孫曉晨 馬曉冉 鞠 輝 馮 藝

（北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，北京 100044）

氟比洛芬酯用于大鼠腸道術(shù)后鎮(zhèn)痛與腸道安全性的研究*

孫曉晨 馬曉冉 鞠 輝 馮 藝△

（北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，北京 100044）

目的：探究氟比洛芬酯對結(jié)腸切除吻合術(shù)后大鼠的腸功能、疼痛及吻合口愈合的影響。方法48只6～8周齡雄性SD大鼠隨機分為四組(n= 12)，行腸切除吻合術(shù)。從術(shù)畢起連續(xù)3日分別給予各組以下藥物：脂肪乳(Z組，0.4 ml/d)、低劑量氟比洛芬酯[F1組，12.5 mg·(kg·d)-1]、中劑量氟比洛芬酯[F2組，25 mg·(kg·d)-1]、高劑量氟比洛芬酯[F3組，37.5 mg·(kg·d)-1]。于術(shù)后12 h、24 h、36 h、48 h、60 h定時觀察是否出現(xiàn)新鮮糞便；在術(shù)畢當日至術(shù)后第3日測定手術(shù)切口疼痛行為學(xué)變化。分別在術(shù)后第3天、第7天每組各處死6只動物，測定吻合口爆破壓力，吻合部位COX-2表達（免疫組化法）及羥脯氨酸含量（堿水解法）。結(jié)果各組術(shù)后排便恢復(fù)時間無明顯差異；術(shù)畢當日至術(shù)后第3日，F(xiàn)1、F2、F3組大鼠對10 g von Frey纖毛刺激手術(shù)切口的陽性反應(yīng)率均較脂肪乳組下降(P＜ 0.01)。F3組大鼠在術(shù)后3天、7天的吻合口爆破壓力、COX-2表達情況和羥脯氨酸含量均較Z組明顯降低(P＜ 0.05)，F(xiàn)2組大鼠術(shù)后第7天吻合口的爆破壓力較Z組明顯降低、術(shù)后3天吻合組織COX-2表達較Z組明顯降低(P＜ 0.05)。結(jié)論氟比洛芬酯可以改善大鼠腸道術(shù)后疼痛，對腸功能恢復(fù)無明顯影響。高劑量的氟比洛芬酯可能增加吻合口愈合不良的風險。

氟比洛芬酯；腸吻合術(shù)；腸功能；疼痛行為學(xué)；吻合口愈合

術(shù)后疼痛可對機體造成許多不利影響，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛不僅減輕病人痛苦，也利于疾病康復(fù)。氟比洛芬酯是目前廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的非甾體抗藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，在骨科、婦科及胸科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛中均具有顯著的鎮(zhèn)痛及抗炎效果。近年來，歐洲臨床營養(yǎng)學(xué)與代謝學(xué)會提出快速康復(fù)外科理念，主張在擇期腸道術(shù)后使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上加用NSAIDs類藥物進行術(shù)后鎮(zhèn)痛，減少阿片類藥物的不良反應(yīng)，且NSAIDs的使用不受限制[1]。然而，一些臨床研究結(jié)果表明，結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后使用NSAIDs（雙氯芬酸、塞來昔布）可能增加吻合口愈合不良的風險[2～4]。吻合口愈合不良是腸道術(shù)后嚴重的并發(fā)癥，提升腫瘤復(fù)發(fā)率、感染風險及圍術(shù)期死亡率[5]。國內(nèi)亦有不少研究發(fā)現(xiàn)消化道術(shù)后使用聯(lián)合氟比洛芬酯和阿片類藥物鎮(zhèn)痛可以減少術(shù)后不良反應(yīng)[6,7]，但是關(guān)于氟比洛芬酯用于腸道術(shù)后安全性的報道甚少。本研究旨在通過動物實驗觀察不同術(shù)后鎮(zhèn)痛劑量下的氟比洛芬酯對大鼠腸道術(shù)后腸功能、鎮(zhèn)痛作用及吻合口早期愈合的影響。

方 法

1.實驗動物

6～8周雄性SD大鼠48只，SPF級，體重270～330 g，購自北京維通利華實驗動物有限公司。飼養(yǎng)條件：溫度22±1℃，濕度55%，光照周期12小時/天。適應(yīng)飼養(yǎng)環(huán)境3～5天后開始實驗。

2.手術(shù)方法

大鼠術(shù)前禁食12 h，不禁水，經(jīng)腹腔注射1萬單位青霉素預(yù)防感染。參照Siemonsma等[8]的方法，行腸道切除吻合術(shù)。在2%～3%異氟醚麻醉下，于腹部正中做3～4 cm切口，于腹膜返折上3 cm處離段降結(jié)腸，切除1 cm腸管。用6-0 Prolene線進行8～10針間斷縫合，再用3-0慕絲線逐層關(guān)閉腹壁和皮膚。術(shù)后自由進食水，單籠飼養(yǎng)。

3.實驗分組

大鼠隨機分為四組：脂肪乳組（Z組）、氟比洛芬酯低劑量組（F1組）、氟比洛芬酯中劑量組（F2組）、氟比洛芬酯高劑量組（F3組），每組12只。從術(shù)畢開始分別經(jīng)尾靜脈給予中/長鏈脂肪乳注射液（250 ml；批號：80KD032；華瑞制藥有限公司）0.4 ml/d；F1組：氟比洛芬酯注射液（5 ml：50 mg；批號：2E196T；北京泰德制藥有限公司）12.5 mg·(kg·d)-1；F2組：氟比洛芬注射液25 mg·(kg·d)-1；F3組：氟比洛芬酯注射液37.5 mg·(kg·d)-1。每日分兩次給予，兩次給藥間隔12小時，連續(xù)3日。在術(shù)后3日(postoperative day 3, POD 3)及術(shù)后7日(POD 7)兩個時間點，每組各取6只大鼠沿原腹部切口進行二次手術(shù)，切取吻合部位腸管進行爆破壓測量和分子生物學(xué)檢查。

4.觀察指標

（1）一般情況及排便恢復(fù)情況

觀察大鼠術(shù)后一般狀態(tài)及體重變化。于術(shù)后12 h、24 h、36 h、48 h、60 h、72 h定時觀察鼠籠內(nèi)墊料，記錄鼠籠內(nèi)首次出現(xiàn)新鮮糞便顆粒的時間點，視為術(shù)后首次恢復(fù)排便時間。

（2）疼痛行為學(xué)測試

在術(shù)畢當日及術(shù)后第1、2、3日進行測試，測試時間選擇在給予藥后15 min至2 h內(nèi)。所有測試均在8:00～16:00時間內(nèi)完成。使用10 g von Frey纖毛測定腹部切口周圍皮膚對機械刺激的反應(yīng)。參照Winston等人的方法[9]，將大鼠置于透明有機塑料罩中，預(yù)適應(yīng)20 min。測試點選擇在腹部縱切口正中點向左旁開0.5 cm，以記號筆標記。纖毛垂直刺入，加壓變彎成S形，一次試驗連續(xù)刺激10次，每次刺激持續(xù)1～2 s，間隔10 s，大鼠出現(xiàn)挺腹動作或抓、舔腹部的行為，視為陽性反應(yīng)。記錄10次刺激中的陽性反應(yīng)次數(shù)，以陽性反應(yīng)率（%）表示。

（3）爆破壓力測定

二次手術(shù)探查時，切取以吻合口為中心的一段2～3 cm長的腸管，進行爆破壓測量。參照肖海軍等人的方法[10]，將三通一端連接血壓計氣泵，一端連接水銀刻度計，一端通過一段硬膜外導(dǎo)管連接腸管，自制爆破壓測量裝置。腸管近端用3-0線結(jié)扎牢固，遠端用彎鉗夾閉，浸于生理鹽水中，打開三通所有閥門，用氣泵向腸管內(nèi)加壓，待生理鹽水溶液中出現(xiàn)第一個氣泡時，水銀刻度計的壓力即為吻合口的爆破壓。

（4）免疫組化法評價吻合組織處COX-2表達

爆破壓測量完畢后，沿長軸剪開腸管，一部分做免疫組化染色，一部分做羥脯氨酸含量測定。標本固定，包埋，切片。常規(guī)脫蠟至水，EDTA修復(fù)，滴加3%雙氧水；抗原修復(fù)；滴加1:300稀釋的兔抗鼠COX-2抗體（Abcam，美國），4℃過夜；滴加羊抗兔二抗（KPL，美國），靜置，滴加辣根酶標記的鏈霉卵白素工作液；DAB顯色后，沖洗，復(fù)染，脫水，封片。于光學(xué)顯微鏡（Olympus，日本）下觀察，以胞膜和（或）胞漿中出現(xiàn)棕黃色顆?；驈浡植嫉募毮侇w粒為陽性細胞。隨機選擇3個高倍視野(400×)，計數(shù)每個視野的陽性細胞百分數(shù)和著色強度：陽性細胞百分數(shù)：陽性細胞＜ 5%(0分)；陽性細胞6%～25% (1分)；陽性細胞26%～50%(2分)；陽性細胞51%～75% (3分)；陽性細胞＞75% (4分)。著色強度：無色(0分)；淺黃(1分)；黃色(2分)；深棕色(3分)，兩項平均得分相乘后；0分為陰性(-)；1～4分為弱陽性(+)；5～8分為陽性(++)；9～12分為強陽性(+++)[11]。以最終的陽性程度作為每張切片COX-2的表達強度。

（5）吻合組織羥脯氨酸含量測定

羥脯氨酸是組成膠原蛋白的重要氨基酸，在人體中為膠原蛋白所獨有，測定羥脯氨酸的含量可以反應(yīng)吻合口處膠原形成情況。采用堿水解法測定羥脯氨酸(hydroxyproline, HYP)含量。標本解凍、烘干、準確稱重，水解?？瞻坠堋藴使?、測定管均依次加入指示劑、調(diào)pH甲液、乙液至pH值在6.0左右。蒸餾水稀釋，離心，檢測。依次加入氯胺-T、過氯酸、對二甲氨基苯甲醛；離心取上清液；測各管吸光光度。根據(jù)公式計算羥脯氨酸含量（μg/mg濕重）。

5.統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組之間比較采用單因素方差分析，繼之以LSD法兩兩比較。計量資料間的相關(guān)性用Pearson相關(guān)系數(shù)r表示。相關(guān)系數(shù)顯著性檢驗采用t檢驗。計數(shù)資料的兩兩比較采用X2檢驗。COX-2表達半定量分析采用等級資料多組間比較的Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗，兩兩比較采用Wilcoxon兩樣本秩和檢驗。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般情況

所有大鼠術(shù)前平均體重300±23 g，術(shù)后3 d平均體重較術(shù)前下降約30±4 g，術(shù)后7 d緩慢回升，較術(shù)前下降約15±4 g；各時間點相比較，術(shù)后3 d體重下降與術(shù)前相比具有統(tǒng)計學(xué)差異(P= 0.04)。共48只大鼠參加實驗，一只F3組大鼠因完全性腸梗阻于術(shù)后第5天死亡。余47只大鼠術(shù)后精神狀態(tài)好，無吻合口瘺、腸梗阻等并發(fā)癥發(fā)生。

2. 排便恢復(fù)情況

所有大鼠均在術(shù)后60 h內(nèi)恢復(fù)正常排便。在各觀察時間點，各組大鼠排便恢復(fù)情況（見表1）。與Z組相比，F(xiàn)1、F2、F3組大鼠術(shù)后排便恢復(fù)情況無統(tǒng)計學(xué)差異(P= 0.48, 0.58, 0.27)。在術(shù)后24 h內(nèi)，與Z組與F3組之間恢復(fù)排便動物數(shù)量亦沒有明顯差異(P= 0.15)。

3. 疼痛行為學(xué)測定

術(shù)后不同時間點各組大鼠對10 g纖毛刺激的陽性反應(yīng)率(見圖1)。從POD 0至POD 3，與Z組相比，F(xiàn)1、F2、F3組的陽性反應(yīng)率均顯著降低（P＜ 0.001）；與F1組相比，F(xiàn)2、F3組的陽性反應(yīng)率較F1組低(P＜ 0.001)；與F2組相比，F(xiàn)3組僅在D1時間點，F(xiàn)2組的陽性反應(yīng)率顯著高于F3組(P= 0.02)。

4.吻合口爆破壓

各組大鼠吻合口的爆破壓力（見表2）。與POD 3相比，各組POD 7的爆破壓明顯增加(P＝0.001)。在POD 3，F(xiàn)3組的吻合口爆破壓較Z組、F1組及F2組顯著降低(P= 0.001, 0.002, 0.008)。在POD 7，與Z組相比，F(xiàn)2組及F3組的爆破壓明顯降低(P= 0.011, 0.014)。余相同時間點各組間無明顯差異。

5. COX-2表達

COX-2在術(shù)后吻合部位組織中表達豐富（見圖3），半定量評分結(jié)果（見表2）。在POD 3，F(xiàn)2、F3組COX-2的半定量評分較Z組明顯降低(P=0.006, 0.004)。在POD 7, F3組COX-2的半定量評分較Z組明顯降低(P= 0.026)。余相同時間點各組間無明顯差異。

6. HYP含量及其與爆破壓力的相關(guān)性

（1）腸組織羥脯氨酸含量

各組吻合部位組織羥脯氨酸含量（見圖4）。與POD 3 d相比，各組在POD 7 d的HYP含量明顯增加(P＜ 0.05)。在POD 3 d及POD 7 d，F(xiàn)3組HYP含量均較Z組顯著降低(P= 0.045, 0.002)。余相同時間點各組間無明顯差異。

表1 術(shù)畢各觀察時間點恢復(fù)排便的大鼠數(shù)量Table 1 Numbers of rats that recovered defecation at different observation time after surgery

（2）吻合口處羥脯氨酸含量與爆破壓力的相關(guān)性

圖1 各組大鼠對10 g纖毛刺激的陽性反應(yīng)率***P ＜ 0.001，與 Z組相比；###P ＜ 0.001，與F1組相比；△P ＜ 0.05，與F2組相比Fig.1 Response frequencies to mechanical stimulation of the abdomen with 10 g von Frey fi lament between groups***P ＜ 0.001, compared with group Z; ###P ＜ 0.001, compared with group F1; △P ＜ 0.05, compared with group F2.

在POD 3及POD 7，大鼠吻合口處羥脯氨酸含量與爆破壓力之間相關(guān)系數(shù)r分別為0.37 (P= 0.07)，0.46 (P= 0.02)。術(shù)后7天HYP含量與爆破壓力之間的相關(guān)關(guān)系（見圖5）。

圖2 各組吻合口的爆破壓力*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，與 Z組相比；##P ＜ 0.01，與F1組相比；△△P ＜ 0.01，與F2組相比Fig.2 Bursting pressure of colon anastomosis between groups*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, compared with group Z; ##P ＜ 0.01,compared with group F1; △△P ＜ 0.01, compared with group F2.

表2 各組吻合組織COX-2表達強度的半定量分析Table 2 Results of semi-quantitative integrals on the intensity of COX-2 expression in stoma tissue between groups

圖3 各組吻合組織COX-2表達（免疫組化法，×200，bar scale = 200 μm），圖中箭頭所指為免疫反應(yīng)陽性細胞Fig.3 The expression of COX-2 in stoma tissue between groups (immunohistochemistry, ×200，bar scale = 200 μm). Arrows represent immune staining positive cells.

圖4 各組吻合組織處羥脯氨酸（HYP）含量*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01，與Z組相比Fig.4 Concentration of hydroxyproline in stoma tissue between groups*P ＜ 0.05, **P ＜ 0.01, compared with group Z.

圖5 術(shù)后7天吻合口處羥脯氨酸含量與爆破壓力的相關(guān)性Fig.5 Correlation between concentration of HYP and bursting pressure at POD 7

討 論

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，使用氟比洛芬酯對術(shù)后排便恢復(fù)情況無明顯影響，提示氟比洛芬酯無明顯抑制腸蠕動。鎮(zhèn)痛效果方面，氟比洛芬酯明顯降低了大鼠結(jié)腸術(shù)后對機械刺激的反應(yīng)，且在每日12.5～25 mg/kg劑量下隨著藥量增加鎮(zhèn)痛效果增強。這與Kitamura等人觀察到每日20～50 mg/kg的氟比洛芬酯對大鼠結(jié)直腸擴張內(nèi)臟痛模型具有隨劑量增加，鎮(zhèn)痛效果增強的作用是一致的[12]。研究中F2與F3組之間疼痛行為學(xué)差異不明顯，提示隨著劑量繼續(xù)增加，鎮(zhèn)痛出現(xiàn)了封頂效應(yīng)。

本研究中藥物的劑量是參照人與大鼠之間按體表面積折算的等效劑量確定的[13]，大鼠的等效劑量相當于人的6.25倍。三個氟比洛芬酯組的劑量對應(yīng)成等效的人體劑量每日分別為2 mg/kg，4 mg/kg，6 mg/kg。臨床上氟比洛芬酯用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的劑量一般為每日1.5～3 mg/kg，研究設(shè)定F1、F2組的劑量分別對應(yīng)臨床常用劑量、說明書中最大劑量，而F3組是為進行安全性評估所設(shè)。安全性方面，本研究顯示，F(xiàn)1組大鼠未出現(xiàn)明顯的爆破壓下降以及COX-2表達、HYP含量的變化，提示在臨床鎮(zhèn)痛劑量下的氟比洛芬酯的安全性是可以接受的。

本研究觀察到F3組大鼠術(shù)后吻合口的爆破壓力、COX-2表達和HYP含量均較Z組降低，提示在高劑量下的氟比洛芬酯可能是通過抑制COX-2的表達影響腸道損傷修復(fù)過程，增加吻合口瘺的風險。這與許多臨床和動物實驗觀察到的，NSAIDs藥物可能增加腸道術(shù)后吻合口瘺的風險是一致的[2～4,14,15]。腸吻合口的愈合遵循組織愈合的各階段過程，在愈合早期，炎癥反應(yīng)中炎細胞浸潤、趨化、聚集，吞噬和清除壞死組織，新生毛細血管和幼稚成纖維細胞不斷形成，產(chǎn)生膠原纖維、加固細胞外基質(zhì)，促進創(chuàng)口愈合。de Hingh等發(fā)現(xiàn)腸道術(shù)后使用COX-2抑制劑塞來昔布，減少吻合口處COX-2的表達，增加吻合口愈合不良的風險[15]。COX-2催化生成重要的炎性介質(zhì)前列腺素(prostaglandins, PGs)，可以促進吻合口處早期膠原蛋白生成[16]和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成[17]，在促進組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

羥脯氨酸是膠原纖維在膠原酶作用下分解的產(chǎn)物，測定羥脯氨酸含量可以反映膠原纖維的水平。新合成的膠原使愈合組織具有一定張力和韌性，因而結(jié)腸組織的爆破壓力與膠原含量存在有一定的相關(guān)性[18]。本研究顯示術(shù)后7天較術(shù)后3天的吻合口的爆破壓力和羥脯氨酸含量均有顯著增長，且在術(shù)后7天羥脯氨酸含量與爆破壓力存在一定程度的相關(guān)性，這符合組織愈合的基本過程。就F2組而言，本研究僅在術(shù)后7天觀察到爆破壓力較Z組降低而HYP含量無明顯差異，在術(shù)后3天未觀察到爆破壓力及HYP的顯著變化。提示羥脯氨酸的含量并不能完全反應(yīng)組織愈合的強度，結(jié)腸組織愈合強度可能還與膠原纖維的交聯(lián)排列及成熟度等有關(guān)。

本研究中分組和時間點較多，平均每組各時間點的樣本量較小，今后的研究可以參照本研究中的陽性和陰性劑量，適當增加樣本量，更深入地探氟比洛芬酯用于腸道術(shù)后的安全性及機制。

綜上所述，腸道術(shù)后使用氟比洛芬酯可以有效鎮(zhèn)痛且不影響腸功能的恢復(fù)。高劑量的氟比洛芬酯注射液可以抑制吻合口處COX-2表達，降低羥脯氨酸含量，增加吻合口愈合不良的風險；而低鎮(zhèn)痛劑量的氟比洛芬酯注射液對腸吻合口愈合無明顯不良影響，用于腸道術(shù)后鎮(zhèn)痛是相對安全可靠的。由于導(dǎo)致吻合口愈合不良的危險因素多而復(fù)雜，臨床上使用氟比洛芬酯進行腸道術(shù)后鎮(zhèn)痛時，應(yīng)采用小劑量并應(yīng)密切關(guān)注術(shù)后腸道吻合口的愈合情況。

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STUDY OF FLURBIPROFEN AXETIL ON PAIN RELIEF AND INTESTINAL SAFETY AFTER COLON SURGERY IN RATS*

SUN Xiao-Chen, MA Xiao-Ran, JU Hui, FENG Yi△
(Department of Anesthesiology, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China)

Objectives: To investigate the influence of flurbiprofen axetil on bowel function, pain behavior and anastomotic healing after colon surgery.MethodsForty-eight male SD rats (6-8 weeks) were randomly divided into 4 groups (n=12), and all rats underwent colon resection and anastomosis. They

intralipid (Z group, 0.4 ml/d), low dose of fl urbiprofen axetil (F1 group, 12.5 mg/kg/d), moderate dose of fl urbiprofen axetil(F2 group, 25 mg/kg/d), and high dose of fl urbiprofen axetil (F3 group, 37.5 mg/kg/d), respectively, after surgery until postoperative day 3 (POD 3). Feces was observed at 12, 24, 36, 48 and 60 h after surgery. Pain behavior was measured from postoperative day 0 to day 3. Six rats in each group were sacri fi ced on postoperative day 3 and day 7, respectively. Bursting pressure, COX-2 expression (immunohistochemistry) and hydroxyproline levels (alkaline hydrolysis) of the perianastomotic tissues were measured.ResultsNo significant difference in postoperative recovery of defecation were observed among groups. F1, F2, F3 groups showed a lower response frequency to stimulation of von Frey filament (10 g) (P＜ 0.01). Compared with Z group, the bursting pressure, COX-2 expression and hydroxyproline levels were lower in F3 group both on POD 3 and POD 7 (P＜ 0.05); the bursting pressure on POD 7 and COX-2 expression on POD 3 were lower in F2 (P＜ 0.05).ConclusionFlurbiprofen axetil relieves postoperative pain after colon surgery with no remarkable in fl uence on bowel function. High dose fl urbiprofen axetil may increase the risk of anastomotic leakage after colon surgery.

Flurbiprofen axetil; Colon surgery; Bowel function; Pain behavior; Anastomotic healing

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.004

吳階平醫(yī)學(xué)基金會臨床科研專項基金（2119000296）

△通訊作者 yifeng65@sina.com