吳函+陳波

摘要：偶氮甲酰胺近年來受到關注，因其可同時被用作為食品添加劑和工業(yè)用品，引發(fā)民眾對面包等小麥制品的擔憂。本文對偶氮甲酰胺的理化性質、用途、代謝及與其對人體的健康影響進行了文獻綜述，并深入探討了偶氮甲酰胺對人體健康造成影響的可能性，評估其安全性。

關鍵詞：食品添加劑；偶氮甲酰胺；聯(lián)二脲；氨基脲；氨基甲酸乙酯；健康

中圖分類號：TS201.6；TS202.3 文獻標志碼：A

Effects of azodicarbonamide on human health

WU Han， CHEN Bo

Key Laboratory of Public Health Safety of Ministry of Education， Collaborative Innovation Center of Social Risks Governance in Health， School of Public Health， Fudan University， Shanghai， 200032， China

Abstract： Azodicarbonamide （ADA） is a man-made chemical being used as both food additive and industrial products ， and has caused public worries about wheat products as bread in recent years. In this article， in order to assess the potential risk of ADA on human health， we reviewed literature on the physical and chemical properties of ADA， as well as its application in human life， its metabolism and its reported health effects on human.

Keywords： food additive；azodicarbonamide； biurea； semicarbazide； Ethyl carbonate；health

《漢書》有言，“民以食為天”，現(xiàn)代生活中人們越來越關注食物的品質和安全，而食品添加劑的使用則在其中起著重要作用，一方面恰當使用有助于改善食物品質，另一方面不恰當使用則可能帶來安全隱患。最近幾年，“偶氮甲酰胺”的安全性引起人們的熱議。此話題最初引起公眾的關注是在2014年2月，美國有線電視新聞網(wǎng) （Cable News Network，CNN）報道賽百味（Subway）公司承認其在北美地區(qū)出售的面包中含有偶氮甲酰胺。后者既是一種食品添加劑又是一種工業(yè)用品，在工業(yè)上可用于橡膠和塑料的生產(chǎn)，某些媒體因此將添加了偶氮甲酰胺的面包解讀為“鞋底面包”。研究發(fā)現(xiàn)，偶氮甲酰胺及其部分代謝產(chǎn)物對實驗動物有一定的毒性作用[1-2]，生產(chǎn)制作偶氮甲酰胺的職業(yè)人群暴露于偶氮甲酰胺會引起呼吸系統(tǒng)癥狀、皮炎和哮喘[3-5]。因此，偶氮甲酰胺作為一種食品添加劑的安全性也引起了民眾的廣泛擔憂。本文對偶氮甲酰胺的理化性質、用途、代謝及與其對人體的健康影響進行綜述，探討偶氮甲酰胺對健康造成影響的可能性，評估其安全性。

1.偶氮甲酰胺的理化性質

偶氮甲酰胺，又名偶氮二甲酰胺或二氮烯二羧酸酰胺，英文名為azodicarbonamide，簡稱ADA，分子式為C2H4N4O2，摩爾質量為116.08 g.mol?1，相對密度為1.65，是一種人工合成的化學物質，在室溫下偶氮二甲酰胺為黃色至橙紅色的結晶性粉末，無臭，分解溫度約為180℃；偶氮甲酰胺微溶于熱水，不溶于大多數(shù)的有機溶劑，但溶于N-N二甲基甲酰胺和二甲基亞砜；受熱易分解，分解產(chǎn)物主要為N2、CO和聯(lián)二脲等 [6]。

2.偶氮甲酰胺的主要用途

2.1工業(yè)用途

偶氮甲酰胺是一種工業(yè)用品，在橡膠和塑料生產(chǎn)中作為發(fā)泡劑，被廣泛用于聚氯乙烯、聚乙烯和聚丙烯等多種合成材料，偶氮甲酰胺在工業(yè)生產(chǎn)過程中可以產(chǎn)生很多微小的氣泡，使物質呈現(xiàn)一種泡沫化的狀態(tài)，從而增加產(chǎn)品的彈性和強度 [7]，因此可用于制作橡膠鞋底、人造革以及瑜伽墊等。

2.2食品工業(yè)

1956年，一家位于新澤西名為Wallace & Tiernan的公司發(fā)現(xiàn)，偶氮甲酰胺可以使面粉在不用長時間儲存的情況下成熟，隨后，在1962年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）批準將偶氮甲酰胺作為食品添加劑，至今已經(jīng)有55年的使用歷史。偶氮甲酰胺作為一種食品添加劑，與面粉混合成面團時，會釋放出活性氧，該活性氧可以將面粉蛋白質中的硫氫基氧化成二硫鍵 [8]，二硫鍵可以使蛋白質之間結成立體網(wǎng)狀結構，增加食品的彈性和韌性。因此，偶氮甲酰胺在面粉加工行業(yè)中可被用作為面粉的增筋劑。另外，有研究顯示，在面粉中添加10 ppm（10 mg/kg）的偶氮甲酰胺，偶氮甲酰胺不會破壞面粉中的維生素B1、維生素B2和煙酸 [9]；還有研究顯示，在面粉中加入偶氮甲酰胺不會破壞面筋中的氨基酸[10]

3.偶氮甲酰胺的代謝途徑

偶氮甲酰胺與濕面粉作用時，通過將面粉蛋白質中的硫氫基氧化成二硫鍵而快速且完全地轉化為聯(lián)二脲[8]。聯(lián)二脲與氨基脲結構相近， 在干熱或酸性條件下聯(lián)二脲極易轉化為氨基脲[11]。JOINER等 [12]發(fā)現(xiàn)，偶氮甲酰胺在干燥的面粉中很穩(wěn)定，但在與水作用時，偶氮甲酰胺會轉化成聯(lián)二脲，在室溫下，當面團與水作用40分鐘后，在面團中未檢測到偶氮甲酰胺（檢出限為0.1 mg/kg）。聯(lián)二脲在高溫的環(huán)境下可以繼續(xù)分解為氨基脲[13]，而偶氮甲酰胺在高溫熱解的條件下也能直接產(chǎn)生氨基脲[14]，前者在高溫高濕的環(huán)境下和后者在高溫干燥條件下分解形成的氨基脲在量上相近[13] 。此外，STADLER等 [15]也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)二脲通過高溫熱解生成氨基脲的量≤0.01%，絕大多數(shù)聯(lián)二脲并未轉變?yōu)榘被?。氨基甲酸乙酯是偶氮甲酰胺的另一種代謝物，但其形成機制尚未被闡明，有研究認為偶氮甲酰胺與乙醇作用可以產(chǎn)生氨基甲酸乙酯 [16]，也有研究認為氨基甲酸乙酯的增加量通常與面包的烤制的程度[17]，所采用的酵母菌的種類、用量和發(fā)酵時間等[18]有關。Ca?as等[18]發(fā)現(xiàn)面粉中添加45 mg/kg的偶氮甲酰胺，烤面包中氨基甲酸乙酯的增加量為1-3 ?g/kg。目前，關于偶氮甲酰對人體健康危害的討論也主要集中在偶氮甲酰胺和上述三種代謝產(chǎn)物。endprint

4. 偶氮甲酰胺及其代謝產(chǎn)物的健康危害

4.1 偶氮甲酰胺的健康危害

4.1.1細胞實驗

TASSIQNON 等[[19]在2001年發(fā)表的報告中稱，在一項體外細胞實驗中，將人類 CD4+T細胞置于含偶氮甲酰胺的培養(yǎng)基上培養(yǎng)72小時，結果發(fā)現(xiàn)偶氮甲酰胺可以通過抑制細胞內的鈣動員從而抑制人類 CD4+T細胞的轉化和增殖，并且兩者具有劑量反應關系。目前的實驗數(shù)據(jù)尚無法說明偶氮甲酰胺對人體細胞有致突變性。

4.1.2 動物實驗

在大多數(shù)的相關研究[20]中，大鼠和小鼠吸入偶氮甲酰胺時的最低無作用劑量水平是200 mg/m3；雄性（90天研究）和雌性大鼠（1代研究）通過每日口服攝入偶氮甲酰胺的最低無作用劑量水平分別為500 mg/kg和300 mg/kg。

4.1.2.1急性動物實驗

MEDINSKY等[21]給大鼠和小鼠持續(xù)吸入干性氣溶膠的偶氮甲酰胺，濃度最高至200 mg/m3，每日吸入6小時，每周5天，持續(xù)兩周，其結果未觀察到血膽堿酯酶、高鐵血紅蛋白改變以及宏觀或微觀的病理學改變； 然而，另有報告稱 [1]，在用玉米油灌喂小鼠的實驗中，偶氮甲酰胺的每日灌喂量達到1250 mg/kg，每周5天，持續(xù)兩周，小鼠出現(xiàn)死亡，并且可在腎小管中觀察到腎盂腎炎，在腎小管和膀胱上均可見結晶沉淀。 BOMHARD 等 [20] [22]發(fā)現(xiàn)，在兩只新西蘭白兔的耳朵上涂抹50mg或500mg的偶氮甲酰胺，在七天的觀察期內并未觀察到皮膚受到影響；研究者還發(fā)現(xiàn)，在新西蘭白兔的結膜囊中放入50mg的偶氮甲酰胺，同樣觀察了7天，白兔的結膜出現(xiàn)紅腫，但在7天內可逆，并且未對角膜造成影響，研究表明偶氮甲酰胺不應被視為皮膚和眼睛的刺激物。

4.1.2.2亞急性毒性實驗

MEDINSKY等[21]給大鼠和小鼠持續(xù)吸入干性氣溶膠的偶氮甲酰胺，濃度最高至200 mg/m3，每日吸入6小時，每周5天，持續(xù)13周時，未觀察到大鼠和小鼠出現(xiàn)有意義的毒理學改變，也未觀察到大鼠和小鼠的生殖器官出現(xiàn)重量和組織學改變。用玉米油灌喂小鼠時，雄性小鼠每日攝入偶氮甲酰胺的最高劑量達1250 mg/kg，雌性小鼠最高劑量達2500 mg/kg，每周5天，持續(xù)13周，實驗結果未觀察到小鼠死亡和組織學病理異常[1]。ROBERT 等[23]發(fā)現(xiàn)，兩組雄性豚鼠暴露在霧化的偶氮甲酰胺中，濃度為最高至200 mg/m3，每日吸入六小時，每周5天，持續(xù)4周，實驗結果未觀察到豚鼠出現(xiàn)陽性的皮膚反應、體重和組織病理學變化，也無特異或非特異性的氣道致敏反應，研究得出結論是偶氮甲酰胺在不與蛋白質單獨結合，單獨作用于豚鼠時不是一種肺部的刺激物。

4.1.2慢性毒性試驗

OSER 等[24]發(fā)現(xiàn)，讓大鼠攝入含偶氮甲酰胺的面包（100 mg/kg），經(jīng)過三代研究，偶氮甲酰胺對每一代大鼠的哺乳期、發(fā)育和生殖都沒有影響。

4.1.3人群流行病學調查

目前關于偶氮甲酰胺對人體健康影響的流行病學調查全部來自于生產(chǎn)制作偶氮甲酰胺的職業(yè)人群，暴露方式為長時間反復暴露于高濃度的偶氮甲酰胺，觀察的效應結局為呼吸系統(tǒng)癥狀、哮喘和皮炎。

WHITEHEAD 等 [3]發(fā)現(xiàn)，在一家使用偶氮甲酰胺作為發(fā)泡劑生產(chǎn)塑料模型的工廠，偶氮甲酰胺在作業(yè)環(huán)境空氣中的平均濃度為36.1 ?g/m3，工人出現(xiàn)的喘息、胸悶和慢性支氣管炎癥與在崗期間使用偶氮甲酰胺有強相關性。NAVA 等 [4]發(fā)現(xiàn)，一位患有職業(yè)性皮炎的患者，用偶氮甲酰胺做皮膚測試，結果為陽性。另外，YATES等 [25]發(fā)現(xiàn)一名男性紡織工人因為佩戴泡沫耳塞而患有外耳道炎，在用偶氮甲酰胺做斑貼試驗時，當凡士林的濃度為1%或5%時實驗結果為陽性。SLOVAK 等[5]在1980年開展了一項問卷調查，對職業(yè)性哮喘的患病率進行了研究，該調查選擇了151名工人，他們在偶氮甲酰胺的生產(chǎn)過程中曾經(jīng)暴露于偶氮甲酰胺粉塵，工廠中偶氮甲酰胺粉塵的濃度水平（時間加權平均濃度）范圍為2～5 mg/m3；從問卷調查和職業(yè)史中發(fā)現(xiàn)，28名工人被診斷的哮喘與偶氮甲酰胺的暴露明顯相關。在1977年的一項個案報道[26]顯示，在美國一家生產(chǎn)細粉的研磨加工廠中，工人在崗期間會吸入細小的偶氮甲酰胺粉末，其中有2名工人被診斷為職業(yè)性哮喘。在1985年的兩項個案報道中，MALO 和PINEAU 等 [27-28]對在同一塑料廠工作了大約4年的兩名工人進行了調查，兩者在間歇性地接觸偶氮甲酰胺后，在工作期間出現(xiàn)了眼、鼻刺激癥狀，且在夜間出現(xiàn)了哮喘。在2004年的一項個案報道中，KIM 等[29]發(fā)現(xiàn)，一位韓國工人在一個生產(chǎn)偶氮甲酰胺的工廠工作7年后被診斷為因長期接觸偶氮甲酰胺粉末而引起的職業(yè)性哮喘。

4.2偶氮甲酰胺代謝產(chǎn)物的健康危害

聯(lián)二脲，又名N，N'-二氨基甲酰肼，英文名為biurea，分子式為C2H6N4O2。MEWHINNEY等[30]報道偶氮甲酰胺進入大鼠體內，大量的偶氮甲酰胺不被胃腸道吸收，容易轉變?yōu)槁?lián)二脲，聯(lián)二脲化學性質較穩(wěn)定，經(jīng)過尿液和糞便可快速排出體外，因此聯(lián)二脲在機體的臟器不會富集。在一項體外試驗中[10]，聯(lián)二脲不會被胃蛋白酶和胰蛋白酶破壞，因此證明聯(lián)二脲在消化道內不會被分解。OSER等 [24]發(fā)現(xiàn)，在大鼠的飲食中加入最高至7500 mg/kg的聯(lián)二脲或者攝入由含有100 mg/kg偶氮甲酰胺的面粉制成的烤面包，持續(xù)兩年的觀察，實驗結果未觀察到大鼠出現(xiàn)與上述處理相關的死亡或不良反應。目前，尚未發(fā)現(xiàn)聯(lián)二脲對人體健康有危害。

氨基脲，又名氨基甲酰肼，英文名為semicarbazide，簡稱SEM，分子式為CH5N3O，是肼的一種衍生物，可作為偶氮甲酰胺的反應產(chǎn)物，也可作為食品添加劑作用過程中次氯酸鹽的反應產(chǎn)物，此外，其通常被用作為違禁獸藥呋喃西林的殘留標記。在國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer， IARC）的致癌物分級中，氨基脲為3類，不明確是否對人類致癌。氨基脲在動物實驗中被懷疑具有致突變性和致癌性，但目前的研究并不一致，爭議較大[31-33] 。endprint

氨基甲酸乙酯，又稱烏拉坦或尿烷，英文名為Ethyl carbonate，分子式為C3H7NO2，因氨基甲酸乙酯具有致癌性，IARC在2007年將基甲酸乙酯列為2A類致癌物，對人很可能致癌。聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織及世界衛(wèi)生組織與聯(lián)合食品添加劑專家委員會（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives， JECFA）在2005年對氨基甲酸乙酯的危險性進行了評估，經(jīng)口服攝入氨基甲酸乙酯對嚙齒類動物的急性毒性較低，LD5大約為2000 mg/kg；經(jīng)皮下或腹腔注射高劑量的氨基甲酸乙酯對小鼠具有遺傳毒性，單次或短期內給予大鼠、小鼠和倉鼠口服100–2000 mg/kg的氨基甲酸乙酯會誘發(fā)腫瘤；給非人類的靈長類動物每日口服250 mg/kg的氨基甲酸酯，持續(xù)5年，在長達22年的觀察期內，可以觀察到肺腺癌、肝血管肉瘤等。然而，當將從食物中獲得的氨基甲酸乙酯的估計攝入量（每天15ng/kg）與從含酒精飲品中攝取的氨基甲酸乙酯的估計攝入量（每天80ng/kg），分別與導致雄性和雌性小鼠出現(xiàn)肺泡和細支氣管腫瘤所攝取的氨基甲酸乙酯量的95%置信區(qū)間下限值相比時（每天0.3mg/kg），由此產(chǎn)生的暴露范圍（MOE）分別為20000和3800；基于這些考慮，JECFA也指出人們不必那么關注經(jīng)食物（不包括酒精飲品）攝入的氨基甲酸乙酯的量[2]。

5.偶氮甲酰胺的全球管理措施

JECFA [34]在1966年也指出，實驗動物經(jīng)口和呼吸道攝入偶氮甲酰胺的毒性較低，未發(fā)現(xiàn)偶氮甲酰胺對人群和實驗動物有生殖發(fā)育毒性、遺傳毒性和致癌性；聯(lián)二脲對實驗動物的毒性也很低，不存在致癌、致腫瘤和影響生殖的風險。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在1985年將偶氮甲酰胺定義為“GRAS ”，英文全稱為“Generally Recognized As Safe”，即“一般認為是安全的物質”，在食品中，如果添加劑量符合規(guī)定，未發(fā)現(xiàn)偶氮甲酰胺會損害人體健康的科學依據(jù)[35]。

1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）的報告- [1]指出，聯(lián)二脲化學性質穩(wěn)定，且不被消化酶破壞，經(jīng)過尿液和糞便可快速排出體外，在體內不會富集，目前，尚未發(fā)現(xiàn)聯(lián)二脲對人體健康有危害。

歐洲食品安全局（European Food Safety Authority， EFSA）在2005年的一篇報告[36]中指出，氨基脲在很高的劑量下對實驗動物具有生殖發(fā)育毒性和弱致癌性，但面粉中氨基脲的量很少，且尚未發(fā)現(xiàn)食物中的氨基脲會損害人體的健康。

我國在綜合考慮了各個國際權威組織機構的觀點，認為在小麥粉中添加偶氮甲酰胺，如果用量不超過0.045g/kg，是符合國家標準的，無可非議，無違法和違規(guī)問題[37]。

目前禁止在食物中添加偶氮甲酰胺的國家有歐盟、澳大利亞、英國、新加坡和日本等國。英國衛(wèi)生安全局（Health and Safety Executive ，HSE）將偶氮甲酰胺視為“致呼吸敏感物”，認為其在工作場所的高濃度存在可能誘發(fā)哮喘，并且認為含此物質的產(chǎn)品應標注R42標簽，即“吸入可能造成敏感”。歐盟出于保護嬰兒健康的目的，在2005年進一步禁止偶氮甲酰胺在食品包裝中使用，比利時在2010年禁止在泡沫地墊中使用偶氮甲酰胺。而允許將偶氮甲酰胺作為安全的食品添加劑的國家有美國、韓國、巴西、加拿大和中國等；在所有允許使用偶氮甲酰胺的國家中，其各國規(guī)定的最大使用量的執(zhí)行標準均相同。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），規(guī)定在食物中的添加標準為不超過0.045g/kg，使用的范圍是面粉漂白和面包烤制，并且規(guī)定，若食物中使用了偶氮甲酰胺，必須在食物配方中予以說明 [35]。根據(jù)我國最新修訂版的《食品添加劑使用標準》（GB2760-2014）的相關規(guī)定，偶氮甲酰胺是合法的食品添加劑，使用對象是小麥粉，最大使用量也為0.045 g/kg [38]。6討論

探討偶氮甲酰胺的人體安全性，需要考慮多種可能的應用場景，并重點關注最常見的場景?；谌巳毫餍胁W調查數(shù)據(jù)，職業(yè)人群高暴露于偶氮甲酰胺，需關注誘發(fā)哮喘和皮炎的可能。但是對于更廣大的民眾而言，則更關注偶氮甲酰胺作為食品添加劑可能帶來的健康危害，尤其考慮到小麥制品作為我國居民的常用主食，添加了偶氮甲酰胺的面包、饅頭、面條之類在每天大量進食的條件下是否會存在健康隱患需經(jīng)過充分而細致的論證。

首先，從小麥制品的加工工藝上看，面包、面條等小麥制品在可食用前都需要加大量的水，而偶氮甲酰胺遇水可迅速且完全地轉化為聯(lián)二脲，面包等小麥制品本身在遇水后可能含有的偶氮甲酰胺數(shù)量極少；小麥制品中實際存在的偶氮甲酰胺相關代謝物是聯(lián)二脲，后者具有代謝惰性，在消化道內不被破壞，對實驗動物的毒性很低，不存在致癌風險，也不會導致腫瘤或影響生殖健康；另兩種偶氮甲酰胺相關代謝物氨基脲和氨基甲酸乙酯盡管毒性相對較大，但生成量很低，氨基脲作為聯(lián)二脲的高溫熱解產(chǎn)物，比例不超過0.01%，氨基甲酸乙酯在面粉中因添加偶氮甲酰胺而生成的量也很少量（有研究報道45 mg/kg的偶氮甲酰胺只導致烤面包中氨基甲酸乙酯增加約1～3 ?g/kg），由于實際上偶氮甲酰胺在面粉中的使用量較低（國家規(guī)定不得超過45 mg/kg），因進食使用了偶氮甲酰胺的小麥制品而帶來的氨基脲和氨基甲酸乙酯的暴露量在濃度上遠遠低于動物實驗中可觀察到不良反應的最低劑量，因此通常無需擔心這兩種物質的健康危害。

其次，從偶氮甲酰胺的使用歷史和文獻報道看，該物質已經(jīng)在面粉上使用有超過50年的歷史，但迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)一例因進食含有偶氮甲酰胺的面粉制品而導致健康受損的研究文獻或新聞報道。

再次，從偶氮甲酰胺及其相關代謝物毒性的動物實驗和人群流行病學資料來看，偶氮甲酰胺在出現(xiàn)動物毒性時，染毒所需的口服劑量往往較高，最低無作用劑量在大鼠中為數(shù)百mg/kg，聯(lián)二脲的經(jīng)口和經(jīng)呼吸道毒性均極低，且在體內不易蓄積，可迅速排泄；氨基脲和氨基甲酸乙酯雖分別被IARC分類為3類和2A類致癌物，但動物實驗染毒所需的口服劑量也在數(shù)百mg/kg之間，這一劑量遠遠超過人體因進食面粉制品而可能接觸到的劑量（最高至數(shù)個?g），從劑量反應關系曲線上看，因進食面粉制品而導致人體接觸偶氮甲酰胺后帶來的可能暴露（偶氮甲酰胺本身、聯(lián)二脲、氨基脲或者氨基甲酸乙酯）對人體造成健康危害在科學上缺乏證據(jù)。endprint

最后，從國際上的管理辦法上看，早在1966年JECFA已對偶氮甲酰胺進行過安全性評估，美國FDA在1985年將偶氮甲酰胺定位“一般認為安全的物質”，世界衛(wèi)生組織（WHO）1999的報告認為聯(lián)二脲未發(fā)現(xiàn)對人體健康有危害，歐洲食品安全局（EFSA）2005年的報告認為偶氮甲酰胺的主要代謝產(chǎn)物聯(lián)二脲的微量次級反應產(chǎn)物在面粉中極少，沒有對人體危害的證據(jù)，這些機構和國家對偶氮甲酰胺的報道和評估基本基于本文討論部分的前三點論述，是具有科學依據(jù)的。

綜合上述，偶氮甲酰胺本身在職業(yè)生產(chǎn)環(huán)境下的高暴露可能造成人體哮喘和皮炎等不良反應，但作為食品添加劑本身在合理使用的前提下（不超過國家規(guī)定的最大使用量）造成人體健康受損在科學上不具備合理性，民眾無需擔憂因進食小麥、面粉制品而出現(xiàn)健康問題。

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