崔晉峰，張祥宏，李月紅，吳文新

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 病理科，河北 石家莊 050000)

·專題·

消化道癌前病變及早期癌病理診斷研究進(jìn)展

崔晉峰，張祥宏，李月紅，吳文新

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 病理科，河北 石家莊 050000)

消化道上皮性惡性腫瘤包括食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌，它們均存在明確的癌前病變(上皮內(nèi)瘤變/異型增生)。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期食管癌、早期胃癌以及結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變/黏膜內(nèi)癌越來越多的得到了人們的關(guān)注。病理診斷是影響消化道早期癌早診早治的重要因素，但是目前國際上對(duì)消化道早期癌診斷的文化差異仍較大。本文針對(duì)消化道癌前病變及早癌的病理診斷術(shù)語、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及其病理診斷進(jìn)展進(jìn)行概述。

消化系統(tǒng)腫瘤；癌前狀態(tài)；病理學(xué)

崔晉峰(1980-)女，博士，副主任醫(yī)師/副教授，主要從事消化道腫瘤病因與腫瘤病理方面的研究。

眾所周知，惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)較長而復(fù)雜的過程。致癌因素所致“正常上皮-單純?cè)錾?異型增生-原位癌-浸潤癌”的演變過程被認(rèn)為是癌癥發(fā)生發(fā)展的經(jīng)典模式。學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為從異型增生開始即進(jìn)入癌前階段。惡性腫瘤種類繁多，目前尚不能說癌前病變是所有腫瘤發(fā)生的必經(jīng)階段，但多數(shù)腫瘤確實(shí)存在相關(guān)的癌前病變，在癌前病變的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展為癌。而癌在生長擴(kuò)散的過程中也要經(jīng)歷從早期局部生長到晚期廣泛擴(kuò)散多個(gè)階段。癌前病變及早期癌的存在為腫瘤的早期診斷和有效治療提供了良好的機(jī)遇和靶點(diǎn)。消化道上皮性惡性腫瘤包括食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌，三者均存在明確的癌前病變(上皮內(nèi)瘤變/異型增生)。早期食管癌、早期胃癌以及結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變/黏膜內(nèi)癌等診斷理念也已成為醫(yī)學(xué)界的共識(shí)。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，消化道癌前病變和早期癌越來越多的得到了人們的關(guān)注。如果能對(duì)這些病變進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，進(jìn)而通過內(nèi)鏡或外科手術(shù)進(jìn)行早期治療，有時(shí)可以達(dá)到根治的效果，大大提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

我國是消化道腫瘤的高發(fā)地區(qū)，食管癌和胃癌的發(fā)病率一直處于世界前列，大腸癌的發(fā)生近幾十年來也出現(xiàn)顯著的增長，成為威脅我國人民生命健康和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的嚴(yán)重問題。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是提高惡性腫瘤治療效果的有效手段，但長期以來我國消化道早期癌的診斷率明顯低于日本、韓國及美國等一些發(fā)達(dá)國家[1]。近些年，隨著我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人們防癌意識(shí)的提高、消化內(nèi)鏡檢查普及率提高以及逐步開展的規(guī)范舒適化內(nèi)鏡精查，為提高我國消化道早癌早診早治奠定了良好基礎(chǔ)和發(fā)展前景。準(zhǔn)確的病理診斷是消化道癌前病變和早期癌有效治療的前提和保證。因而，消化道癌前病變和早期癌的診斷一直是國際病理界關(guān)注的焦點(diǎn)問題。近年來，國內(nèi)病理界在此方面做出了巨大努力，診斷規(guī)范化及水平均有了實(shí)質(zhì)性提高。下面針對(duì)消化道早癌的病理診斷進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 國際病理界有關(guān)癌前病變和早期癌的病理診斷術(shù)語應(yīng)用和診斷標(biāo)準(zhǔn)的爭議

從病理學(xué)的角度，食管和胃的癌前病變是指上皮內(nèi)瘤變/異型增生(包括原位癌)，即組織學(xué)上具有腫瘤性上皮特征，具有惡變傾向但沒有浸潤的病變。原位癌列入高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/高級(jí)別異型增生范圍，不再另行分類。結(jié)直腸的癌前病變?yōu)榻Y(jié)直腸上皮內(nèi)瘤變(colorectal intraepithelial neoplasia )和結(jié)直腸黏膜內(nèi)瘤變/黏膜內(nèi)癌，后者指高級(jí)別異型增生的細(xì)胞進(jìn)入黏膜固有層，但未穿透黏膜肌層者。所謂“早癌”是臨床上應(yīng)用的一個(gè)籠統(tǒng)的概念，包括了高級(jí)別異型增生(原位癌)和早期癌。病理學(xué)上食管和胃的早期癌通常指局限于黏膜、或黏膜和黏膜下層(SM)的侵襲性癌。結(jié)直腸癌只有黏膜內(nèi)瘤變/黏膜內(nèi)癌的概念，沒有早期癌的診斷。

長期以來由于地域、文化等方面的原因，國際病理界，特別是日本和西方病理學(xué)家之間對(duì)消化道癌前病變和早期癌的術(shù)語應(yīng)用和診斷標(biāo)準(zhǔn)存在很大爭議[2-4]?？傮w上，日本病理學(xué)家診斷胃腸道癌前病變和早期癌的閾值低于西方病理學(xué)家。西方的病理學(xué)家根據(jù)傳統(tǒng)的胃腸道的病變分類系統(tǒng)所診斷的高級(jí)別腺瘤或異型增生，日本的病理學(xué)家根據(jù)日本的分類系統(tǒng)往往診斷為癌[5]。這可能導(dǎo)致了日本胃癌發(fā)生率相對(duì)較高，而預(yù)后較好。20世紀(jì)末，日本學(xué)者曾組織來自12個(gè)國家31位知名病理學(xué)家在互盲的情況下對(duì)24例消化道早癌病理標(biāo)本進(jìn)行診斷，診斷上的分歧妨礙了國際交流與合作，同時(shí)也妨礙了臨床和基礎(chǔ)研究的進(jìn)步[6]。主要分歧如下。

1.1日本與西方病理學(xué)家在高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的認(rèn)識(shí)和診斷標(biāo)準(zhǔn)上存在較大的分歧 日本病理學(xué)家強(qiáng)調(diào)惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，尤其是核增大、深染，細(xì)胞多形性和核突顯，以及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，如腺體的復(fù)雜出芽或分支形成，鱗狀上皮向下突入固有層等。他們認(rèn)為只要細(xì)胞形態(tài)的異常達(dá)到可以診斷癌的標(biāo)準(zhǔn)，無論是否存在間質(zhì)的浸潤，即可診斷為癌。而對(duì)于歐美病理學(xué)家來說，間質(zhì)的浸潤是診斷癌的唯一標(biāo)準(zhǔn)、是良惡性腫瘤的主要區(qū)分點(diǎn)。

1.2日本與西方對(duì)消化道上皮性腫瘤發(fā)生的認(rèn)識(shí)不同 西方的觀點(diǎn)，上皮性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)由“低級(jí)別異型增生-高級(jí)別異型增生-浸潤癌”的過程；日本學(xué)者認(rèn)為癌是從一開始就發(fā)生了，癌的發(fā)生是從“微小癌-小癌-癌”的過程。

1.3術(shù)語的使用不同 在日本，除食管外，幾乎不使用“異型增生”一詞，而西方病理學(xué)家更習(xí)慣使用“異型增生”。日本病理學(xué)家認(rèn)為“低級(jí)別異型增生”作為一個(gè)診斷是存在疑問的，它往往會(huì)因人而異被過度診斷。西方所診斷的“異型增生”，在日本可由“反應(yīng)性改變、腺瘤或腺癌”取代。

1.4西方有專門針對(duì)結(jié)直腸瘤變而非食管或胃瘤變的標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)這條標(biāo)準(zhǔn)，如果腫瘤細(xì)胞沒有穿過黏膜肌層侵犯SM，則不能診斷為惡性腫瘤。這一標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不會(huì)發(fā)生在侵犯黏膜肌層之前，而在日本結(jié)直腸是否診斷癌主要是根據(jù)細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的形態(tài)變化。

2 胃腸道癌前病變和早期癌的維也納Vienna分類

由于西方和日本診斷消化道癌的癌前病變和早期癌的病理標(biāo)準(zhǔn)有很大差別，這給國際病理學(xué)家之間的交流帶來了一定的混亂。為了減少日本和西方病理學(xué)家在診斷上的主要分歧，便于病理學(xué)家、臨床醫(yī)生和流行病學(xué)家之間的合作，1998年9月在維也納(Vienna)召開了消化道早期腫瘤組織學(xué)診斷會(huì)議，會(huì)議制定了胃腸道上皮腫瘤病理診斷的Vienna分類。2000年，又對(duì)上述分類作了小的調(diào)整，最終形成了Vienna分類的修正方案(表1)[7]。Vienna分類并非是病理學(xué)診斷分類，它是為了消除西方和日本對(duì)消化道癌癌前病變及早期癌的認(rèn)識(shí)和命名上的差別，避免造成臨床處理的差異而產(chǎn)生的指導(dǎo)臨床處理的工作分類。

表1 胃腸道上皮腫瘤的Vienna分類及臨床處理(2002年)

Vienna分類將消化道上皮性腫瘤分為5類：第1類是“無腫瘤(包括反應(yīng)性、再生性、增生性、萎縮性或化生性)病變”，這種病變由內(nèi)鏡醫(yī)師判斷是否需要隨診；第2類是“不確定是否為腫瘤性病變”，需要隨診；第3類是“黏膜低級(jí)別瘤變(低級(jí)別腺瘤/異型增生)”，此類病變進(jìn)展為浸潤性癌的危險(xiǎn)度低，但需要內(nèi)鏡治療或隨診；第4類是“黏膜高級(jí)別瘤變”，該病變有浸潤或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度高，需要醫(yī)生從內(nèi)鏡、影像上綜合判斷病變的浸潤深度，決定治療方法，這類病變有時(shí)可以做內(nèi)鏡治療；第5類為“浸潤性癌”，需盡早外科手術(shù)治療。

Vienna分類整合了日本和西方學(xué)者的不同觀點(diǎn)，提出了世界范圍內(nèi)統(tǒng)一的分類和術(shù)語，提高了診斷的相互符合率，減少了診斷的混亂。同時(shí)該分類以病理為基礎(chǔ)，提出了治療建議，使分類與臨床治療緊密結(jié)合，有實(shí)用意義。但是Vienna分類也有其局限性，比如：傳統(tǒng)的診斷術(shù)語并未被Vienna分類所取代，這就使得相同的病變有多個(gè)診斷，比如高級(jí)別腺瘤、高級(jí)別異型增生、非浸潤癌和黏膜內(nèi)癌，這導(dǎo)致了診斷術(shù)語上的混亂[8]。

3 世界衛(wèi)生組織(WHO)消化道系統(tǒng)腫瘤分類中有關(guān)胃腸道癌癌前病變和早期癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)

胃腸道上皮性腫瘤的WHO分類與Vienna分類基本相同，WHO分類是在Vienna分類的背景下產(chǎn)生的，是對(duì)日本、西方消化道早癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)差異的一種折中。考慮到異型增生一直在歐洲臨床工作中根深蒂固的應(yīng)用，2010年第四版WHO分類[9]將“上皮內(nèi)瘤變”和“異型增生”均視為可接受的名稱。因此，WHO分類包括：無上皮內(nèi)瘤變/異型增生、不確定的上皮內(nèi)瘤變/異型增生、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/異型增生、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/異型增生、黏膜下浸潤癌。雖然各國對(duì)異型增生、瘤變和黏膜內(nèi)癌的定義已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)同一病例，日本學(xué)者更傾向于診斷為癌，而歐美學(xué)者傾向于診斷異型增生。因此，消化道早期癌診斷的文化差異仍較大。

4 我國內(nèi)鏡切除消化道早癌標(biāo)本處理及病理報(bào)告規(guī)范

我國病理工作者參照2010版WHO消化道上皮腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)討論制訂了我國的《消化道腫瘤病理規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)》，其中對(duì)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)/內(nèi)鏡下黏膜剝脫術(shù)(EMR/ESD)標(biāo)本的固定、取材及病理診斷報(bào)告規(guī)范進(jìn)行了詳細(xì)的描述，為消化內(nèi)鏡相關(guān)病理學(xué)標(biāo)本的采集和處理提供臨床指導(dǎo)，同時(shí)也規(guī)范了消化道上皮性腫瘤的病理診斷。下面就詳細(xì)介紹一下我國內(nèi)鏡切除消化道早癌標(biāo)本處理及病理報(bào)告規(guī)范。

4.1標(biāo)本處理 需要由手術(shù)醫(yī)師完成。首先，將標(biāo)本充分展平，在標(biāo)本邊緣用不銹鋼細(xì)針將其完整地固定于橡膠板上。將標(biāo)本在體內(nèi)的相對(duì)位置做好標(biāo)記，如口側(cè)、肛側(cè)、前壁、后壁等。接著及時(shí)浸沒于10倍體積的10%中性緩沖福爾馬林溶液中，固定12～48小時(shí)。最后，臨床醫(yī)生應(yīng)提供詳細(xì)的理學(xué)檢查申請(qǐng)單，包括病史、內(nèi)鏡下病變的表現(xiàn)和分型、既往活檢的病理診斷等。

4.2取材 仔細(xì)辨認(rèn)距離病灶最近的黏膜切緣，在距病灶最近的切緣旁側(cè)1 mm開始下刀，隨后按照間隔2～3 mm的要求與第一刀平行切割組織，將所有組織取材檢查。按同一方向包埋組織。

4.3規(guī)范化的病理報(bào)告 應(yīng)包括以下內(nèi)容：①肉眼分型：參照內(nèi)鏡醫(yī)師提供的內(nèi)鏡下病變的表現(xiàn)和分型信息。②組織學(xué)分型：包括：無上皮內(nèi)瘤變、不確定的上皮內(nèi)瘤變、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(包括原位癌、可疑浸潤癌、黏膜內(nèi)浸潤癌)和黏膜下浸潤癌。③標(biāo)本切緣狀態(tài)：評(píng)價(jià)水平切緣和垂直切緣有無病變殘留。若水平切緣陽性，應(yīng)記錄陽性切緣的塊數(shù)；若垂直切緣陽性，應(yīng)記錄腫瘤細(xì)胞所在的部位(固有層或SM)。④腫瘤侵犯深度：腫瘤侵犯深度的判斷是以垂直切緣陰性為前提的。如果癌侵犯到SM則需要測量侵犯深度。食管、胃和結(jié)腸分別以200、500、1 000 μm為界，不超過者為SM1，超過者為SM2。⑤脈管有無侵犯：黏膜下浸潤的腫瘤組織可進(jìn)行特殊染色(彈力纖維染色)或免疫組織化學(xué)染色(D2-40和CD34)，以幫助明確有無脈管侵犯。⑥有無潰瘍和黏膜其他病變：潰瘍或潰瘍瘢痕、炎性反應(yīng)、萎縮、化生等病變?cè)诓±碓\斷報(bào)告中應(yīng)列出。

5 小結(jié)與展望

準(zhǔn)確的病理診斷是消化道癌癌前病變和早期癌合理治療的保證，但由于種種原因在消化道癌，特別是胃癌的癌前病變和早期癌的病理診斷術(shù)語應(yīng)用和診斷標(biāo)準(zhǔn)方面國際病理界，特別是日本和歐美病理學(xué)家之間還存在一些爭議，Vienna和WHO分類中消化道癌癌前病變和早期癌術(shù)語定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)了病理界的一些共識(shí)，病理及臨床從業(yè)人員在閱讀文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)當(dāng)充分了解此方面問題。目前，我國病理界結(jié)合國內(nèi)實(shí)際已經(jīng)就消化道癌癌前病變和早期癌的診斷和標(biāo)本處理形成廣泛共識(shí)，并提出了診斷規(guī)范，在臨床工作中應(yīng)當(dāng)大力推廣、嚴(yán)格執(zhí)行。

相信在腫瘤臨床和病理工作者的共同努力下，我國消化道癌癌前病變和早期癌的診斷治療水平會(huì)取得更進(jìn)一步提高，惠及面將會(huì)進(jìn)一步實(shí)質(zhì)性擴(kuò)大，消化道癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療的夢想一定會(huì)實(shí)現(xiàn)。

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Pathologicdiagnosisadvanceofprecancerouslesionsandearlycancerindigestivetract

Cui Jinfeng， Zhang Xianghong， Li Yuehong， Wu Wenxin

DepartmentofPathology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China

WuWenxin，Email:wwx112@126.com

Epithelial malignant tumor in digestive tract includes esophageal， gastric and colorectal cancer， all of which have precancerous lesions (intraepithelial neoplasia/dysplasia).In recent years， with the development of endoscopic techniques，more and more attention focuses at early esophageal cancer， early gastric cancer and colorectal intramucosal neoplasia/intramucosal carcinoma. Pathologic diagnosis is a critical factor affecting early diagnosis and treatment of early cancer in digestive tract.However， the differences between Japan and the West in the diagnosis of early cancer in digestive tract are still significant.This summary involves the pathologic diagnosis terminology， diagnostic criteria and pathologic diagnosis progress of precancerous lesions and early cancer of digestive tract carcinoma.

digestive system neoplasms；precancerous conditions；pathology

，吳文新，Email: wwx112@126.com

R735

A

1004-583X(2017)11-0939-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.005

2017-11-09 編輯:王秋紅