段渭云，王冬梅，史志艷

(秦皇島市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066000)

復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病發(fā)病危險(xiǎn)因素與治療分析

段渭云，王冬梅，史志艷

(秦皇島市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066000)

目的 調(diào)查分析復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病(RVVC)發(fā)病的危險(xiǎn)因素和相應(yīng)治療措施，為臨床診斷治療RVVC提供理論依據(jù)。方法 以我院2013年10月至2015年10月期間收治的230例RVVC患者為RVVC組，以同期收治的248例外陰陰道念珠菌病(VVC)為VVC組，對(duì)兩組患者進(jìn)行問卷調(diào)查。采用Logistic回歸分析RVVC發(fā)病的相關(guān)因素，并比較氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B四種RVVC常規(guī)治療藥物的臨床療效及藥敏性。結(jié)果 與VVC組相比，RVVC組有更高的比例有未控制的糖尿病、陰道病史、流產(chǎn)史、抗生素應(yīng)用頻次高、口服避孕藥、應(yīng)用免疫抑制劑、偏好緊身化纖內(nèi)褲、長(zhǎng)期使用護(hù)墊和宮內(nèi)節(jié)育器，且有陰道反復(fù)沖洗及長(zhǎng)期焦慮抑郁(P＜0.05)。Logistic回歸分析表明，未控制的糖尿病、陰道病史、流產(chǎn)史、和抗生素應(yīng)用頻次高、口服避孕藥、免疫抑制劑應(yīng)用、緊身化纖內(nèi)褲、護(hù)墊長(zhǎng)期使用和宮內(nèi)節(jié)育器是RVVC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。在臨床療效方面，以兩性霉素B最優(yōu)，且與氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩性霉素B的藥敏性最高，且與氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 RVVC的易感因素復(fù)雜多樣，包括疾病史、用藥史和不良行為習(xí)慣等。RVVC的臨床治療藥物應(yīng)用方案并不一致，但臨床醫(yī)師應(yīng)重視真菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以針對(duì)RVVC發(fā)病危險(xiǎn)因素對(duì)癥治療，從而提高RVVC的治愈率，減少RVVC的致病菌的耐藥情況發(fā)生。

復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病；危險(xiǎn)因素；治療方案；藥敏性

復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)是由外陰陰道念珠菌病(vulva vagina candidiasis，VVC)復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的育齡期女性生殖道感染性疾病。據(jù)流行病學(xué)資料顯示，有3/4的育齡期婦女至少有1次VVC發(fā)病史，而有10.23%的VVC患者由于反復(fù)發(fā)作轉(zhuǎn)化為RVVC，即VVC婦女經(jīng)治療后，臨床癥狀和體征消失，但真菌學(xué)檢查陰性后出現(xiàn)假絲酵母菌感染癥狀，且一年內(nèi)反復(fù)發(fā)作4次及以上[1]。由于反復(fù)發(fā)作和久治不愈，對(duì)患者生活質(zhì)量和身心健康都造成影響。當(dāng)前RVVC的臨床治療原則主要基于積極去除誘因和規(guī)范化應(yīng)用抗真菌藥物，但并未有成熟的方案[2]。本文主要對(duì)RVVC發(fā)病的危險(xiǎn)因素和相應(yīng)治療進(jìn)行探討，以期為RVVC的防治，而且對(duì)于治療藥物的選擇也有著重要的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以秦皇島市婦幼保健院婦產(chǎn)科2015年10月至2016年10月期間收治的230例RVVC患者為RVVC組，以同期收治的248例外陰陰道念珠菌病(VVC)為VVC組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18周歲；②1周內(nèi)陰道用藥，連續(xù)2周無性生活，月經(jīng)干凈至少3 d及以上；③均明確確診為RVVC或VVC；④均經(jīng)過藥物治療，且藥物為氟康唑或伊曲康唑或伏立康唑或兩性霉素B。RVVC組患者平均年齡(38.7±5.6)歲，VVC組患者平均年齡(37.3±6.1)歲，兩組患者的年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情并簽定知情同意書。

1.2 問卷調(diào)查 對(duì)兩組患者進(jìn)行問卷調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、文化程度、婚姻狀況等一般人口學(xué)資料，糖尿病、陰道病等疾病史，流產(chǎn)史，抗生素、避孕藥、免疫抑制劑等用藥史，行為習(xí)慣(偏好緊身化纖內(nèi)褲、護(hù)墊使用、有無宮內(nèi)節(jié)育器、陰道反復(fù)沖洗、飲食偏好等)，抑郁焦慮等精神狀態(tài)。

1.3 RVVC治療方法 氟康唑每次150 mg，1次/d；伊曲康唑200 mg/次，2次/d；伏立康唑300 mg/次，2次/d；兩性霉素B 150 mg/次，1次/d，頓服。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀基本消失，念珠菌培養(yǎng)陰性，終止治療后6個(gè)月無復(fù)發(fā)；有效：臨床癥狀有所緩解，念珠菌培養(yǎng)陰性，終止治療后6個(gè)月無復(fù)發(fā)；無效：臨床癥狀無緩解或惡化，念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性，終止治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)。治療有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 藥敏性 參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)的NCCLS M27-A3藥敏實(shí)驗(yàn)方案，采用微量稀釋法檢測(cè)氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素B對(duì)假絲酵母菌的藥敏性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Epidata3.1錄入收集到的數(shù)據(jù)并進(jìn)行邏輯檢查，采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((±s))表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析RVVC發(fā)病的危險(xiǎn)因素。均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RVVC與VVC的發(fā)病危險(xiǎn)因素比較 單因素分析結(jié)果顯示，RVVC組中有更高比例的患者有未控制的糖尿病、陰道病和流產(chǎn)史，抗生素應(yīng)用頻次高、口服避孕藥、應(yīng)用免疫抑制劑，偏好緊身化纖內(nèi)褲、長(zhǎng)期使用護(hù)墊、宮內(nèi)節(jié)育器、陰道反復(fù)沖洗、長(zhǎng)期抑郁焦慮的比例均較VVC組高，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 RVVC與VVC的發(fā)病危險(xiǎn)因素比較(例)

2.2 RVVC發(fā)病的危險(xiǎn)因素的多因素分析 以患者是否患RVVC為應(yīng)變量(1=是，0=否)，以疾病史中未控制的糖尿病、陰道病、流產(chǎn)史，用藥史中抗生素應(yīng)用頻次高、口服避孕藥、免疫抑制劑應(yīng)用，行為習(xí)慣中偏好緊身化纖內(nèi)褲、長(zhǎng)期使用護(hù)墊、使用宮內(nèi)節(jié)育器、陰道反復(fù)沖洗、長(zhǎng)期抑郁焦慮作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示未控制的糖尿病、陰道病史、流產(chǎn)史、和抗生素應(yīng)用頻次高、口服避孕藥、免疫抑制劑應(yīng)用、緊身化纖內(nèi)褲、護(hù)墊長(zhǎng)期使用和宮內(nèi)節(jié)育器是RVVC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表2。

表2 RVVC發(fā)病危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 RVVC各類常用治療藥物的臨床治療效果比較 230例RVVC患者中，應(yīng)用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B治療的分別為44例、71例、67例、48例。應(yīng)用氟康唑治療顯效17例、有效17例，無效10例，治療總有效率為77.27%(34/44)。應(yīng)用伊曲康唑治療顯效24例、有效34例，無效15例，治療總有效率為78.87%(56/71)。應(yīng)用伏立康唑治療顯效18例、有效37例，無效12例，治療總有效率為82.09%(55/67)。應(yīng)用兩性霉素B治療顯效27例、有效19例，無效2例，治療總有效率為95.83%(46/48)。兩性霉素B的治療療效最優(yōu)，其次為伏立康唑、伊曲康唑，最后為氟康唑，在總有效率方面，四組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.026，P=0.029)。

2.4 各類常用治療藥物對(duì)假絲酵母菌的臨床藥敏性比較 兩組患者均顯示對(duì)兩性霉素B的藥敏性最高，其次為伊曲康唑、伏立康唑，最后為氟康唑，且四種藥物的臨床藥敏性組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。組間比較僅顯示假絲酵母菌對(duì)兩性霉素B的臨床藥敏性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 各類常用治療藥物對(duì)假絲酵母菌的臨床藥敏性比較[例(%)]

3 討 論

影響VVC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)化為RVVC的危險(xiǎn)因素很多，并且很有可能是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道大都討論單一因素與RVVC發(fā)病的相關(guān)性，如：個(gè)人習(xí)慣、個(gè)人疾病史、個(gè)人用藥史及個(gè)人精神狀態(tài)等[3-4]，缺少對(duì)RVVC發(fā)病危險(xiǎn)因素的綜合性、系統(tǒng)性的分析文獻(xiàn)。本研究通過問卷調(diào)查方式和臨床觀察，綜合分析并比較了個(gè)人習(xí)慣、個(gè)人疾病史、個(gè)人用藥史及個(gè)人精神狀態(tài)這四個(gè)方面與RVVC及VVC發(fā)病的相關(guān)性。結(jié)果顯示，與VVC患者相比，RVVC患者更有可能存在未控制的糖尿病、陰道病史和流產(chǎn)史，且抗生素應(yīng)用頻次較高，還更可能存在口服避孕藥、免疫抑制劑應(yīng)用，且偏好緊身化纖內(nèi)褲、長(zhǎng)期使用護(hù)墊和使用宮內(nèi)節(jié)育器(P＜0.05)。

這可能與以下因素有關(guān)：①在個(gè)人用藥史方面：大多數(shù)學(xué)者已認(rèn)同不合理使用抗生素是RVVC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如朱莉莉等[5]認(rèn)為在RVVC的各種發(fā)病危險(xiǎn)因素中，濫用抗生素占首位。而患者濫用抗生素的原因在于：未到醫(yī)院確診病情及未獲得醫(yī)師指導(dǎo)而進(jìn)行自我診療用藥，使用不符合用藥規(guī)范的抗生素，導(dǎo)致女性陰道的微生物平衡被破壞，最終引發(fā)RVVC[6-7]。長(zhǎng)期口服避孕藥時(shí)，藥物中的高水平雌激素導(dǎo)致女性陰道局部的PH降低，從而為念珠菌的生長(zhǎng)提供碳源[8]。另外避孕藥中的高水平雌激素與孕激素協(xié)同作用導(dǎo)致Th2分泌TGF-βl，從而抑制了Thl的局部抗念珠菌細(xì)胞免疫也是另一個(gè)重要原因[9]。而免疫抑制劑類藥物對(duì)患者細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能有干擾，從而易導(dǎo)致念珠菌反復(fù)感染。②在個(gè)人疾病史方面：高血糖為RVVC發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被學(xué)者Pavlova等[10]的研究所證實(shí)，其機(jī)制可能為高血糖抑制中性粒細(xì)胞的功能，從而誘發(fā)念珠菌表達(dá)葡萄糖誘導(dǎo)蛋白，為RVVC發(fā)病提供機(jī)會(huì)。陰道病如細(xì)菌性陰道炎、支原體、衣原體感染及淋球菌感染等則主要通過破壞陰道內(nèi)環(huán)境，從而誘發(fā)RVVC。人工流產(chǎn)則是由于妊娠使機(jī)體處于高雌激素狀態(tài)，從而導(dǎo)致陰道細(xì)胞糖原增加，有利于RVVC發(fā)病，并誘導(dǎo)菌假絲酵母菌的生長(zhǎng)[11]。③在個(gè)人行為習(xí)慣方面：宮內(nèi)節(jié)育器的應(yīng)用可增加患者陰道內(nèi)微生物如假絲酵母菌黏附與定植，從而導(dǎo)致RVVC發(fā)病[12]。緊身化纖內(nèi)褲可為念珠菌繁殖提供適宜生長(zhǎng)環(huán)境，誘導(dǎo)RVVC的發(fā)生。長(zhǎng)期使用護(hù)墊極易導(dǎo)致陰部潮濕，這可為RVVC發(fā)病的致病菌假絲酵母菌提供生長(zhǎng)機(jī)會(huì)[13]?？傊?，RVVC發(fā)病危險(xiǎn)因素眾多，提示在RVVC臨床治療中應(yīng)關(guān)注這些危險(xiǎn)因素，從而進(jìn)行對(duì)癥治療。

此外，本研究還探討了氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B四種RVVC常規(guī)治療藥物的臨床療效及藥敏性，結(jié)果表明：在臨床療效方面，以兩性霉素B的療效最優(yōu)，且與氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；在藥敏性上，以兩性霉素B的藥敏性最高，且與氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這是因?yàn)椋悍颠蚴侨蝾惪拐婢幬铮⒖颠蚝鸵燎颠驗(yàn)榭拐婢钚暂^氟康唑藥物，這三種藥物在深部真菌感染治療方面療效顯著，但由于假絲酵母菌對(duì)氟康唑具有天然耐藥性，導(dǎo)致氟康唑在RVVC的臨床治療中，其敏感性較低，從而限制了這三類藥物在RVVC臨床治療中的應(yīng)用[14]。而兩性霉素B為有效的殺菌劑，其與5-氟胞嘧啶聯(lián)合用于可使真菌快速獲得耐藥性，因此可顯著提高RVVC臨床治療的有效性。

隨著當(dāng)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及婦女對(duì)自身健康的關(guān)注程度提高，患者對(duì)RVVC的臨床治療越來越關(guān)注。RVVC的易感因素復(fù)雜多樣，包括疾病史、用藥史和不良行為習(xí)慣等，RVVC的臨床治療藥物應(yīng)用方案并不一致。臨床醫(yī)師應(yīng)重視真菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以針對(duì)RVVC發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行對(duì)癥治療，從而提高RVVC的治愈率，減少RVVC的致病菌的耐藥情況發(fā)生。

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Risk factors and related treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis.

DUAN Wei-yun,WANG Dong-mei,SHI Zhi-yan.Department of Gynecology and Obstetrics,the Maternal and Child Health Care Hospital of Qinhuangdao City,Qinhuangdao 066000,Hebei,CHINA

Objective To investigate the risk factors and corresponding treatment measures of recurrent vulvovaginal candidiasis(RVVC),and to provide theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of RVVC.Methods From October 2013 to October 2015,230 patients with RVVC in our hospital were enrolled into the RVVC group,and another 248 cases with vulva vagina candidiasis(VVC)were selected the VVC group.A questionnaire survey was conducted on the two groups.Logistic regression analysis was used to analyze the related factors of RVVC incidence,and the clinical curative effect and drug susceptibility of the four RVVC conventional therapy drugs(fluconazole,itraconazole,voriconazole and amphotericin B)were compared.Results Compared with the VVC group,the RVVC group not only had the high proportion of uncontrolled diabetes,vaginal medical history,history of abortion,and high antibiotics application frequency,oral contraceptives,and application of immunosuppressant,tight-fitting chemical fiber underpants,long-time use of pads and intrauterine device,but also had repeated vaginal flushing and long-term anxiety and depression(P＜0.05).Logistic regression analysis showed that uncontrolled diabetes,vaginal medical history,history of abortion,and high antibiotics application frequency,oral contraceptives,and application of immunosuppressant,tight-fitting chemical fiber underpants,long-time use of pads and intrauterine device were the independent risk factors of RVVC.In the aspect of clinical curative effect,amphotericin B had the best therapeutic effect,which had significant differences compared with fluconazole,itraconazole,voriconazole(P＜0.05).Amphotericin B also had the highest susceptibility and significant differences compared with fluconazole,itraconazole,voriconazole(P＜0.05).Conclusion The risk factor of RVVC are complex and diverse,including disease history,medication history,bad behavior habits.Although the clinical therapeutic drug RVVC applications are not consistent,but clinicians should pay attention to fungal culture and drug sensitivity test to take targeted symptomatic treatment according to RVVC risk factors,so as to improve the cure rate of RVVC and reduce the drug resistance of pathogenic bacteria of RVVC.

Recurrent vulvovaginal candidiasis(RVVC);Risk factors;Treatment;Drug sensitivity

R711.72

A

1003—6350（2017）21—3475—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.012

段渭云。E-mail：2801877138@qq.com

2017-05-11)