適的藥物制劑．如羥喜樹堿類藥物，是一類既不溶于水也不溶于乙醇的藥物，在實(shí)際使用中通常采用加氫氧化鈉的方式來增加藥物溶解度，從而制備臨床上可應(yīng)用的藥物劑型（注射液）．但是，此時(shí)藥物結(jié)構(gòu)（內(nèi)環(huán)酯，活性高）在堿性條件的作用下遭到破壞（開環(huán)結(jié)構(gòu)，活性低），其抗腫瘤療效大大下降［1］．因此，為了解決這種不利的現(xiàn)象，將藥物開發(fā)成合適的藥物制劑至關(guān)重要．

對于這些藥物，改變其溶解性和提高生物利用度的方法有多種，如結(jié)構(gòu)改造、固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)、磷脂復(fù)合物技術(shù)等．而其中磷脂復(fù)合物技術(shù)是最為直接和簡便的新方法之一，也是近年來研究比較多的方法之一．藥物-磷脂復(fù)合物是將藥物與磷脂分子在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)所形成的穩(wěn)定化合物或絡(luò)合物，所形成的復(fù)合物使藥物的水溶性和脂溶性同時(shí)增加，故有利于改善母體藥物的理化性質(zhì)并提高藥物的生物利用度［2］．磷脂復(fù)合物技術(shù)最早出現(xiàn)于1989年，意大利科學(xué)家 Bombardelli［3］在研究如何提高多酚制劑口服生物利用度的過程中發(fā)現(xiàn)，從植物中提取的多酚類物質(zhì)和磷脂在有機(jī)溶劑中表現(xiàn)出極強(qiáng)的親和力，二者相互作用所形成的復(fù)合物可使多酚類的溶解度和生物利用度大大提升．該方法所采用的輔料主要為磷脂，是一類天然來源的脂類．作為生物膜的重要組成成分，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，其生物相容性良好，對人體不會(huì)產(chǎn)生毒副作用．同時(shí)由于磷脂復(fù)合物制備技術(shù)簡單，成本低廉，近年來在藥物制劑方面的應(yīng)用逐漸增多，在改善藥物的溶解性能、提高藥物的穩(wěn)定性、降低藥物的毒副作用及提高藥物的生物利用度等方面取得了較大的進(jìn)展．

1 磷脂復(fù)合物的形成和鑒別

1．1 磷脂的結(jié)構(gòu)和載藥機(jī)理 磷脂主要來源于天然植物和動(dòng)物，如大豆、向日葵、油菜籽、動(dòng)物腦和雞蛋等，是含有磷酸根結(jié)構(gòu)的脂類化合物的總稱，又稱磷脂類［4］．其由一個(gè)甘油分子連接了兩個(gè)脂肪酸分子和一分子的磷酸根構(gòu)成（圖1）．磷脂作為生物膜的主要組成成分，表現(xiàn)出了很好的生物相容性，是一種最為常見的藥用輔料之一．

圖1 磷脂的結(jié)構(gòu)

磷脂由于一端為含有氮或含有磷的親水性基團(tuán)，另一端為含有長脂肪烴基鏈的疏水性基團(tuán)，因此該分子屬于既親水又親油的兩親性分子．這種性質(zhì)在制備藥物劑型時(shí)能夠使藥物性質(zhì)隨之改善．在此基礎(chǔ)上，制備磷脂復(fù)合物技術(shù)的基本原理就是磷脂分子結(jié)構(gòu)中的羥基氧原子有較強(qiáng)的得電子傾向，而X基團(tuán)（圖1）中氮原子有較強(qiáng)的失電子傾向，因此，一些難溶性的藥物分子在適宜條件下利用提供電子或失去電子作用與磷脂分子進(jìn)行復(fù)合［5］．這樣便可得到親脂／親水性的藥物磷脂復(fù)合物，從而提高生物利用度［5-9］，這類復(fù)合物被形象地稱為磷脂復(fù)合物（phospholipid complex／phytosome）［10-12］（圖 2）．

圖 2 磷脂復(fù)合物形成［1，10］

1．2 磷脂復(fù)合物的制備 藥物磷脂復(fù)合物是磷脂分子與藥物分子通過分子間的相互作用形成的化合物或絡(luò)合物，通常在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，通過加熱、攪拌、回流等各種手段處理，最后除去溶劑得到．藥物一般不溶于氯仿或有機(jī)溶媒，但反應(yīng)所得的磷脂復(fù)合物則可溶于其中．藥物磷脂復(fù)合物的制備工藝評價(jià)一般以藥物與磷脂的復(fù)合率為指標(biāo)．反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、投料比、反應(yīng)時(shí)間、藥物濃度等均是影響復(fù)合率的重要因素．

復(fù)合率的計(jì)算一般是利用藥物不溶于某一有機(jī)溶劑如氯仿，而磷脂和磷脂復(fù)合物均溶于該有機(jī)溶劑的特性，通過測定溶解內(nèi)藥物濃度獲得．將制備好的藥物磷脂復(fù)合物溶于一定量的該有機(jī)溶劑，分離沉淀物即為未復(fù)合的游離藥物（W1）．而有機(jī)溶劑中藥物的量即為已形成復(fù)合物的藥物量（W2）．復(fù)合率的計(jì)算公式如下：復(fù)合率＝W2／（W1+W2）×100%．

1．3．1 紫外可見光譜分析 （ultraviolet and visible spectrum analysis，UV） 紫外可見光譜掃描的吸收峰可用于簡單定性分析和結(jié)構(gòu)鑒定．吳忠武［13］為研究依托泊苷磷脂復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征，對依托泊苷、磷脂、二者物理混合物及依托泊苷磷脂復(fù)合物依次進(jìn)行紫外光譜掃描，掃描波長范圍為200～400 nm．結(jié)果發(fā)現(xiàn)磷脂于250～400 nm未見吸收峰，而依托泊苷在284．0 nm有明顯吸收，物理混合物和磷脂復(fù)合物在284．6 nm和284．4 nm處也出現(xiàn)明顯的吸收峰，且與游離依托泊苷吸收光譜幾乎一致．說明依托泊苷和磷脂的發(fā)色基團(tuán)均未改變，也無新的化合物生成．

1．3．2 傅里葉變換紅外光譜（Fourier transform infrared spectroscopy，F(xiàn)TIR） 紅外吸收光譜中藥物與磷脂復(fù)合物之間的氫鍵作用力會(huì)導(dǎo)致藥物或磷脂的特征吸收峰發(fā)生一定的位移．Zhou等［14］采用KBr壓片法對黃芩素、磷脂、二者物理混合物及黃芩素磷脂復(fù)合物在4000～400 cm-1進(jìn)行紅外光譜掃描．結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩素磷脂復(fù)合物中黃芩素的C＝O吸收峰向高波數(shù)處位移，而O-H吸收峰變寬．此外，復(fù)合物中磷脂的極性頭部P＝O的特征吸收峰由1237 cm-1位移至1229．1 cm-1，而磷脂的長鏈脂肪酸在 2925．7 cm-1和2853．8 cm-1的C-H伸縮振動(dòng)峰在復(fù)合物中依然存在．結(jié)果表明，黃芩素磷脂復(fù)合物中無新的化學(xué)鍵形成，沒有生成新的化合物，而是黃芩素和磷脂分子的極性頭部以氫鍵或范德華力形式結(jié)合形成了新的物相即黃芩素磷脂復(fù)合物．

1．3．3 掃描電鏡（scanning electron microscopy， SEM）和透射電鏡（transmission electron microscopy，TEM）

SEM主要通過高能電子束與物質(zhì)之間的相互作用激發(fā)各種物理信息，從而獲得物質(zhì)表面立體形態(tài)．從利福平和利福平磷脂復(fù)合物的SEM圖譜［15］發(fā)現(xiàn)，游離利福平的SEM圖譜上存在桿狀結(jié)晶物質(zhì)，而其磷脂復(fù)合物中并無結(jié)晶物質(zhì)存在，充分說明了利福平分子分散在磷脂基質(zhì)內(nèi)并與磷脂相互作用形成了磷脂復(fù)合物．Sikarwar等［16］制備 marsupsin-磷脂復(fù)合物后，用TEM觀察復(fù)合物外觀形態(tài)，結(jié)果表明該復(fù)合物能夠被磷鎢酸負(fù)染，且呈球狀，粒徑在 0．05～0．50 μm范圍之內(nèi)．

1．3．4 X-射線衍射分析（X-ray diffractometry， XRD）

XRD主要根據(jù)衍射原理，對物質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確的測定及分析．Yu等［17］的XRD圖譜顯示，黃連素在8．78°，9．18°、16．5°和 25．7°處均分別出現(xiàn)典型結(jié)晶衍射峰，說明黃連素分子以晶體形式存在；黃連素與磷脂的物理混合物中，黃連素的結(jié)晶特征峰依然存在；但是在黃連素磷脂復(fù)合物中，黃連素的結(jié)晶衍射峰消失，說明黃連素以分子的形式或無定形狀態(tài)高度分散于磷脂復(fù)合物當(dāng)中．

1．3．5 核磁共振（nuclear magnetic resonance， NMR）

在一臺(tái)匹配相繼增壓系統(tǒng)的TBD234V12增壓中冷型柴油機(jī)上，設(shè)計(jì)文丘里管EGR系統(tǒng)，并以改造后的柴油機(jī)作為試驗(yàn)臺(tái)架，進(jìn)行帶文丘里管的高壓EGR系統(tǒng)對相繼增壓柴油機(jī)燃燒與排放性能影響的相關(guān)試驗(yàn)。該研究為相繼增壓、V型和較大型船用柴油機(jī)EGR系統(tǒng)優(yōu)化匹配提供依據(jù)，具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

李穎等［18］采用NMR光譜對葛根素、磷脂、二者物理混合物及葛根素磷脂復(fù)合物分別進(jìn)行了測定．結(jié)果NMR圖譜顯示，磷脂復(fù)合物中葛根素的信號(hào)幾乎減弱或消失，磷脂的極性端信號(hào)減弱，脂肪鏈端信號(hào)無變化，說明葛根素與磷脂分子極性端之間發(fā)生了相互作用形成了葛根素磷脂復(fù)合物．

1．3．5 差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry，DSC） DSC通過程序控制升溫速度，測定樣品與參比物功率差與溫度關(guān)系．DSC通常可用于鑒別材料的特性和分析物質(zhì)之間的相互作用，并表現(xiàn)為吸熱峰或放熱峰的出現(xiàn)、消失或改變．Saoji等［19］通過對假馬齒筧提取物、磷脂、兩者的物理混合物及假馬齒筧提取物磷脂復(fù)合物在0℃～400℃內(nèi)以10℃／min的升溫速率進(jìn)行DSC分析．結(jié)果發(fā)現(xiàn)，形成磷脂復(fù)合物后，假馬齒筧提取物和磷脂的特征吸熱峰均消失，且磷脂復(fù)合物的相變溫度低于游離磷脂，說明藥物與磷脂形成了磷脂復(fù)合物．

2 磷脂復(fù)合物的功能

2．1 促進(jìn)生物膜吸收 磷脂為生物膜的重要組成成分，將藥物與磷脂制備成復(fù)合物后，可提高藥物的脂溶性和生物膜透過性．楊志欣等［20］考察了Caco-2細(xì)胞膜對三葉豆紫檀苷、三葉豆紫檀苷磷脂復(fù)合物的滲透性．結(jié)果發(fā)現(xiàn)游離三葉豆紫檀苷的滲透性很差，表觀滲透系數(shù)僅為2．45×10-7cm／s，而制成磷脂復(fù)合物后滲透系數(shù)提高到5．13×10-6cm／s．說明磷脂復(fù)合物技術(shù)可以明顯提高三葉豆紫檀苷的細(xì)胞膜滲透性能，提高其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率．Wei等［1］將10-羥喜樹堿制備成磷脂復(fù)合物后，藥物的脂溶性得到顯著提高，與HepG2細(xì)胞相互作用12 h后，細(xì)胞內(nèi)檢測到的藥物濃度提高了6．8倍，說明了磷脂復(fù)合物促進(jìn)了10-羥喜樹堿的細(xì)胞跨膜吸收．Saoji等［19］為提高馬齒筧提取物的溶解度與生物滲透性，在馬齒筧藥物制備的過程中引進(jìn)了磷脂復(fù)合物技術(shù)．結(jié)果證實(shí)，馬齒筧提取物磷脂復(fù)合物能顯著提高馬齒筧的溶解度、體外釋放能力及滲透能力．

2．2 提高藥物的生物利用度 游離藥物與磷脂相互作用形成復(fù)合物后，藥物就賦有磷脂的優(yōu)勢，可以改善藥物在胃腸道或經(jīng)皮吸收，從而使得血藥濃度增加；另一方面，磷脂對藥物又可起到保護(hù)作用，降低清除作用，故藥物生物利用度顯著提高．劉莎莎等［21］將利用磷脂復(fù)合物技術(shù)制備丹參素磷脂復(fù)合物后，給SD大鼠灌胃，然后考察丹參素游離藥物和丹參素磷脂復(fù)合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制備成磷脂復(fù)合物后，丹參素的Tmax和AUC均顯著提高，說明磷脂復(fù)合物可以增加丹參素在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，提高體內(nèi)的生物利用度．Tan等［6］將吳茱萸堿（EVO）與磷脂在乙醇／四氫呋喃混合溶液中制備EVO-磷脂復(fù)合物，口服給藥后發(fā)現(xiàn)EVO-磷脂復(fù)合物與游離吳茱萸堿相比，其生物利用度提高到218．8%．

2．3 延長藥物作用時(shí)間 磷脂復(fù)合物由于使用了大量的磷脂作為藥物基質(zhì)，使得藥物的釋放作用延緩，作用時(shí)間延長．如局部抗水腫藥物甘草次酸藥物活性僅能持續(xù)24 h，而甘草次酸磷脂復(fù)合物在以相同方式用藥24 h后，抗水腫活性仍保持在80%以上，藥物在體內(nèi)循環(huán)發(fā)揮療效的作用時(shí)間明顯延長［22］．抗炎藥物雙氯芬酸的體內(nèi)半衰期較短僅為0．9 h，為延長其作用時(shí)間，將雙氯芬酸與卵磷脂和磷脂酰乙醇胺制備成磷脂復(fù)合物后，藥物的消除半衰期延長至2．9 h，藥物作用時(shí)間顯著得到提高［22］．Wu 等［23］給予大鼠口服黃芩苷磷脂復(fù)合物后，采用HPLC法檢測大鼠血漿中黃芩苷的濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩苷及其磷脂復(fù)合物的 Cmax分別為 0．42 μg／mL 和 0．90 μg／mL，達(dá)峰時(shí)間分別為5．3 h和6．1 h，說明磷脂復(fù)合物使黃芩苷的體內(nèi)生物利用度顯著提高，并延長了藥物體內(nèi)作用時(shí)間．

2．4 促皮滲透作用 磷脂作為生物膜的主要組成成分很容易透過皮膚．因此將藥物與磷脂制備形成復(fù)合物后，就可以借助磷脂的脂溶性，較易透過表皮屏障進(jìn)入真皮，然后解體釋放藥物發(fā)揮療效．Frankenburg等［24］研究發(fā)現(xiàn)，將兩性霉素B制備形成磷脂復(fù)合物后，其透皮吸收能力明顯強(qiáng)于兩性霉素B游離藥物，與單獨(dú)使用兩性霉素B相比較，兩性霉素B磷脂復(fù)合物的療效優(yōu)于僅使用兩性霉素B游離藥物10倍劑量的療效．離子型非甾體抗炎藥物吲哚美辛，親水較強(qiáng)，脂溶性較弱，較難透過皮膚被吸收．但將其制備形成磷脂復(fù)合物后，吲哚美辛的脂溶性顯著增強(qiáng)，油水分配系數(shù)明顯增大，其透皮吸收系數(shù)由原來的 0．57×10-3cm／h 增大至 1．19×10-3cm／h，改善了吲哚美辛的透皮吸收能力，大大提高了吲哚美辛的生物利用度［22］．

2．5 降低毒副作用 磷脂是天然來源的脂類，具有良好的生物相容性．在藥物磷脂復(fù)合物中，宏觀上，磷脂將藥物包裹可以降低藥物毒性；微觀上，磷脂分子與藥物的毒性基團(tuán)相互作用或磷脂分子中的長脂肪鏈將有毒基團(tuán)包裹，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生［25］．Bombardelli等［26］研究發(fā)現(xiàn)，將抗水腫藥物皂角苷制備成磷脂復(fù)合物后作為搽劑涂于小鼠耳部，有效解決了皂角苷口服吸收困難的問題，降低了藥物對皮膚的刺激作用，從而避免了注射給藥時(shí)易引起血管毒性反應(yīng)等副作用．抗真菌藥物兩性霉素B，治療窗較窄，毒性作用較大，在臨床使用中很難達(dá)到有效治療劑量．利用磷脂復(fù)合物技術(shù)制成兩性霉素B磷脂復(fù)合物后，其LD50增大了10倍以上，因此擴(kuò)大了治療窗范圍，提高了用藥安全性，降低了毒副反應(yīng)的發(fā)生率［27］．

2．6 利于制備相關(guān)藥物劑型 近年來，眾多研究者試圖通過納米粒、膠束、亞微乳、凝膠等制劑新技術(shù)來解決諸多臨床藥物的溶解性差、毒副作用大、生物利用低等問題，雖然取得了一定成效，但某些難溶性的藥物在制備以上新劑型時(shí)，依然存在制劑困難、包封率低等問題．而磷脂復(fù)合物技術(shù)可極大改善這些難溶性藥物的理化性質(zhì)，使難溶性藥物被高效地包裹于脂質(zhì)納米粒、膠束或亞微乳中，從而提高藥物分散性、在胃腸道的吸收效率及生物利用度．Zhang等［28］將大豆苷元制備成磷脂復(fù)合物后，極大地改善了大豆苷元的脂溶性，成功制備了包封率高達(dá)91．73%的大豆苷元磷脂復(fù)合物納米粒，藥代動(dòng)力學(xué)表明大豆苷元磷脂復(fù)合物納米粒在腸道的吸收效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于大豆苷元磷脂復(fù)合物，提示藥物磷脂復(fù)合物繼續(xù)制備成納米制劑后，生物利用度進(jìn)一步提高．桑黃素具有抗炎、抗氧化及抗癌的多重功效，但由于其水溶性差，口服的給藥方式極大地限制了其生物利用度．Zhang等［29］將桑黃素制備成磷脂復(fù)合物后，桑黃素的脂溶性顯著提高，更有利于制備納米微乳．且體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，單獨(dú)口服桑黃素的生物利用度僅為0．45%，而分別單獨(dú)口服桑黃素磷脂復(fù)合物和桑黃素磷脂復(fù)合物納米微乳，桑黃素的生物利用度分別提高到541．73%和722．84%．說明與桑黃素和桑黃素磷脂復(fù)合物相比較，桑黃素磷脂復(fù)合物納米微乳更有利于提高桑黃素的生物利用度．將瑞舒伐他汀鈣制成磷脂復(fù)合物后包裹于脂質(zhì)納米球中，可以增加藥物經(jīng)淋巴途徑的腸內(nèi)吸收［30］．因此，將藥物磷脂復(fù)合物制成相應(yīng)的藥物劑型，不僅方便給藥，而且能夠顯著改善藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)．

3 磷脂復(fù)合物在藥物開發(fā)方面的應(yīng)用

3．1 疏水性藥物的磷脂復(fù)合物 利福平為一線抗結(jié)合藥物，但由于其疏水性、在腸道的吸收較差，導(dǎo)致生物利用度較低．Singh等［15］考察利福平磷脂復(fù)合物的小鼠口服生物利用度發(fā)現(xiàn)，與口服游離利福平相比較，小鼠血漿中利福平的 Cmax由 48．5 μg／mL 上升至54．3 μg／mL，利福平半衰期由 1．5 h 延長至 8．3 h，藥時(shí)曲線下面積由 147．71 μg／mL·h 和 472．4 μg／mL·h，形成磷脂復(fù)合后利福平的口服生物利用度顯著提高．芹菜素為疏水性藥物，存在于多種植物當(dāng)中，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等多種生理功效，但其臨床應(yīng)用大大受限于其較差的水溶性、較快的代謝過程和較低的口服生物利用度．Telange等［31］研究證明，將芹菜素制備成磷脂復(fù)合物后，顯著提高了芹菜素的溶解性能、體內(nèi)生物利用度及抗氧化活性作用．

3．2 脂難溶性藥物的磷脂復(fù)合物 生物體內(nèi)存在多種生物膜結(jié)構(gòu)，藥物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)必須跨過這些生物膜才能發(fā)揮療效．脂難溶性藥物由于其親水性的特征，很難跨越生物膜，且容易降解失活，因而直接應(yīng)用時(shí)，生物利用度較低．胡雄彬［32］將親水性的胰島素制備成磷脂復(fù)合物后，胰島素脂溶性大大提高，并能成功制備胰島素磷脂復(fù)合物-微乳，避免了口服胰島素被大量降解，較好地保護(hù)了胰島素活性，提高了生物利用度．蘆丁為黃酮類化合物，廣泛存在于植物中，研究［33-35］表明其具有抗炎、抗氧化及抗癌等多種功效，但由于脂溶性較低，始終限制其應(yīng)用和發(fā)展．王繼勇等［36］采用溶劑法制備蘆丁卵磷脂復(fù)合物后，含量檢測發(fā)現(xiàn)蘆丁在正辛醇中的溶解性由142．4 μg／mL增至 1261．0 μg／mL，親脂性顯著提高．

3．3 水不溶脂不溶類藥物的磷脂復(fù)合物 水、脂均難溶類藥物的給藥形式、生物利用度等是現(xiàn)在研究急需解決的問題．葛根素在水和油性溶劑中的溶解度均較小，李穎等［18］采用溶劑法制備葛根素磷脂復(fù)合物后，在蒸餾水、0．1 mol·L-1HCl和 PBS （pH 6．8）中的溶解度和油水分配系數(shù)均有所提高．10-羥基喜樹堿具有光譜的抗腫瘤活性，但由于其不溶于水，在有機(jī)溶劑中溶解性也很低，使其較難制備得到合適的給藥劑型．通常利用加堿成鹽的方式溶解，但是這樣抗腫瘤活性大大降低．Wei等［1］采用溶劑蒸發(fā)法制備10-羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，提高了10-羥基喜樹堿的脂溶性，并進(jìn)一步采用高壓均質(zhì)法制備10-羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物納米粒，使肝癌細(xì)胞對10-羥基喜樹堿的攝取率大大提高，有利于提高其生物利用度．

3．3 生物大分子類藥物的磷脂復(fù)合物 疫苗只有在同時(shí)具有B、T細(xì)胞抗原時(shí)才能刺激抗體的產(chǎn)生．以磷脂為載體平臺(tái)，將B細(xì)胞抗原和T細(xì)胞抗原同時(shí)復(fù)合到磷脂分子上，則可得到高效價(jià)的抗體．將磷脂與多糖類物質(zhì)（如海藻酸鹽、殼多糖等）形成制劑再與抗原復(fù)合形成磷脂復(fù)合物，該復(fù)合物可明顯提高抗原的免疫作用［37］．Buroru 等［38］將膽甾醇-PC-皂角苷磷脂復(fù)合物與疫苗聯(lián)合使用明顯降低了疫苗使用過程中的不良反應(yīng)．

研究［39］證實(shí)，組成細(xì)胞膜主要成分的兩親性磷脂分子與蛋白質(zhì)形成復(fù)合物后，可增加藥物的穩(wěn)定性和脂溶性．Peng等［40］研究發(fā)現(xiàn)，將人重組白蛋白制備成磷脂復(fù)合物可有效控制其在體內(nèi)的釋放，延長藥物在體內(nèi)作用時(shí)間，從而更好地促進(jìn)成骨分化．親水性的胰島素制備成磷脂復(fù)合物后，其脂溶性也明顯增加，將胰島素包裹進(jìn)入納米粒中，可得到速效、長循環(huán)的胰島素制劑［41-42］．同時(shí)，將蛋白質(zhì)類藥物與磷脂形成復(fù)合物后，可大大提高蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，避免環(huán)境對其引起的凝聚、變性或失活．

3．4 金屬離子磷脂復(fù)合物 由于天然磷脂帶有負(fù)電荷，可于帶異性電荷的藥物相互吸附．金屬離子物質(zhì)大多帶有電荷，因此很容易與磷脂相互作用形成穩(wěn)定的復(fù)合物．早在1993年，Vazquez等［43］就成功制備了Zn2+磷脂復(fù)合物用于觸發(fā)納米脂質(zhì)體藥物的釋藥．在一定條件下，將Ca2+與磷脂和蛋白質(zhì)形成復(fù)合物后，可極大地提高蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性［44］．

3．5 天然產(chǎn)物活性成分的磷脂復(fù)合物 天然產(chǎn)物中含有多種具有明顯的藥理活性的成分，但大多數(shù)藥理活性成分（如多酚類、黃酮類等）均存在脂溶性差、口服生物利用不高、不良反應(yīng)多或胃腸道刺激性較大等缺點(diǎn)，給中草藥的活性成分開發(fā)及其臨床應(yīng)用帶來了諸多困難．磷脂復(fù)合物技術(shù)可改變藥物的多種理化性質(zhì)，如溶解度、滲透性等，最終改善藥物的生物利用度．如木通皂苷具有多種藥理活性，但口服生物利用度不高，Shen等［45］將其制備成為磷脂復(fù)合物納米制劑后，在正辛醇當(dāng)中的溶解度提高了11．4倍，脂溶性顯著增加，體內(nèi)檢測結(jié)果表明藥物Cmax顯著增大，血藥峰濃度達(dá)峰時(shí)間明顯縮短．嚴(yán)紅梅等［46］將寶藿苷I制備成磷脂復(fù)合物后，發(fā)現(xiàn)其對MCF-7細(xì)胞的毒性作用增強(qiáng)，且該細(xì)胞對藥物的攝取率也大大提高．巖白菜素是中藥厚葉巖白菜中的主要有效活性成分［47-48］，主要用于慢性支氣管炎治療［49］．為了增加巖白菜素的口服生物利用度，Qin等［50］將其制成巖白菜素磷脂復(fù)合物，其Cmax和AUC0→∞均顯著增加，且與游離藥物相比，其口服生物利用度增加了439%．這些研究表明，磷脂復(fù)合物可以改善天然產(chǎn)物活性成分的性質(zhì)，提高活性，是一種理想的給藥系統(tǒng)．

4 展望和結(jié)語

磷脂主要來源于動(dòng)植物，具有一定的藥理活性，同時(shí)由于其生物相容性較好且安全無毒，被廣泛應(yīng)用于藥物輔料包括磷脂復(fù)合物的制備，以改善藥物的一些不良理化性質(zhì)，提高生物利用度．目前，對于磷脂復(fù)合物的研究越來越多，但大多數(shù)均停留在基礎(chǔ)研究上，缺乏對藥理作用機(jī)制和復(fù)合物形成機(jī)制等的研究．隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和實(shí)驗(yàn)手段的不斷進(jìn)步，我們應(yīng)深入研究磷脂復(fù)合物的形成機(jī)理、處方工藝的驗(yàn)證以及體內(nèi)安全性評價(jià)等，使磷脂復(fù)合物可以真正地應(yīng)用于臨床，提高藥物的使用效率．

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Application of phospholipid complex technique on drug research

GUAN Ya-Wen1， YAO Qiu-E2，3， ZHAO Yu3， SHI San-Jun21Department of Internal medicine， Wuhan Eastlake Hospital，Wuhan 430074， China；2Department of Pharmacy， Daping Hospital，Third Military Medical University， Chongqing 400042， China；3Department of Pharmacy， The University-Town Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 401331， China

Drug-phospholipid complex is one of the newest lipid based carriers and fast growing attractive ways of delivering drug based on the charge migration effect．The preparation method of phospholipid complex is simple and feasible，and it can improve both of the lipophicity and hydrophilicity， increase the drug stability，delay the release of drug in vivo，improve the bioavailability and reduce side-effects．Recently， as a new drug delivery system，phospholipid complex has been widely used to carry drugs for practical application．The current review represents the preparation and function of drug-phospholipid complex and potential applications of phospholipid complex as a carrier of bioactive compounds．

phospholipids； drug-phospholipid complex； novel drug delivery system

R914

A

2095-6894（2017）11-12-06

2017-06-07；接受日期：2017-06-23

國家自然科學(xué)基金（81402876）

管雅文．E-mail：elegantguan＠ 163．com

石三軍．博士，副研究員．研究方向：創(chuàng)新藥物與腫瘤靶向遞送藥物．E-mail：shisanjuns＠ 163．com