許春陽(yáng) 張 蕾 趙紅如

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，蘇州 215006）

?綜 述?

難治性叢集性頭痛的神經(jīng)電刺激治療進(jìn)展

許春陽(yáng) 張 蕾 趙紅如△

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，蘇州 215006）

叢集性頭痛 (cluster headache, CH) 是一種高度致殘性頭痛，表現(xiàn)為一側(cè)眼眶周?chē)鷦×姨弁窗樽灾魃窠?jīng)癥狀。急性期治療多給予高流量吸氧或使用曲坦類(lèi)藥物，旨在控制癥狀；給予維拉帕米和鋰劑可以預(yù)防叢集期的復(fù)發(fā)。對(duì)于難治性叢集性頭痛(refractory cluster headache，RCH)病人，神經(jīng)電刺激治療引起越來(lái)越多的關(guān)注。目前神經(jīng)電刺激治療難治性叢集性頭痛主要包括蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激、枕神經(jīng)刺激及深部腦刺激等。與射頻毀損術(shù)和神經(jīng)切除術(shù)治療相比，神經(jīng)電刺激具有靶點(diǎn)明確、選擇性高、并發(fā)癥少、可調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，神經(jīng)電刺激治療可有效緩解難治性叢集性頭痛臨床癥狀，減少急性發(fā)作頻率，延長(zhǎng)緩解期。尤其是蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激正逐漸成為治療難治性叢集性頭痛非常有潛力的治療手段。

叢集性頭痛；神經(jīng)電刺激；蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激

叢集性頭痛 (cluster headache, CH) 在國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)頭痛分類(lèi)第3版(international classi fi cation of headache disorders-3β, ICHD-3β)中歸屬于三叉神經(jīng)自主神經(jīng)性頭痛，常表現(xiàn)為一側(cè)眼眶周?chē)l(fā)作性劇烈頭痛伴有同側(cè)眼結(jié)膜充血、流淚、眼瞼下垂以及頭面部出汗等自主神經(jīng)癥狀，10～15分鐘可達(dá)高峰，持續(xù)15～180分鐘，發(fā)作頻率不等，可從每隔1天發(fā)作1次至每天發(fā)作8次。CH有兩種臨床表現(xiàn)形式，分別為發(fā)作性叢集性頭痛 (episodic cluster headache, ECH) 和慢性叢集性頭痛(chronic cluster headache, CCH)，其比例約為6:1[1]。當(dāng)CH發(fā)作至少1年內(nèi)無(wú)緩解期或緩解期小于1個(gè)月則稱(chēng)為CCH。目前大部分CH病人可通過(guò)急性期治療和預(yù)防性治療緩解癥狀，但仍有約10%的CCH病人對(duì)所有的藥物治療抵抗或者不適合手術(shù)成為RCH病人。該類(lèi)病人頭痛反復(fù)發(fā)作且缺乏有效的治療，再加上高額的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，給病人家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響了病人的生存質(zhì)量。因此尋找安全有效的治療方法治療RCH病人成為急需解決的臨床問(wèn)題。

近年來(lái)，神經(jīng)電刺激治療RCH主要包括蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激、枕神經(jīng)刺激及下丘腦深部電刺激等，其治療RCH的療效已被證實(shí)。相比較射頻毀損術(shù)和神經(jīng)切除術(shù)治療，神經(jīng)電刺激具有靶點(diǎn)明確、選擇性高、并發(fā)癥少、可調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)[2]，大大提高了病人的生存質(zhì)量，受到越來(lái)越多的臨床醫(yī)師和病人的重視。目前神經(jīng)電刺激治療應(yīng)用于RCH的國(guó)外研究較多，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，仍處于起步階段，且尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行全面綜述。在國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)中，CH神經(jīng)電刺激治療的療效及刺激參數(shù)設(shè)置仍存在眾多爭(zhēng)議，因此本文將從各種神經(jīng)電刺激治療的療效、可能機(jī)制、不良反應(yīng)、植入方法等方面綜述神經(jīng)電刺激治療RCH的研究現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題，為進(jìn)行更深入的CH神經(jīng)電刺激治療的臨床研究提供依據(jù)，也為未來(lái)制定相關(guān)指南提供參考。

1.蝶腭神經(jīng)節(jié)(sphenopalatine ganglion, SPG)刺激

（1）療效

SPG刺激治療用于CH的臨床研究國(guó)內(nèi)較少，國(guó)外相對(duì)較多 (見(jiàn)表1)，其有效率介于60%～70%。首次應(yīng)用SPG刺激治療CH的報(bào)告由Ibarra于2007發(fā)表[3]，一名30歲男性CH病人經(jīng)SPG射頻消融治療無(wú)效后，使用頻率50 Hz、波幅247 μs的SPG電刺激治療后，臨床癥狀得到有效緩解。2013年Schoenen等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，32例難治性CCH病人口腔植入SPG神經(jīng)刺激器，對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15分鐘平均頻率為(120±15) Hz，平均脈沖寬度為(390±75) μs的刺激。結(jié)果顯示，刺激15分鐘內(nèi)67.9%的病人疼痛緩解。Barloese等人曾對(duì)33例RCH病人進(jìn)行SPG刺激治療，長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)治療可有效減少急性發(fā)作頻率，延長(zhǎng)緩解期，明顯減少頭痛緩解后殘疾，提高生活質(zhì)量[5]。美國(guó)科學(xué)院在2014年神經(jīng)科年會(huì)上建議使用SPG刺激治療CCH。對(duì)急性期藥物治療無(wú)效或有禁忌證及耐受性差的病人，SPG刺激可作為替代治療，是一種很有前景的治療方法。

表1 SPG刺激治療CH的參數(shù)及有效率

（2）SPG神經(jīng)刺激器植入方法

術(shù)前準(zhǔn)備就緒后，SPG神經(jīng)刺激器在影像透視引導(dǎo)下經(jīng)牙齦口腔微創(chuàng)植入[7]。病人取仰臥位，2%利多卡因局部麻醉后用20G的穿刺針穿刺上頜竇進(jìn)入翼腭窩靠近SPG區(qū)域，植入美敦力公司的3057型穿刺電極，然后將刺激電極連接到外部測(cè)試儀（美敦力3625型），給予頻率50 Hz、波幅300 μs、小于2 V電壓的刺激。當(dāng)刺激電極到達(dá)最佳位置時(shí)，固定刺激電極并將SPG神經(jīng)刺激器的主體植入于固定在上頜骨顴突的固定板上，在左側(cè)胸前壁鎖骨下區(qū)域作一切口，把脈沖發(fā)射器放置其中，通過(guò)皮下遂道把刺激電極和脈沖發(fā)射器連接，固定并縫合切口[6]。病人可通過(guò)遙控器調(diào)控植入的SPG神經(jīng)刺激器。

（3）可能機(jī)制

有限的人體研究表明CH病理生理學(xué)可能涉及三叉神經(jīng)的傳入纖維和腦橋上泌涎核[8]。SPG是位于翼腭窩內(nèi)副交感神經(jīng)節(jié)，其節(jié)后副交感神經(jīng)纖維支配面部結(jié)構(gòu)、腦及腦膜血管。腦自主神經(jīng)癥狀主要是通過(guò)SPG的副交感神經(jīng)介導(dǎo)，當(dāng)這些纖維被激活時(shí)，釋放神經(jīng)遞質(zhì)和血管擴(kuò)張劑，激活三叉神經(jīng)感覺(jué)纖維從而進(jìn)一步激活三叉神經(jīng)的痛覺(jué)通路，同時(shí)副交感神經(jīng)活性增加，引起結(jié)膜充血、流淚、瞳孔縮小、眼瞼下垂等臨床癥狀。因此SPG功能異常是CH發(fā)作的重要病理生理機(jī)制之一，而SPG電刺激可阻斷副交感傳出神經(jīng)傳導(dǎo)，從而阻斷三叉神經(jīng)反射的傳出。

（4）不良反應(yīng)

約81%的病人會(huì)出現(xiàn)局部感覺(jué)障礙，包括感覺(jué)缺失、感覺(jué)減退、感覺(jué)異常。感覺(jué)缺失主要出現(xiàn)在上頜神經(jīng)的分布區(qū)域，其中約47%的感覺(jué)障礙病人平均97天內(nèi)可恢復(fù)。其他較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：38%的病人出現(xiàn)手術(shù)后繼發(fā)的面部、口、鼻、顳及眶周疼痛，另9%的病人出現(xiàn)頭痛、眼干、血腫等[4]。其他副作用包括切口部位和上頜竇區(qū)域的感染以及鼻唇溝肌肉的輕度麻痹。

（5）其他

準(zhǔn)確定位和植入SPG刺激電極是SPG刺激治療CH至關(guān)重要的一步。SPG刺激對(duì)CH急性發(fā)作療效顯著，而慢性長(zhǎng)期防治的有效性和安全性仍需進(jìn)一步的研究。Boronat等人曾對(duì)23名CH病人SPG附近注射糖皮質(zhì)激素，結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素可有效減少發(fā)作頻率和疼痛持續(xù)時(shí)間[9]。因此SPG刺激治療聯(lián)合預(yù)防性藥物維拉帕米、糖皮質(zhì)激素、碳酸鋰等是否可以進(jìn)一步增加療效、提高生活質(zhì)量，有待進(jìn)一步研究。

2.深部腦刺激 (deep brain stim-ulation, DBS)

DBS是根據(jù)核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)圖像精確定位，通過(guò)立體定向方法，將刺激電極埋入于下丘腦，通過(guò)植入于胸前鎖骨下區(qū)域的刺激器發(fā)出電脈沖刺激，改變下丘腦興奮性，使其產(chǎn)生一系列生化和物理效應(yīng)，達(dá)到控制和緩解CH發(fā)作的一種電刺激治療方法。

（1）療效

DBS治療疼痛有近40年的歷史，臨床研究報(bào)告療效差別很大，且應(yīng)用于治療CH的文獻(xiàn)不多。2004年Leone等[10]首次詳細(xì)報(bào)道了雙側(cè)下丘腦刺激治療難治性CCH取得良好的長(zhǎng)期效果。之后人們開(kāi)始用DBS來(lái)治療RCH病人，有效率約60%。

（2）可能機(jī)制

下丘腦功能異常在CH發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位。全腦基于體素形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)和丘腦的手動(dòng)分割計(jì)算CH病人下丘腦的結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CH病人下丘腦灰質(zhì)明顯增大[11]。下丘腦功能失調(diào)觸發(fā)了三叉神經(jīng)第一支分布區(qū)劇烈疼痛及伴隨自主神經(jīng)癥狀、睡眠障礙和生物鐘節(jié)律調(diào)節(jié)，這種失調(diào)涉及頭痛的病理、生理調(diào)節(jié)神經(jīng)元回路[12]。DBS治療CH的作用機(jī)制至今尚未闡明，眾多研究者提出多種可能。例如有文獻(xiàn)提出緩解疼痛的關(guān)鍵機(jī)制在于抑制脊丘束的信號(hào)傳遞[13]；電刺激下丘腦，影響電極周?chē)窠?jīng)細(xì)胞、神經(jīng)纖維和軸突，從而產(chǎn)生突觸抑制作用，影響電極周?chē)窠?jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；也可能與復(fù)雜的神經(jīng)可塑性變化有關(guān)。

（3）不良反應(yīng)

DBS治療的不良反應(yīng)是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。復(fù)視是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。由于電極的植入是一種侵入性的、有潛在危險(xiǎn)性的操作，可能導(dǎo)致眼球運(yùn)動(dòng)障礙、惡心嘔吐甚至顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染等并發(fā)癥。DBS應(yīng)用于治療CH的嚴(yán)重不良事件報(bào)告中曾出現(xiàn)1例病人死于術(shù)后顱內(nèi)出血[14]。

（4）其他

鑒于這一治療的的侵入性和嚴(yán)重不良事件，嚴(yán)格篩選手術(shù)病人和充分的術(shù)前準(zhǔn)備至關(guān)重要。除了嚴(yán)重并發(fā)癥的之外，高額的設(shè)備費(fèi)用和手術(shù)費(fèi)用也是限制 DBS 療法廣泛使用的一個(gè)重要因素。同時(shí)由于 DBS 作用機(jī)制的不明確，在很大程度上導(dǎo)致人們對(duì)其安全性的懷疑并影響了其在臨床治療中的應(yīng)用。因此進(jìn)一步減少和改善侵入性操作方法，發(fā)現(xiàn)其他安全有效的刺激區(qū)域以及更精確的目標(biāo)定位可能是下一步的研究方向。

3.枕神經(jīng)刺激（Occipital nerve stimulation, ONS)

（1）療效

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有100多名CH病人接受ONS治療后約2/3病人頭痛發(fā)作頻率和強(qiáng)度至少下降了50%。Delphine等人對(duì)15例經(jīng)枕神經(jīng)電刺激治療的藥物難治性慢性叢集性頭痛（drug-refractory chronic cluster headache，drCCH）病人，長(zhǎng)達(dá)9年隨訪后發(fā)現(xiàn)相對(duì)于基線期，90%病人的發(fā)作頻率至少下降50 %，60%的病人治療滿意，而不滿意的主要原因是需要反復(fù)手術(shù)[15]。Mueller等人做了一項(xiàng)21例枕神經(jīng)刺激治療RCH的前瞻性觀察研究，結(jié)果顯示18名病人（85.7%）發(fā)作頻率顯著減少，發(fā)作強(qiáng)度降低[9]。

（2）可能機(jī)制

ONS可用于治療CH的機(jī)理到目前為止仍不十分清楚。三叉神經(jīng)血管復(fù)合體是基于神經(jīng)元支配腦血管和硬腦膜的細(xì)胞體位于三叉神經(jīng)節(jié)。這些神經(jīng)元具有雙極形態(tài)，有支配遠(yuǎn)端大腦血管、硬腦膜血管和三叉神經(jīng)的復(fù)雜作用，是CH發(fā)病重要機(jī)制之一[8]。有文獻(xiàn)提及三叉神經(jīng)和頸神經(jīng)在三叉神經(jīng)尾核水平有解剖和功能重疊[16]，因此ONS可以調(diào)節(jié)枕神經(jīng)和三叉神經(jīng)支配區(qū)域的疼痛，從而緩解CH。同時(shí)文獻(xiàn)里也提及ONS可緩慢調(diào)節(jié)受損的疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使其功能逐漸恢復(fù)到平衡[16]。

（3）不良反應(yīng)

ONS常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要包括為電極植入過(guò)程產(chǎn)生的并發(fā)癥和電極偏移[17]等。Sharan 等人對(duì)157例經(jīng)枕神經(jīng)刺激治療的drCCH病人，進(jìn)行1年隨訪后發(fā)現(xiàn)32.5%的病人需要額外的手術(shù)，18%有局部疼痛或麻木，16.6%出現(xiàn)電極偏移，6.4%出現(xiàn)感染[18]。而且電池的平均使用壽命約為15個(gè)月，因此幾乎一半的病人需要更換電池，其他并發(fā)癥包括肌肉僵硬、皮膚不適、淺表感染和感覺(jué)異常等。

（4）其他

迄今為止，尚缺乏ONS用于治療CH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Ansarinia等在2013年開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，研究ONS預(yù)防性治療drCCH的有效性[19]。與DBS相比，ONS并發(fā)癥較少，似乎更為安全。但是，一旦停止刺激，治療效果會(huì)逐漸消失，不久疼痛程度恢復(fù)到治療前水平，提示了ONS僅為一種對(duì)癥治療[1]。Schoenen 等人曾聯(lián)合使用眶上神經(jīng)和枕大神經(jīng)刺激治療慢性偏頭痛[20]，結(jié)果顯示病人頭痛發(fā)作的頻率和程度較單獨(dú)使用ONS下降更為明顯，那么聯(lián)合眶上神經(jīng)和枕大神經(jīng)刺激用于治療RCH是否具有同樣效果有待研究。

4.總結(jié)與展望

RCH嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，再加上長(zhǎng)期醫(yī)療服務(wù)的高額成本和工作效率的降低，其病人的家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)相當(dāng)高，及時(shí)確診和有效治療是減少負(fù)擔(dān)的根本保證。神經(jīng)電刺激治療RCH是一種相對(duì)安全、有效的方法，將在CH治療中的扮演重要角色，尤其是SPG刺激正逐漸成為治療RCH的一個(gè)非常有潛力的治療手段。但神經(jīng)電刺激技術(shù)仍存在眾多問(wèn)題，如治療費(fèi)用高昂、治療機(jī)制仍不明確；無(wú)明確的適應(yīng)證和禁忌證；無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的刺激參數(shù)；神經(jīng)電刺激對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)、神經(jīng)保護(hù)的影響[13]以及電極插入過(guò)程中帶來(lái)的并發(fā)癥等。未來(lái)的研究方向?qū)⒅饕性冢?/p>

（1）通過(guò)設(shè)計(jì)良好的神經(jīng)電刺激治療RCH的臨床研究，獲得更高級(jí)別的證據(jù)；促成制訂神經(jīng)電刺激治療指南，完善相關(guān)適應(yīng)證和禁忌證。

（2）應(yīng)用更高功能、更高分辨率的解剖和成像方法，更精確植入電極、發(fā)現(xiàn)更多的有效治療靶點(diǎn)。

（3）促使神經(jīng)電刺激與神經(jīng)可塑性、神經(jīng)修復(fù)等相關(guān)功能的整合，進(jìn)一步探討神經(jīng)電刺激治療CH的機(jī)制。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.009

△通訊作者 tiantan@163.com