張 麗 ，王 瑩 ，于子蕎 ，陳志強(qiáng) ，李培培

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，天津 300193；2.天津市第一中心醫(yī)院 護(hù)理部，天津 300192）

【文獻(xiàn)研究】

間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和試驗(yàn)序貫分析

張 麗1，王 瑩2，于子蕎1，陳志強(qiáng)1，李培培1

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，天津 300193；2.天津市第一中心醫(yī)院 護(hù)理部，天津 300192）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素用于預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的效果。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL和知網(wǎng)、萬方及CBM中，關(guān)于間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并追溯合格研究、主題相關(guān)研究及綜述的參考文獻(xiàn)。2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立檢索、篩查文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量并交叉核對(duì)后，用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)序貫分析軟件估算各結(jié)局指標(biāo)需求樣本量。結(jié)果共納入23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括5 257例研究對(duì)象。Meta分析結(jié)果顯示，亞組分析表明間歇加壓充氣聯(lián)合低分子肝素與常規(guī)護(hù)理、單用低分子肝素或單用間歇充氣加壓相比，有助于預(yù)防住院患者深靜脈血栓形成的發(fā)生（RR=0.16，95%CI：0.06～0.41，P＜0.001），（RR=0.32，95%CI：0.22～0.46，P＜0.001），（RR=0.37，95%CI：0.25～0.53，P＜0.001），降低肺栓塞發(fā)生率（RR=0.16，95%CI：0.06～0.47，P＜0.001），但可能會(huì)增加出血等不良反應(yīng)的發(fā)生（RR=5.97，95%CI：1.75～20.40，P=0.004），且間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與單用低分子肝素相比，并不能降低肺栓塞發(fā)生率（RR=0.72，95%CI：0.16～3.18，P=0.67）。敏感性分析和試驗(yàn)序貫分析證實(shí)主要結(jié)局指標(biāo)合并結(jié)果可信。結(jié)論間歇加壓充氣聯(lián)合低分子肝素能有效降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生，建議臨床推廣使用，但應(yīng)注意出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

間歇加壓充氣；低分子肝素；靜脈血栓栓塞癥；Meta分析；試驗(yàn)序貫分析

靜脈血栓栓塞癥 (venous thrombus embolism,VTE)包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PE)，其后遺癥會(huì)造成生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重時(shí)可致殘。有研究顯示，美國(guó)普外科手術(shù)后患者靜脈血栓栓塞癥發(fā)病率為40%，危重患者發(fā)病率則高達(dá)80%[1]。常用預(yù)防措施中，藥物為預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的重要措施，低分子肝素 （low molecular weight heparin，LMWH）為常用藥物。機(jī)械預(yù)防是通過氣囊擠壓相關(guān)部位，促進(jìn)血液流動(dòng)，緩解靜脈淤血，減少靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生，是與藥物預(yù)防互相補(bǔ)充的預(yù)防措施，間歇充氣加壓（intermittent pneumatic compression，IPC）是機(jī)械預(yù)防的1種。有研究指出，間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素比單獨(dú)使用間歇充氣加壓預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的效果更好[2]，但國(guó)內(nèi)外針對(duì)間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議，且大部分研究存在納入樣本量偏少等不足[3-6]。因此，筆者對(duì)國(guó)內(nèi)外研究間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素對(duì)靜脈血栓栓塞癥影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，并采用試驗(yàn)序貫分析 (trials sequential analysis,TSA)估算各主要結(jié)局指標(biāo)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義所需的最佳樣本量(required information size,RIS)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素的效果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素，對(duì)照組為常規(guī)護(hù)理或其他干預(yù)措施；（3）研究對(duì)象：存在發(fā)生靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)、年滿18周歲的患者；（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為深靜脈血栓形成發(fā)生率、肺栓塞發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)為出血發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）報(bào)告數(shù)據(jù)不完整、與研究無關(guān)或無法轉(zhuǎn)換成所需數(shù)據(jù)；（3）綜述、述評(píng)、專家意見。

1.2 檢索策略 本次檢索運(yùn)用邏輯符制定檢索式，采用主題詞與自由詞/關(guān)鍵詞結(jié)合的方式，計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL（Cochrane of Registration Controlled Trials） 和知網(wǎng)、萬方及CBM中關(guān)于間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的文獻(xiàn)，同時(shí)運(yùn)用追溯法追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2016年10月。檢索策略以CNKI和PubMed為例，CNKI：#1低分子肝素；#2間歇充氣加壓OR周期性重啟加壓OR間歇充氣擠壓OR間歇充氣壓力OR間斷充氣加壓OR間斷充氣擠壓OR擠壓泵OR抗血栓泵；#3深靜脈血栓OR深靜脈血栓形成 OR靜脈血栓栓塞 OR肺栓塞；#4#1 AND#2 AND#3。 PubMed:#1 Intermittent Pneumatic Compression Devices[Mesh]OR “IPC” OR“Pneumatic Intermittent Impulse Device*” OR “Pneumatic Compression Stocking*” OR “Pneumatic Compression Hose” OR “Pneumatic compression” OR “intermittent pneumatic compression”;#2 Heparin,Low-Molecular-Weight[Mesh]OR“Low Molecular Weight Heparin” OR “Low-Molecular-Weight Heparin” OR“LMWH”;#3 Randomized Controlled Trials as Topic[Mesh]OR Randomized Controlled Trial[Publication Type]OR random*;#4#1AND#2 AND#3。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 2名研究者根據(jù)檢索策略進(jìn)行檢索后首先依據(jù)標(biāo)題、摘要進(jìn)行篩選，隨后對(duì)初步納入的文獻(xiàn)閱讀全文并根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)再次篩選。以上過程2名研究者均獨(dú)立進(jìn)行，然后互相校核，如遇分歧，與第3名研究人員討論解決。設(shè)計(jì)資料提取表，內(nèi)容包括:（1）基本特征（作者、發(fā)表年份）；（2）研究對(duì)象、干預(yù)措施、樣本量；（3）結(jié)局指標(biāo)。1名研究者提取相關(guān)資料，第2名研究者進(jìn)行校核。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)價(jià)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)容包括：隨機(jī)方法正確與否；是否分配隱藏；是否對(duì)研究對(duì)象與方案實(shí)施者實(shí)施盲法；是否對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法；是否存在不完整數(shù)據(jù)報(bào)告；是否存在選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)；有無其他偏倚來源。針對(duì)上述7條作出“低偏倚、高偏倚和偏倚情況不確定”的判斷。完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)者等級(jí)為A；部分符合者等級(jí)為B；完全不符合者等級(jí)為C。

1.5 資料分析 采用RevMan 5.3進(jìn)行分析，因結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，故采用相關(guān)危險(xiǎn)度（RR）和95%CI為指標(biāo)進(jìn)行分析。先用χ2檢驗(yàn)確定研究是否存在異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型用于不存在異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%）的情況下。 若 P＜0.1 或 I2≥50%，首選對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，根據(jù)對(duì)照組措施分亞組進(jìn)行分析；若無臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；無法合并則進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖分析有無發(fā)表偏倚（納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10）。為評(píng)估結(jié)果穩(wěn)健性，利用敏感性分析對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并應(yīng)用丹麥哥本哈根臨床試驗(yàn)中心開發(fā)的TSA v0.9Beta進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過初檢得文獻(xiàn)885篇，其他途徑補(bǔ)充文獻(xiàn)7篇。經(jīng)過Endnote軟件去重后，得文獻(xiàn)578篇；閱讀文題和摘要得39篇；逐篇閱讀初篩文獻(xiàn)全文后得23篇文獻(xiàn)并進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立對(duì)納入的23篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和分級(jí)。23篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，多數(shù)研究存在隨機(jī)方法上的不足。僅4篇文獻(xiàn)詳述了隨機(jī)方法；1篇文獻(xiàn)采用信封進(jìn)行分配隱藏，但未聲明其是不透明的，因此仍存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；因該干預(yù)措施很難實(shí)施盲法，因此只有2項(xiàng)研究對(duì)研究者/干預(yù)實(shí)施者實(shí)施了盲法，4項(xiàng)研究對(duì)結(jié)局測(cè)量者施盲；有6項(xiàng)研究存在不完全數(shù)據(jù)報(bào)告，4項(xiàng)研究均報(bào)告了脫落人數(shù)，并闡述了失訪原因，但只有1項(xiàng)研究做意向性分析（intend-to-treat，ITT）。 Dickinson[8]的試驗(yàn)過早中止，并且計(jì)劃納入120例患者，最終只納入68例患者，存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入研究基本特征見表1。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 深靜脈血栓形成發(fā)生率 納入的23篇文獻(xiàn)均報(bào)道了患者深靜脈血栓形成發(fā)生率，根據(jù)對(duì)照組采取的不同護(hù)理措施，對(duì)深靜脈血栓發(fā)生情況進(jìn)行亞組分析。

表1 納入研究的基本特征

2.3.1.1 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與常規(guī)護(hù)理組的比較 共2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[9-10]比較了間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與常規(guī)護(hù)理對(duì)患者深靜脈血栓形成發(fā)生率的影響,共666例研究對(duì)象。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.20，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素干預(yù)組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率低于常規(guī)護(hù)理組 （RR=0.16，95%CI：0.06～0.41，P＜0.001）。 見圖 2。

圖2 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與常規(guī)護(hù)理組深靜脈血栓形成發(fā)生率的Meta分析

2.3.1.2 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與低分子肝素組的比較 共13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3-5，8，11-19]報(bào)告了間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與單獨(dú)使用低分子肝素對(duì)患者深靜脈血栓形成發(fā)生率的影響。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.46，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素干預(yù)組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率低于單獨(dú)使用低分子肝素組（RR=0.32，95%CI：0.22～0.46，P＜0.001）。 見圖 3。

圖3 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與低分子肝素組深靜脈血栓形成發(fā)生率的Meta分析

2.3.1.3 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組的比較 共8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-6，8，19-23]比較了間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與單獨(dú)使用間歇充氣加壓對(duì)患者深靜脈血栓形成發(fā)生率的影響。各研究間無異質(zhì)性（P=0.51，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素干預(yù)組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率低于單獨(dú)使用間歇充氣加壓（RR=0.37，95%CI：0.25～0.53，P＜0.001）。 見圖 4。

圖4 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組深靜脈血栓形成發(fā)生率的Meta分析

2.3.1.4 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與其他干預(yù)的比較 在4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)照組的干預(yù)措施各不相同，存在較大的異質(zhì)性，因此只進(jìn)行描述性分析。在莫占峰[24]的研究中，對(duì)照組干預(yù)為間歇充氣加壓聯(lián)合利伐沙班，2組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率分別為實(shí)驗(yàn)組14.29%（6/42）,對(duì)照組4.76%（2/42）；Westrich等[25]的研究中，對(duì)照組干預(yù)措施為間歇充氣加壓聯(lián)合阿司匹林，2組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率分別為實(shí)驗(yàn)組14.07%（19/135），對(duì)照組17.83%（23/129）；Yokote[6]的研究中，對(duì)照組干預(yù)措施為間歇充氣加壓聯(lián)合磺達(dá)肝葵，2組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率分別為實(shí)驗(yàn)組6.0%（5/83），對(duì)照組7.1%（6/84），上述研究中2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Silbersack等[26]研究中，對(duì)照組措施為低分子肝素聯(lián)合梯度壓力襪，2組患者深靜脈血栓形成發(fā)生率分別為實(shí)驗(yàn)組 0（0/68），對(duì)照組 28.57%（18/63）。實(shí)驗(yàn)組深靜脈血栓形成發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），提示對(duì)于預(yù)防深靜脈血栓形成，間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素比間歇充氣加壓聯(lián)合梯度壓力襪更有效。

2.3.2 肺栓塞發(fā)生率 共5項(xiàng)研究的6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了實(shí)驗(yàn)組與干預(yù)組患者肺栓塞的發(fā)生情況，根據(jù)對(duì)照組采取措施不同進(jìn)行亞組分析。4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[19-22]的對(duì)照組措施為單獨(dú)使用間歇充氣加壓，對(duì)其進(jìn)行合并，各研究間無異質(zhì)性（P=0.98，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者肺栓塞發(fā)生率低于對(duì)照組（RR=0.16，95%CI：0.06～0.47，P＜0.001），見圖5。2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18-19]的對(duì)照組干預(yù)為單獨(dú)使用低分子肝素，各研究間無異質(zhì)性（P=0.81，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患者肺栓塞發(fā)生率低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.72，95%CI：0.16～3.18，P=0.67），見圖 6。

圖5 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組肺栓塞發(fā)生率的亞組分析

圖6 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與低分子肝素組肺栓塞發(fā)生率的亞組分析

2.3.3 出血發(fā)生率 共5個(gè)研究的6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者出血不良事件的發(fā)生情況。3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6，21，23]對(duì)照組措施為單獨(dú)使用間歇充氣加壓，對(duì)其進(jìn)行合并。各研究間無異質(zhì)性（P=0.90，I2=0），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示對(duì)照組不良事件發(fā)生率明顯低于實(shí)驗(yàn)組（RR=5.97，95%CI：1.75～20.40，P=0.004），見圖 7。 其他 3 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)照組采取措施不同，因此對(duì)其進(jìn)行描述性分析，1個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12]對(duì)照組干預(yù)措施為單獨(dú)使用低分子肝素，2組出血發(fā)生率分別為14.58%（7/48）,18.60%（8/43）；1個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[24]的對(duì)照組措施為間歇充氣加壓聯(lián)合利伐沙班，2組出血發(fā)生率分別為 4.76%（2/42），2.38%（1/42）；1 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6]對(duì)照組措施為間歇充氣加壓聯(lián)合磺達(dá)肝葵，2組出血發(fā)生率分別為 1.18%（1/85），2.35%（2/85）。 3 個(gè)試驗(yàn)的出血發(fā)生率組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖7 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組出血發(fā)生率的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析 當(dāng)Meta分析的研究個(gè)數(shù)≥10個(gè)時(shí)，采用漏斗圖進(jìn)行分析，本研究對(duì)間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與單獨(dú)使用低分子肝素對(duì)深靜脈血栓形成發(fā)生率的影響納入文獻(xiàn)做漏斗圖，見圖8，其結(jié)果顯示存在不對(duì)稱，提示有發(fā)表偏倚的可能。當(dāng)剔除單個(gè)研究的數(shù)據(jù)時(shí)，相應(yīng)的合并效應(yīng)量沒有發(fā)生有意義的改變，提示該研究結(jié)果具有穩(wěn)健性。針對(duì)每個(gè)研究結(jié)果，筆者逐一剔除單個(gè)研究以進(jìn)行敏感性分析。在對(duì)出血率進(jìn)行敏感性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在剔除Song等[23]的研究后，試驗(yàn)組與對(duì)照組的出血率發(fā)生無差異 （RR=3.78，95%CI：0.77～18.64，P=0.10）， 提示該結(jié)果并不穩(wěn)健，應(yīng)對(duì)其慎重分析。其他各組敏感性分析均表現(xiàn)出良好穩(wěn)健性。

2.5 試驗(yàn)序貫分析 選擇固定效應(yīng)模型，納入事件為0的研究，I類錯(cuò)誤概率設(shè)定為5%，II類錯(cuò)誤水平設(shè)定為20%，以樣本量為期望信息量，根據(jù)Meta分析結(jié)果設(shè)置相對(duì)危險(xiǎn)度減少率和對(duì)照組事件發(fā)生率，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.1 深靜脈血栓形成發(fā)生率

2.5.1.1 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與常規(guī)護(hù)理組 2組深靜脈血栓形成發(fā)生率比較的TSA結(jié)果如圖9所示：累積Z值在納入第2項(xiàng)研究時(shí)穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，提示雖未達(dá)到RIS（707），但不需更多試驗(yàn)證明，提前得到肯定結(jié)論。然而，針對(duì)該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的2個(gè)研究質(zhì)量均為B，因此有必要開展高質(zhì)量研究對(duì)其結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)。

圖8 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與低分子肝素組對(duì)靜脈血栓栓塞癥影響的漏斗圖

圖9 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與常規(guī)護(hù)理組深靜脈血栓形成發(fā)生率的試驗(yàn)序貫分析

2.5.1.2 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與低分子肝素組 2組深靜脈血栓形成發(fā)生率比較的TSA結(jié)果如圖10所示：TSA結(jié)果：累積Z值在納入第3項(xiàng)研究時(shí)穿過了傳統(tǒng)界值，并到達(dá)RIS（595），此時(shí)已得到肯定結(jié)論，之后納入的研究均跨過傳統(tǒng)界值，并在納入第7項(xiàng)研究時(shí)超過TSA界值，進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)局指標(biāo)合并結(jié)果可信。

圖10 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與低分子肝素組深靜脈血栓形成發(fā)生率的試驗(yàn)序貫分析

2.5.1.3 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組 2組深靜脈血栓形成發(fā)生率比較的TSA結(jié)果如圖11所示：累積Z值在納入第3個(gè)研究時(shí)即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，并達(dá)到RIS（278），之后納入的研究均跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值且達(dá)到RIS，進(jìn)一步肯定了結(jié)論并證實(shí)該結(jié)局指標(biāo)合并結(jié)果可信。

圖11 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組深靜脈血栓形成發(fā)生率的試驗(yàn)序貫分析

2.5.2 肺栓塞發(fā)生率 對(duì)間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組，2組肺栓塞發(fā)生率的TSA結(jié)果如圖12所示：TSA結(jié)果：在納入第2項(xiàng)研究時(shí)累積Z值在納入第2個(gè)研究后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，并達(dá)到RIS（259），之后納入的研究均跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值且達(dá)到RIS，證實(shí)該結(jié)局指標(biāo)合并結(jié)果可信。

圖12 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組與間歇充氣加壓組肺栓塞發(fā)生率的試驗(yàn)序貫分析

3 討論

3.1 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的效果 間歇充氣加壓的工作原理是利用氣壓囊對(duì)肢體從末端至軀干中心規(guī)律性地充氣放氣順序壓迫，促進(jìn)靜脈血液與淋巴的回流，并把代謝物質(zhì)擠到主循環(huán)里清除掉，改善內(nèi)環(huán)境，從而達(dá)到治療目的[27]。間歇充氣加壓可通過2種機(jī)制發(fā)揮作用：（1）激發(fā)纖溶系統(tǒng)活性，即減少纖溶酶原激活物抑制劑-1的生成，增加內(nèi)源性纖溶活性，從而達(dá)到防止患者血液凝集的目的；（2）增加血管內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)切力，增加一氧化氮合成酶的合成，一氧化氮從內(nèi)皮細(xì)胞釋放，起擴(kuò)張血管，促進(jìn)血液流動(dòng)的作用[28]。低分子肝素其主要藥理作用是刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，繼而對(duì)血栓溶解起間接協(xié)同作用[29]，研究表明恰當(dāng)使用低分子肝素還可調(diào)節(jié)患者血小板功能[30]。本次Meta分析結(jié)果顯示，相較于常規(guī)護(hù)理、單獨(dú)使用間歇充氣加壓或低分子肝素、使用其他藥物或預(yù)防方法，間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素能有效降低患者深靜脈血栓形成的發(fā)生率；與單獨(dú)用間歇充氣加壓相比，間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素能降低患者肺栓塞發(fā)生率。但間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與單獨(dú)用低分子肝素相比，能否有效降低患者肺栓塞發(fā)生率，尚需要開展高質(zhì)量研究加以證實(shí)。此外，所納入的部分文獻(xiàn)還采用了間歇充氣加壓聯(lián)合利伐沙班或梯度壓力襪等措施，鑒于僅有個(gè)別研究進(jìn)行試驗(yàn)比較，所以未進(jìn)行合并。這幾項(xiàng)研究表現(xiàn)出預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的良好效果，建議今后開展對(duì)其的進(jìn)一步研究。

3.2 間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素在臨床中應(yīng)用的問題 由于間歇充氣加壓需要外部電源支持，一定程度限制了患者活動(dòng)范圍，且設(shè)備在工作時(shí)會(huì)產(chǎn)生噪音，影響患者休息，因此患者的治療依從性較差。在Silbersack研究中，有27%的患者在試驗(yàn)未結(jié)束時(shí)就停止使用間歇充氣加壓[26]?；颊咭缽男圆蛔?，會(huì)導(dǎo)致間歇充氣加壓實(shí)施有效性下降，不利于靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防。為此，未來研究可深入分析患者依從性下降的原因，為提高間歇充氣加壓使用率提供思路。關(guān)于間歇充氣加壓的使用時(shí)間和頻次也尚無結(jié)論：Edwards、Eisele等的研究表明，間歇充氣加壓每日使用時(shí)間長(zhǎng)度并不影響預(yù)防靜脈血栓栓塞癥的效果[17-18]。但也有研究認(rèn)為 2次/d、40 min/次的方法，可顯著降低靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率[31]。目前針對(duì)間歇充氣加壓治療時(shí)間和頻次的選擇的研究多為描述性，證據(jù)等級(jí)薄弱。間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素在應(yīng)用過程中也會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不利影響，例如出血。在Song等[23]、時(shí)代[21]的研究中，間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素組出血發(fā)生率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，考慮出血是使用低分子肝素帶來的不利影響。由于本Meta分析出血發(fā)生率這一指標(biāo)納入文獻(xiàn)過少，不能提供可靠證據(jù)。針對(duì)以上問題，尚需進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究。

3.3 局限性 本研究未對(duì)小語(yǔ)種的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏倚。所納入的23篇文章的總體質(zhì)量中等，且有某些研究的對(duì)照組干預(yù)措施不同存在異質(zhì)性無法將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行Meta分析；漏斗圖提示有發(fā)表偏倚的可能；針對(duì)出血發(fā)生率這一指標(biāo)，敏感性分析顯示合并結(jié)果并不穩(wěn)健。因此對(duì)此次分析結(jié)果應(yīng)持慎重態(tài)度，并期待更多高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展。此外，本次Meta分析未針對(duì)患者人群、干預(yù)時(shí)間進(jìn)行亞組分析，在以后的研究中可以針對(duì)此方面進(jìn)一步分析，為臨床實(shí)踐提供更多證據(jù)。

4 結(jié)論

本研究顯示間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與常規(guī)護(hù)理、單用間歇充氣加壓或低分子肝素、其他干預(yù)措施相比，能有效降低患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率，但也有增加患者出血的危險(xiǎn)。針對(duì)間歇充氣加壓聯(lián)合低分子肝素與單用低分子肝素相比是否能降低肺栓塞發(fā)生率，還需進(jìn)一步研究。且在臨床實(shí)踐過程中，存在間歇充氣加壓使用時(shí)間和頻次尚無定論、患者的使用依從性較差等問題。建議在臨床推廣過程中，可參照許建芬等[32]成立專業(yè)深靜脈血栓管理組，制定標(biāo)準(zhǔn)化的護(hù)理與治療方案以保障其有效性與安全性；并期待進(jìn)一步開展高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為其具體應(yīng)用提供進(jìn)一步證據(jù)指導(dǎo)。

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[本文編輯：陳伶俐 王 影]

Effects of Intermittent Pneumatic Compression Combined with Low Molecular Weight Heparin on Prevention of Deep Venous Thrombosis:A Meta-analysis with Trial Sequential Analysis

ZHANG Li1,WANG Ying2,YU Zi-qiao1,CHEN Zhi-qiang1,LI Pei-pei1
(1.School of Graduate,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.Dept.of Nursing Administration,Tianjin First Centre Hospital,Tianjin 300192,China)

ObjectiveTo systematically assess the effects of intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin on the prevention of deep venous thrombosis in inpatients.MethodsA computerized search in PubMed,EMBASE,Web of Science,CENTRAL,CNKI,WanFang and VIP was performed for relevant randomized trials(RCTs)focusing the effects of intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin on the prevention of deep venous thrombosis in inpatients.Methodological quality of all eligible studies was assessed accordingly by two independent investigators.Then,meta-analysis and trial sequential analysis were performed by using RevMan 5.3 and TSA software,respectively.ResultsTotally 23 RCTs including 5,257 participants were concluded into the Meta-analysis.Meta-analysis results suggested that when compared to routine nursing,low molecular weight heparin or intermittent pneumatic compression,intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin was conducive to reducing the incidence rates of deep venous thrombosis（RR=0.16,95%CI：0.06～0.41,P＜0.001）,（RR=0.32,95%CI：0.22～0.46,P＜0.001）,（RR=0.37,95%CI：0.25～0.53,P＜0.001）and pulmonary embolism（RR=0.16,95%CI：0.06～0.47，P＜0.001）,but it may increase the incidence of adverse reactions such as bleeding（RR=5.97,95%CI：1.75～20.40,P=0.004）.Intermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin,when compared with use low molecular weight heparin alone,did not reduce the incidence of PE（RR=0.72,95%CI：0.16～3.18,P=0.67）.Meanwhile,sensitivity analysis and TSA confirmed the robustness of all pooled results.ConclusionIntermittent pneumatic compression combined with low molecular weight heparin is effective for preventing deep venous thrombosis and pulmonary embolism in inpatients,and could be promoted clinically,but the occurrence of complications such as bleeding should be noted.

intermittent pneumatic compression;low molecular weight heparin;venous thrombus embolism;Meta-analysis;trials sequential analysis

R47

A

10.16460/j.issn1008-9969.2017.10.017

2016-12-19

2011年國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（2011873）

張 麗（1991-），女，山東聊城人，本科學(xué)歷，碩士研究生在讀。

王 瑩（1969-），女，天津人，本科學(xué)歷，主任護(hù)師。