陳強(qiáng)，沈東，黃黨生，冀建生，楊菲菲，馬玲玲，郭金花，張春紅，田苗，張麗偉

冠心病研究

極晚期支架內(nèi)血栓與支架內(nèi)再狹窄患者的臨床對(duì)比分析

陳強(qiáng)，沈東，黃黨生，冀建生，楊菲菲，馬玲玲，郭金花，張春紅，田苗，張麗偉

目的：對(duì)比分析極晚期支架內(nèi)血栓（VLST）與極晚期支架內(nèi)再狹窄患者的臨床特點(diǎn)，探討VLST的潛在臨床危險(xiǎn)因素。

方法：入選因急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）入院并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)VLST的患者共21例，另外入選同時(shí)期行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)極晚期支架內(nèi)再狹窄的ACS患者共38例作為對(duì)照組。比較兩組的基線資料、臨床檢驗(yàn)及檢查資料，行Logistic回歸分析探討VLST的危險(xiǎn)因素。

結(jié)果：（1）VLST組有8例（38.1%）近1個(gè)月自行停用抗血小板藥物，對(duì)照組有5例（13.2%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。（2）VLST組有13例（61.9%）以ST段抬高型心肌梗死（STEMI）為表現(xiàn)，而對(duì)照組均以非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NST-ACS）為表現(xiàn)（100%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。（3）兩組間年齡、性別、既往高血壓、糖尿病、心肌梗死病史、吸煙史及既往介入病史等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（4）與對(duì)照組比較，VLST組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）顯著降低（P=0.001）；肌鈣蛋白I（TnI）峰值、N末端B型利鈉肽原（NT-pro BNP） 峰值均顯著升高（P＜0.001）；白細(xì)胞總數(shù)及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平也顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。（5）兩組間超聲心動(dòng)結(jié)構(gòu)、血脂、血糖、肌酐等代謝指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（6）Logistic分析表明，停用抗血小板藥物、較高的NT-pro BNP及hs-CRP水平是VLST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

結(jié)論：VLST臨床表現(xiàn)危重，堅(jiān)持抗血小板治療、改善心功能可能有助于減少其發(fā)生。

冠狀動(dòng)脈疾病；支架內(nèi)血栓；冠狀動(dòng)脈再狹窄

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的普及，冠心病介入治療的指征及適應(yīng)證均不斷擴(kuò)大，越來(lái)越多冠心病患者接受PCI并從中獲益。目前已有較多的研究關(guān)注近中期PCI相關(guān)的并發(fā)癥如急性、亞急性血栓形成甚至晚期（＜ 1年）血栓形成[1]，而關(guān)于遠(yuǎn)期的合并癥如極晚期支架內(nèi)血栓（VLST）的研究仍較少，國(guó)內(nèi)徐立等[2]重點(diǎn)研究了VLST患者再發(fā)支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)因素。本研究設(shè)立“極晚期支架內(nèi)再狹窄”對(duì)照組，對(duì)極晚期支架內(nèi)血栓患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行對(duì)照分析。

1 資料與方法

研究對(duì)象：從2010-09至2016-12，入選因急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）入院并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)VLST的患者共23例，其中2例因入院24小時(shí)內(nèi)死亡，臨床資料不完善被排除，最后共入選21例（VLST組）。另外入選同時(shí)期行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)極晚期支架內(nèi)再狹窄的ACS患者共38例作為對(duì)照組。VLST根據(jù)美國(guó)學(xué)術(shù)聯(lián)合會(huì)的相關(guān)定義[3]：冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后 1年以上，診斷ACS并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)支架置入段管腔存在血流受阻的血栓形成。極晚期支架內(nèi)再狹窄定義為：冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后 1年以上，診斷ACS并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的支架置入段管腔的＞50%的狹窄。所有入院對(duì)象均排除嚴(yán)重肝腎疾病、急性炎癥、甲狀腺疾病及惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署PCI治療知情同意書。

方法：按美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)冠狀動(dòng)脈造影指南，經(jīng)橈動(dòng)脈或者股動(dòng)脈途徑，采用Judkin法完成左右冠狀動(dòng)脈造影。根據(jù)造影結(jié)果酌情對(duì)罪犯血管進(jìn)行介入干預(yù)，包括單純球囊擴(kuò)張、藥物球囊擴(kuò)張、再次冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 22.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)描述，非參數(shù)法統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比描述，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者入院基礎(chǔ)資料比較（表1）： VLST組有8例（38.1%）近1個(gè)月自行停用抗血小板藥物，對(duì)照組有5例（13.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）；VLST組有13例（61.9%）以急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）為表現(xiàn)，而對(duì)照組均以非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NST-ACS）為表現(xiàn)（100%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。兩組間年齡、性別、既往高血壓、糖尿病、心肌梗死病史、吸煙史及既往介入病史等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者入院基礎(chǔ)資料比較

兩組患者臨床資料比較（表2）：與對(duì)照組比較，VLST組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值顯著降低[53（46.00，56.50）% vs 59（53.75，60.25）%]，P=0.001；肌鈣蛋白 I（TnI）峰值顯著升高 [5.71（1.26，20.60）ng/ml vs 0.01（0.01，0.02）ng/ml]，P＜0.001；同時(shí)N末端B型利鈉肽原（NT-pro BNP）峰值也顯 著 升 高 [2701（576，6314）pg/ml vs 110（100，506）pg/ml]，P＜0.001;白細(xì)胞總數(shù)顯著升高 [8.29（7.05，10.54） ×109/L vs 5.89（5.30，7.10） ×109/L]，P=0.001；同時(shí)高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平也較對(duì)照組顯著升高 [7.1（1.95，15.85） mg/L vs 0.95（0.50，1.65） mg/L]，P＜0.001。兩組間超聲心動(dòng)結(jié)構(gòu)、血脂、血糖、肌酐等代謝指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床檢驗(yàn)及檢查資料比較

VLST的危險(xiǎn)因素分析（表3）：將是否發(fā)生VLST作為因變量，以近1個(gè)月停用抗血小板藥物、LVEF水平、NT-pro BNP水平及hs-CRP水平作為自變量，行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果提示：近1個(gè)月停用抗血小板藥物、較高的NT-pro BNP峰值及hs-CRP水平是VLST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3 極晚期支架內(nèi)血栓的潛在危險(xiǎn)因素

3 討論

VLST屬于臨床罕見病例，根據(jù)國(guó)內(nèi)外部分支架置入研究的隨訪數(shù)據(jù)，其發(fā)病率約為0.7%～1.5%/年[4]，并且呈穩(wěn)定趨勢(shì)，提示VLST的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)性存在，但上述研究由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的限制，隨訪期限多為3～5年，不能代表VLST發(fā)病的全部時(shí)間節(jié)點(diǎn)，存在一定局限性。與此相反，偶有散發(fā)的可達(dá)年以上甚至10年的VLST病例報(bào)道[5]，印證了VLST的發(fā)病率不隨時(shí)間衰減的特點(diǎn)，但上述病例報(bào)道僅針對(duì)某一個(gè)案，難以形成統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)，也有較大局限性。目前并沒(méi)有有效的識(shí)別VLST高危人群的方法，因此，本研究設(shè)立極晚期（1年以上）支架內(nèi)再狹窄并且無(wú)血栓形成的對(duì)照組，嘗試探討兩組的臨床特征區(qū)別，得出結(jié)論如下：（1）與對(duì)照組比較，VLST組以STEMI表現(xiàn)更多（P＜0.001），其LVEF水平顯著降低、TnI峰值水平及NT-pro BNP峰值水平均顯著升高（P＜0.001），反應(yīng)急性應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)如白細(xì)胞、hs-CRP水平更高（P＜0.001）。（2）反映代謝的臨床指標(biāo)如血脂、血糖、肌酐水平在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（3）停用抗血小板藥物、較高的NT-proBNP峰值水平以及hs-CRP水平是VLST的潛在危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

目前認(rèn)為新生動(dòng)脈粥樣硬化為VLST或支架內(nèi)再狹窄的主要原因[6]，曾有研究采用光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（OCT）或冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲（IVUS），發(fā)現(xiàn)支架節(jié)段的管腔存在粥樣斑塊、纖維帽、鈣化等與自然動(dòng)脈硬化相似的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)[7]。但在臨床表現(xiàn)方面，這種新生動(dòng)脈硬化與自然動(dòng)脈硬化的病程并不一致，前者可在支架后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)發(fā)生，而后者往往長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年[8]，因此，設(shè)立“極晚期支架內(nèi)再狹窄”對(duì)照

組，可避免與自然動(dòng)脈硬化的患者作對(duì)比，最大程度減少臨床偏倚，使組間資料有可比性。另一方面，與VLST比較，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率可高達(dá)5%～10%，并呈逐年上升趨勢(shì)，推測(cè)兩者的病理生理機(jī)制存在差異，值得探討。本研究表明，VLST組的患者多以STEMI起?。?1.9%），而對(duì)照組則表現(xiàn)為NST-ACS（100%，P＜0.001）；在病程演變方面，VLST組TnI、NT-pro BNP峰值水平顯著升高，LVEF水平顯著降低（P＜0.001），而白細(xì)胞、hs-CRP水平這些傳統(tǒng)炎癥應(yīng)激指標(biāo)也顯著升高（P＜0.001）。提示VLST患者比再狹窄患者的血栓負(fù)荷更重，心肌缺血范圍更大，心功能受損更嚴(yán)重，與自然動(dòng)脈硬化發(fā)作急性血栓事件的臨床表現(xiàn)類似。

兩組患者年齡、性別、既往高血壓、糖尿病病史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)因?yàn)閷?duì)照組為已行PCI治療的確診冠心病患者，這些“先天”固有的危險(xiǎn)因素不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而既往心肌梗死病史及既往介入病史（手術(shù)時(shí)間、次數(shù)、干預(yù)血管數(shù)）等“后天”因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ，這與既往研究所得出的急性心肌梗死病史為VLST的預(yù)測(cè)指標(biāo)并不一致[9]。兩組間反映代謝相關(guān)的指標(biāo)如血脂、血糖、肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與陳玉善等[10]的研究結(jié)果相似，也與P?nitz等[11]關(guān)于VLST和單純PCI對(duì)比研究的結(jié)論相似。值得注意的是，上述臨床指標(biāo)尤其是血脂水平通常被作為心血管不良事件的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[12]，而對(duì)VLST的預(yù)測(cè)作用有限，進(jìn)一步說(shuō)明了支架相關(guān)的新生動(dòng)脈硬化與自然動(dòng)脈硬化的進(jìn)程不一致，除了膽固醇、血糖等全身代謝因素之外，支架置入節(jié)段管腔的炎癥反應(yīng)加劇、內(nèi)皮功能不全等也是重要的原因[13]。

行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，近1月停用抗血小板藥物、較高的NT-pro BNP峰值水平以及hs-CRP水平為VLST的潛在危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。提示長(zhǎng)期服用抗血小板藥物、積極改善患者心功能可預(yù)防VLST的發(fā)生，這與既往的研究結(jié)論一致[14]。hs-CRP水平可代表機(jī)體的炎癥應(yīng)激狀態(tài)，如前所述，支架置入節(jié)段管腔炎癥反應(yīng)加劇是新生動(dòng)脈硬化加速的重要原因[15]，因此，較高的hs-CRP可作為VLST的潛在臨床預(yù)測(cè)因素之一，值得引起重視。

本文重點(diǎn)對(duì)比VLST與支架內(nèi)再狹窄患者的臨床特點(diǎn)，并沒(méi)有對(duì)既往置入支架的尺寸、型號(hào)（金屬/藥物涂層支架）進(jìn)行分析，也沒(méi)有對(duì)全部患者進(jìn)行OCT或IVUS檢查。因?yàn)椴糠只颊呒韧槿胧中g(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（大于10年），具體資料難以獲得；同時(shí)由于醫(yī)療費(fèi)用的限制以及發(fā)病急緩程度不一，常規(guī)進(jìn)行OCT或IVUS檢查不具有可行性。但是本文對(duì)兩組既往介入的病史（手術(shù)時(shí)間、次數(shù)、干預(yù)血管數(shù)）進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)組間無(wú)明顯差異（P＞0.05），另外Kaiser等[16]新近發(fā)表的研究表明，可降解涂層藥物支架與永久涂層藥物支架與金屬支架兩年隨訪期內(nèi)的VLST發(fā)生率相當(dāng)。因此，推測(cè)相關(guān)支架數(shù)據(jù)的缺失對(duì)本研究的結(jié)果沒(méi)有明顯影響。

本研究不足之處：一方面本研究為單中心研究，由于入選病例的特殊性，總體樣本量有限，需要更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證有關(guān)結(jié)論。另一方面如前所述，本研究并沒(méi)有OCT及IVUS等影像檢查數(shù)據(jù)，可以在今后的研究中繼續(xù)完善及補(bǔ)充。

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2017-02-07）

（編輯：汪碧蓉）

Clinical Comparison Between Very-late Stent Thrombosis and Very-late In-stent Restenosis

CHEN Qiang, SHEN Dong, HUANG Dang-sheng, JI Jian-sheng, YANG Fei-fei, MA Ling-ling, GUO Jin-hua, ZHANG Chunhong, TIAN Miao, ZHANG Li-wei.
Department of Cardiology, First Aff i liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing (100048), China

ZHANG Li-wei, Email: cq_310@163.com

Objective: To compare the clinical features between very late stent thrombosis (VLST) and very late in-stent restenosis,to discuss the potential risk factors for VLST occurrence.

Methods: Our research included in 2 groups: VLST group, 21 ACS patients with coronary angiography (CAG)confirmed VLST admitted in our hospital and Control group, 38 ACS patients with CAG confirmed very late in-stent restenosis at same period of time. Basic clinical data, laboratory tests and relevant examinations were compared between 2 groups; potential risk factors for VLST occurrence were studied by Logistic regression analysis.

Results:①There were 8 (38.1%) patients discontinued anti-platelet therapy in a month by themselves in VLST group and 5 (13.2%) in Control group, P=0.03.②13 (61.9%) patients presented as ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI) in VLST group, while all (100%) patients presented as Non-ST-segment elevation ACS (NST-ACS) in Control group, P＜0.001. ③ The age, gender, previous histories of hypertension, diabetes, MI, smoking and interventional therapy were similar between 2 groups, P＞0.05.④ Compared with Control group, VLST group had decreased LVEF, P=0.001,increased peak values of TnI and NT-pro BNP, elevated WBC and hs-CRP, all P＜0.001. ⑤ The index of echocardiography,blood lipid prof i les, glucose and creatinine were similar between 2 groups, P＞0.05. ⑥ Logistic regression analysis showed that discontinued anti-platelet therapy, elevated NT-pro BNP and hs-CRP were the independent risk factors for VLST occurrence, P＜0.05.

Conclusion: VLST may have life-threatening clinical features, insisted anti-platelet therapy and improved cardiac function could reduce VLST occurrence.

Coronary artery disease; In-stent thrombosis; Coronary restenosis

100048 北京市,中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

陳強(qiáng) 主治醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病介入治療 Email: littleqiang310@163.com 通訊作者：張麗偉 Email: cq_310@163.com

R541

A

1000-3614（2017）11-1056-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.004

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1056.)