劉金玉 劉 東 張程亮 桂 玲 吳紅艷 游如旭

（1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢430033；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2護(hù)理部；3藥學(xué)部，武漢430022）

基因多態(tài)性與羥考酮個(gè)體差異相關(guān)性的研究進(jìn)展*

劉金玉1劉 東1張程亮1桂 玲1吳紅艷2游如旭3△

（1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢430033；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2護(hù)理部；3藥學(xué)部，武漢430022）

羥考酮是一種半合成的強(qiáng)效阿片類藥物，臨床上已廣泛應(yīng)用于各種急慢性疼痛的治療，但是在臨床使用中，羥考酮的有效劑量、鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)表現(xiàn)出極大的個(gè)體差異，這在一定程度上限制了羥考酮的使用。近年來，研究表明這種個(gè)體差異可能來源于基因多態(tài)性對(duì)羥考酮藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響。因此，對(duì)有關(guān)羥考酮的基因組學(xué)研究，從代謝酶基因多態(tài)性、阿片受體基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性三個(gè)方面進(jìn)行綜述，以期為羥考酮的臨床個(gè)體化用藥提供參考依據(jù)。

羥考酮；基因多態(tài)性；代謝酶；阿片受體；P-糖蛋白

羥考酮是一種半合成的強(qiáng)效阿片類藥物，其藥理作用和持續(xù)時(shí)間類似于嗎啡，但比嗎啡起效快、生物利用度高，在許多國(guó)家已取代嗎啡成為術(shù)后疼痛和癌痛的治療藥物。然而，羥考酮有著極大的個(gè)體差異性，在不同病人中，其有效鎮(zhèn)痛劑量可在10～ 1 040 mg/d之間波動(dòng)。同時(shí)，羥考酮可引起多種不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、便秘、呼吸抑制等。在治療中，醫(yī)生需經(jīng)常通過調(diào)整羥考酮的給藥劑量，來平衡鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)之間的關(guān)系。羥考酮的這種用藥劑量及不良反應(yīng)在個(gè)體間的差異嚴(yán)重阻礙了其在鎮(zhèn)痛治療上的安全有效實(shí)施，也增加了藥物濫用的危險(xiǎn)性。

藥物基因組學(xué)是在藥物遺傳學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新興學(xué)科，是分子藥理學(xué)與功能基因組學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，從基因水平進(jìn)一步解釋藥物療效差異的原因。它主要研究與藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及作用受體有關(guān)的基因多態(tài)性對(duì)藥物療效的影響。藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)研究表明，基因多態(tài)性與阿片類藥物的個(gè)體差異性密切相關(guān)。目前，國(guó)外已經(jīng)有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，包括阿片受體、細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450, CYP450)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)、ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP-binding cassette subfamily B member 1,ABCB1)等多個(gè)相關(guān)基因多態(tài)性與羥考酮的有效鎮(zhèn)痛劑量、藥物濫用以及不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究很少。本文將通過對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，從整體上探討基因多態(tài)性對(duì)羥考酮鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)的影響，旨在為羥考酮的臨床個(gè)體化用藥提供參考依據(jù)。

1.代謝酶基因多態(tài)性

（1）CYP450 酶系

CYP450酶系是最重要的藥物代謝酶系，該酶系廣泛分布于肝、腎、腦、胃腸道及胎盤等組織器官，但以肝臟為主。CYP450酶系在體內(nèi)主要進(jìn)行Ⅰ相代謝轉(zhuǎn)化，除使少數(shù)前體藥物代謝成活性產(chǎn)物起作用外，CYP450酶系可使絕大多數(shù)藥物的作用減弱或消失，是實(shí)現(xiàn)肝臟滅活解毒功能的主要酶系。在人類CYP450超家族中主要有 CYP 1 ～ 33個(gè)家族酶系在體內(nèi)參與外源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。

圖1 羥考酮的代謝過程

羥考酮主要是在肝臟和腸壁通過CYP2D6和CYP3A4/5分別代謝為氧嗎啡酮和去甲羥考酮，具體途徑見圖1[1,2]。CYP2D6是最重要的氧化代謝酶之一，可催化 30 多類藥物的代謝。編碼CYP2D6的基因位于22號(hào)常染色體上，此基因約有70多個(gè)等位基因突變位點(diǎn)，這種多態(tài)性影響了藥物的反應(yīng)、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及個(gè)體間阿片類藥物的濃度。根據(jù)CYP2D6 基因型不同可將個(gè)體分為慢代謝型(poor metaboliser, PM)、中間代謝型(intermediate metaboliser, IM)、快代謝型(extensive metaboliser,EM)和超快代謝型(ultra-rapid metaboliser, UM)，50%的亞洲人屬于IM型。研究表明，不同個(gè)體間CYP2D6酶活性差別可達(dá)10000倍之多。羥考酮進(jìn)入體內(nèi)后，11%通過CYP2D6進(jìn)行O-去甲基化轉(zhuǎn)化為氧嗎啡酮，氧嗎啡酮對(duì)μ受體有著很高的親和力，是羥考酮的10 ～ 60倍。多項(xiàng)研究表明，給予相同劑量的羥考酮，UM型個(gè)體羥考酮和去甲羥考酮血藥濃度顯著低于PM型，氧嗎啡酮和去氧嗎啡酮血藥濃度顯著高于PM型[1]。從理論上來說，CYP2D6基因型的存在可能影響羥考酮的鎮(zhèn)痛效果。研究表明，UM型的鎮(zhèn)痛效果是EM型的1.5 ～ 6倍，PM型的鎮(zhèn)痛效果較UM型降低2 ～ 20倍；同時(shí)UM型承受的不良反應(yīng)也更為頻繁且嚴(yán)重[3]。而另一方面，Zwisler等人一項(xiàng)關(guān)于CYP2D6基因型對(duì)羥考酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生率的研究表明，PM組與EM組并無顯著性差異[4]，但該研究?jī)H入組270人。同樣的，最近研究發(fā)現(xiàn)，癌痛病人在服用羥考酮后其疼痛強(qiáng)度、惡心、疲倦以及認(rèn)知功能等在PM，EM，和UM組均沒有顯著性差異[5]。此外，Lemberg等在慢性非癌痛和癌痛病人身上也得到了類似的結(jié)果[6]。Zwisler等也發(fā)現(xiàn)EM組氧嗎啡酮血藥濃度顯著高于PM組，這與CF Samer等研究相符，但由于其含量非常低，僅羥考酮的1/(400 ～ 1 000)，以致對(duì)羥考酮的鎮(zhèn)痛效果幾乎沒有影響。目前，已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)CYP2D6基因型對(duì)羥考酮的代謝有著顯著的影響，但在鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)發(fā)生率方面是否有臨床意義還需進(jìn)一步大樣本的研究。

CYP3A 是細(xì)胞色素 P450 最重要的亞族，能氧化一系列CYP家族的底物，也是人體中含量最豐富的P450酶，臨床中60%的藥物都是經(jīng)過CYP3A代謝。CYP3A4/5是羥考酮的主要代謝途徑，80%的羥考酮通過CYP3A4/5進(jìn)行N-去甲基化轉(zhuǎn)化為去甲羥考酮，該代謝物對(duì)μ受體的親和力較低。在藥理學(xué)的研究中，單獨(dú)抑制CYP2D6，靜脈中的羥考酮含量幾乎沒有變化，但如果同時(shí)抑制CYP3A和CYP2D6參與的氧化代謝途徑，靜脈中的羥考酮含量將大幅增加（3倍左右）[7]，該研究表明這兩條途徑有代償，CYP2D6抑制后，CYP3A活性加強(qiáng)。也有研究用酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑等抑制CYP3A4活性后，CYP2D6代謝途徑稍有增強(qiáng)，羥考酮和氧嗎啡酮血藥濃度增加1.5倍左右[8]；Liukas等研究用克拉霉素抑制CYP3A4后，老年人羥考酮的藥時(shí)曲線下面積（area under the concentration-time curve, AUC）增加在1.1～3.8倍，而AUC增加了3.8倍的病人鎮(zhèn)痛效果有所增強(qiáng)，但同時(shí)經(jīng)歷了惡心、嘔吐等副反應(yīng)[9]。因此，CYP3A基因多態(tài)性可能對(duì)羥考酮治療的病人有著重要的臨床意義。

CYP3A4/5野生基因型為超速代謝（UM），CYP3A4*1G和CYP3A5*3是亞洲人群中最常見的突變，該突變可分別導(dǎo)致CYP3A4 和CYP3A5的活性降低，因此從理論上講，CYP3A4*1G和CYP3A5*3可能會(huì)導(dǎo)致羥考酮治療效果增強(qiáng)或僅需要更小的劑量就能達(dá)到療效[10]。但有研究卻發(fā)現(xiàn)，CYP3A4*1G不同基因型的分布和等位基因的頻率并無明顯差異，進(jìn)而推斷 CYP3A4*1G基因多態(tài)性與羥考酮療效沒有明顯聯(lián)系。這可能是由于CYP3A4*1G基因多態(tài)性降低CYP3A4的活性的機(jī)制，不同于用藥物直接抑制CYP3A4的氧化代謝途徑。Takafumi研究表明癌痛病人CYP3A5*3/*3組去甲羥考酮C12和去甲羥考酮C12/羥考酮C12顯著低于CYP3A5*1/*1組，而羥考酮和氧嗎啡酮的血氧濃度沒有差異；另外，CYP3A5*3/*3組阿片劑量指數(shù)（opioid escalation index, OEI）顯著高于CYP3A5*1/*1組[11]。近年來，阿片劑量指數(shù)已被廣泛應(yīng)用于癌痛管理中阿片類藥物耐受性的標(biāo)志，該結(jié)果表明攜帶CYP3A5*3/*3基因型個(gè)體更容易對(duì)羥考酮產(chǎn)生耐受性。

（2）兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶

COMT主要參與兒茶酚胺類物質(zhì)的代謝，是多巴胺能和腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的主要調(diào)節(jié)器。依據(jù)基因型不同，可將COMT酶活性分為高活性(V/V)、中等活性(V/M)和低活性(M/M)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)COMT多態(tài)性與疼痛的多個(gè)方面相關(guān)，如實(shí)驗(yàn)性傷害刺激的敏感性、阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)、阿片類藥物的副反應(yīng)和慢性疼痛易感性等。研究較多的多態(tài)性位點(diǎn)是V158M(rs4680)，V158M可使COMT酶活性降低3 ～ 4倍；此外，COMT SNPs（rs6269A ＞ G、rs4633T ＞ C、rs4818C ＞ G和rs4680G ＞ A）可使COMT活性升高4.8～11.4倍。疼痛敏感性與COMT活性相反，因?yàn)榈虲OMT酶活性可使多巴胺能神經(jīng)傳遞活化提高，疼痛敏感性受神經(jīng)元內(nèi)腦腓肽含量影響，腦腓肽含量下降隨之引起μ阿片受體上調(diào)。雖然多項(xiàng)研究表明[12,13]，攜帶COMT M/M基因型個(gè)體疼痛敏感度顯著高于COMT V/V基因型個(gè)體，但Oleg Kambur等卻發(fā)現(xiàn)rs165774與熱痛覺和rs887220與冷痛覺有顯著的相關(guān)性，表現(xiàn)為攜帶次要等位基因者疼痛程度更低[14]，而沒有得到V158M與冷、熱刺激敏感性的陽性結(jié)果。目前研究COMT多態(tài)性與羥考酮的相關(guān)性報(bào)道還不多，但據(jù)目前證據(jù)來看，COMT多態(tài)性與羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌痛的用量及成功率方面都沒有相關(guān)性。

2. 阿片受體基因多態(tài)性

阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用及不良反應(yīng)主要是通過 μ、κ 及δ 三種阿片受體介導(dǎo)完成的。μ阿片受體是目前使用的大多數(shù)阿片類藥物的主要作用受體，也是發(fā)揮鎮(zhèn)痛、耐受和依賴等效應(yīng)的關(guān)鍵性靶位因素。因此編碼μ阿片受體的OPRM1基因是影響阿片類藥物療效的主要候選基因。OPRM1基因有多個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變，與鎮(zhèn)痛相關(guān)的位點(diǎn)有rs1799971A/G、rs589046C/T、rs563649C/T、rs9479757G/A、rs533586C/T，其中rs1799971A/G（A118G）是最常見的SNPs，高加索人群突變頻率在10% ～ 14%之間，而中國(guó)人群在30%左右。A118G突變導(dǎo)致了μ阿片受體細(xì)胞外N-末端第40位氨基酸由天冬氨酸取代天冬酰胺，使μ 阿片受體丟失了一個(gè)糖基化位點(diǎn)，進(jìn)而使受體親和力及內(nèi)源性β內(nèi)啡肽的效能增加3倍，而對(duì)阿片類藥物的結(jié)合卻不受影響。研究發(fā)現(xiàn)，G118等位基因攜帶者阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用明顯下降，且呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)也較A118等位基因攜帶者少，Mague等發(fā)現(xiàn)G118攜帶者疼痛敏感性增加。

目前關(guān)于OPRM1基因型對(duì)羥考酮的用量和療效方面的研究結(jié)論還各不相同。Zwisler研究發(fā)現(xiàn)，G118 等位基因攜帶者對(duì)電刺激更為敏感，且對(duì)羥考酮的鎮(zhèn)痛反應(yīng)也明顯減弱，而Olesen進(jìn)行一項(xiàng)相似的研究卻沒有得到陽性結(jié)果。Olesen研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于內(nèi)臟壓痛，攜帶rs589046T，rs1799971 A，rs9479757A或 rs533586C等位基因?qū)αu考酮有更好的鎮(zhèn)痛效果，而對(duì)于皮膚熱刺激痛，攜帶rs589046T或rs563649T等位基因?qū)αu考酮有更好的鎮(zhèn)痛效果[15]。李擎等研究顯示，對(duì)于未用過阿片類藥物的重度癌痛病人，攜帶118G等位基因的受試者比未攜帶者需要更多的羥考酮來控制疼痛，但所觀察到的不良反應(yīng)（包括惡心嘔吐、便秘、眩暈）卻沒有差異。而另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)比緩解組和難治組癌痛病人A118G的基因型，發(fā)現(xiàn)其基因分布沒有明顯差異，因此推斷A118G位點(diǎn)的多態(tài)性對(duì)造成羥考酮治療癌痛病人療效的差異沒有作用。也有研究表明，攜帶118G等位基因與降低疼痛的敏感性有關(guān)僅僅是在白種人中，在西班牙裔中卻出現(xiàn)了相反的趨勢(shì)[16]。

此外，δ和κ受體基因多態(tài)性對(duì)羥考酮的鎮(zhèn)痛效果也可能有一定的影響。目前有關(guān)δ和κ受體基因多態(tài)性的研究要較μ受體少得多。OPRD1編碼δ受體1，其中rs2236857T/C、rs419335A/G和rs2234918C/T是常見的SNPs，rs2236857T/C突變可增加疼痛敏感性；另有研究表明rs419335A/G和rs2234918C/T與羥考酮對(duì)肌肉壓力刺激和內(nèi)臟熱刺激的鎮(zhèn)痛反應(yīng)有關(guān)[15]。羥考酮已被證實(shí)對(duì)內(nèi)臟痛有一定的效果，可能是κ-阿片受體介導(dǎo)的，這是它與其他阿片類藥物的不同之處。Nielsen研究發(fā)現(xiàn)OPRK1（rs6473799T/C ）與疼痛的敏感性有關(guān)，攜帶C等位基因的受試者較未攜帶者其機(jī)械性內(nèi)臟痛耐受閾提高30.4%，但該研究卻未得到OPRD1基因多態(tài)性與疼痛敏感性的陽性結(jié)果[17]。

3. 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性

細(xì)胞膜上的ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenosine triphosphate-binding cassette transporters, ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）家族在病原體耐藥和腫瘤細(xì)胞多藥耐藥中起著關(guān)鍵作用。ABCB1(MDR1)基因編碼的P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是典型的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要分布在腸道、腎臟和血腦屏障。P-gp作為ATP供能的藥物外排泵，影響體內(nèi)多種藥物的吸收和分布，其功能的缺失會(huì)導(dǎo)致美沙酮、芬太尼、嗎啡和羥考酮等底物經(jīng)腸道吸收增加、腎臟清除率降低以及腦中濃度上升，進(jìn)而表現(xiàn)為臨床效應(yīng)增加或所需劑量減少。ABCB1基因有30多個(gè)SNPs，如C1236T、C3396T、G2677T/A、G2667A和C3435T等，其中位于26號(hào)外顯子區(qū)的3435C ＞ T和21號(hào)外顯子區(qū)的G2677T/A與P-gp的表達(dá)與功能密切相關(guān)。研究表明，3435TT基因型P-gp表達(dá)量比野生基因型降低2 ～ 3倍。

一項(xiàng)關(guān)于ABCB1基因多態(tài)性對(duì)實(shí)驗(yàn)性疼痛的研究表明[18]，3435C ＞ T突變并不影響實(shí)驗(yàn)性疼痛各個(gè)方面，如疼痛檢測(cè)閾值、疼痛耐受閾值以及不適評(píng)分等；但有些不良反應(yīng)卻顯著降低，如惡心/嘔吐、困倦、瘙癢等。G2677T/A突變對(duì)于實(shí)驗(yàn)性疼痛的結(jié)果與上述相似，唯一不同的是，對(duì)于冷刺激，相比于野生型，G2677T/A突變基因型疼痛評(píng)分及不適評(píng)分降低更為顯著。結(jié)合C3435T與G2677A兩個(gè)SNPs來看，基因突變組冷刺激的不適評(píng)分降低更為顯著，其發(fā)生的不良反應(yīng)也更少。Zwisler等一項(xiàng)納入266名術(shù)后鎮(zhèn)痛的病人臨床試驗(yàn)卻沒有得到陽性的結(jié)果，該研究表明相比于3435CC組，3435CT和3435TT組在羥考酮的用量、解救處理、無應(yīng)答率以及不良反應(yīng)的發(fā)生等方面均沒有顯著性的差異，同時(shí)，G2677T/A突變對(duì)以上幾個(gè)指標(biāo)也沒有影響，即使聯(lián)合考慮CYP2D6基因分型，結(jié)果仍然沒有顯著性差異[19]。另外，Jessica等研究G2677T/A突變與羥考酮導(dǎo)致的中樞抑制相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，G2677T/A基因突變會(huì)增加哺乳媽媽服用羥考酮后的中樞抑制風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)接受哺乳的新生兒卻沒有影響[20]。

4.小結(jié)與展望

羥考酮的藥學(xué)效應(yīng)，并不是通過某一種酶或一種受體而發(fā)揮作用，而是多種藥物代謝途徑相互作用的最終結(jié)果。因此，分析不同的基因組合是否對(duì)羥考酮止疼效果有影響是十分必要的。綜上所述，藥物代謝酶、作用受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等基因多態(tài)性對(duì)羥考酮的療效有一定的影響，但要實(shí)現(xiàn)指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥以達(dá)到提高療效、避免不良反應(yīng)的最終目標(biāo)還任重道遠(yuǎn)。

目前，我們還需解決以下幾個(gè)關(guān)鍵問題：①藥物基因組學(xué)研究結(jié)果重現(xiàn)性很差，不同研究中心研究結(jié)果往往差異很大，甚至相互矛盾；②目前基因多態(tài)性的研究主要集中在單個(gè)基因上，個(gè)體對(duì)阿片類藥物的反應(yīng)是有多基因遺傳所決定的，任何單一基因起的作用都是有限的；③藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics, PK)與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics, PD)結(jié)果不一致，如何將PK/PD聯(lián)合起來指導(dǎo)臨床用藥是關(guān)鍵。因此，我們將來的研究應(yīng)更多的考慮多個(gè)基因的聯(lián)合作用，以及環(huán)境與基因間的相互作用，PK/PD的關(guān)系，進(jìn)行多中心、多種族、大規(guī)模的研究?？傊?，羥考酮用于鎮(zhèn)痛的個(gè)體間差異及其引起這種差異的遺傳因素和生物學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

[1] Klimas R, Witticke D, El Fallah S,et al.Contribution of oxycodone and its metabolites to the overall analgesic effect after oxycodone administration. Expert Opin Drug Met, 2013, 9(5): 517～528.

[2] Andreassen TN, Klepstad P, Davies A,et al.In fl uences on the pharmacokinetics of oxycodone: a multicentre cross-sectional study in 439 adult cancer patients. Eur J Clin Pharmacol, 2011, 67(5): 493～506.

[3] Samer CF, Daali Y, Wagner M,et al.Genetic polymorphisms and drug interactions modulating CYP2D6 and CYP3A activities have a major effect on oxycodone analgesic ef fi cacy and safety. Brit J Pharmacol, 2010,160: 919～930.

[4] Zwisler ST, Enggaard TP, Mikkelsen S,et al.Impact of the CYP2D6 genotype on post-operative intravenous oxycodone analgesia. Acta Anaesth Scand, 2010, 54(2):232～240.

[5] Andreassen TN, Eftedal I , Klepstad P,et al.Do CYP2D6 genotypes re fl ect oxycodone requirements for cancer patients treated for cancer pain a cross-sectional multicentre study. Eur J Clin Pharmacol, 2012, 68: 55～64.

[6] Lemberg KK, Heiskanen TE, Neuvonen M,et al.Does co-administration of paroxetine change oxycodone analgesia: an interaction study in chronic pain patients.Scand J Pain, 2010, 1(1):24～33.

[7] Meng H, Guo G, Ren J,et al.Effects of ABCB1 polymorphisms on plasma carbamazepine concentrations and pharmacoresistance in Chinese patients with epilepsy.Epilepsy Behav, 2011, 21(1): 27～30.

[8] Tverdohleb T, Dinc B, Knezevic I,et al.The role of cytochrome P450 pharmacogenomics in chronic noncancer pain patients. Expert Opin Drug Metab Toxicol,2016 Jul 15, [Epub ahead of print].

[9] Liukas A, Hagelberg NM, Kuusniemi K,et al.Inhibition of Cytochrome P450 3A by Clarithromycin Uniformly Affects the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oxycodone in Young and Elderly Volunteers. J Clin Psychopharmacol, 2011, 31(3): 302～308.

[10] Zhang W, Chang YZ, Kan QC,et al.CYP3A4*1G genetic polymorphism in fl uences CYP3A activity and response to fentanyl in Chinese gynecologic patients.Eur J Clin Pharmacol, 2010, 66(1): 61～66.

[11] Takafumi N, Yoshiaki T, Keisuke Y,et al.CYP3A5*3 Affects Plasma Disposition of Noroxycodone and Dose Escalation in Cancer Patients Receiving Oxycodone. J Clin Pharmacol, 2011, 51: 1529～1538.

[12] Loggia ML, Jensen K, Gollub RL,et al.The catechol-o-methyltransferase (COMT) val158met polymorphismaffects brain responses to repeated painful stimuli. PLoS One, 2011, 6: e27764.

[13] Mobascher A, Brinkmeyer J, Thiele H,et al.The val158met polymorphism of human catechol-O-methyltransferase (COMT) affects anterior cingulate cortex activation in response to painful laser stimulation. Mol Pain, 2010, 6: 32.

[14] Kambur O, Kaunisto MA, Tikkanen E,et al.Effect of Catechol-o-methyltransferase-gene (COMT) Variants on Experimental and Acute Postoperative Pain in 1,000 Women undergoing Surgery for Breast Cancer.Anesthesiology, 2013, 119: 1422～1433.

[15] Olesen AE, Sato H, Nielsen LM,et al.The genetic influences on oxycodone response characteristics in human experimental pain. Fund Clin Pharmacol, 2015,29(4): 417～425.

[16] Hastie BA, Riley JL, Kaplan L,et al.Ethnicity interacts with the OPRM1 gene in experimental pain sensitivity. Pain, 2012, 153(8): 1610～1619.

[17] Nielsen LM , Olesen AE, Sato H,et al.Association between Gene Polymorphisms and Pain Sensitivity Assessed in a Multi-Modal Multi-Tissue Human Experimental Model - An Explorative Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2016, 119(4): 360～366.

[18] Zwisler ST, Enggaard TP, Noehr-Jensen L,et al.The antinociceptive effect and adverse drug reactions of oxycodone in human experimental pain in relation to genetic variations in the OPRM1 and ABCB1 genes.Fund Clin Pharmacol, 2010, 24(4): 517～524.

[19] Zwisler ST, Enggaard TP, Mikkelsen S,et al.Lack of association of OPRM1 and ABCB1 single-nucleotide polymorphisms to oxycodone response in postoperative pain. J Clin Pharmacol, 2012, 52(2): 234～242.

[20] Lam J, Kelly L, Matok I,et al.Putative association of ABCB1 2677G.T/A with Oxycodone-Induced central nervous system depression in breastfeeding mothers.Ther Drug Monit, 2013, 35(4): 466～472.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.010

湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2016CFB67）

△通訊作者 游如旭 youruxu2008@163.com