陳慧華++文玲波++李建安+賈燕華

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)恩替卡韋聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果。 方法 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、Pubmed、The Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索年限為數(shù)據(jù)庫建庫至2017年4月，納入恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），采用Jadad評分法進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，運(yùn)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共檢索出275篇文獻(xiàn)，通過篩查最終納入文獻(xiàn)10篇，共844例患者被納入Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示：恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌患者在近期臨床療效（OR=2.47，95%CI：1.54～3.95，P=0.0002），谷丙轉(zhuǎn)氨酶改善情況（OR=-34.23，95%CI：-46.24～-22.21，P<0.00001），HBV DNA定量改善情況（OR=-2.91，95%CI：-4.16～-1.67，P<0.00001），甲胎蛋白改善情況（OR=-33.86，95%CI：-37.91～-29.82，P<0.00001）優(yōu)于單純TACE治療，而兩組患者1年生存率（OR=1.94，95%CI：0.89～4.22，P=0.09）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌患者效果優(yōu)于單純TACE治療，值得臨床推薦應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 恩替卡韋；乙肝；肝癌；肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（b）-0093-05

Meta analysis of the clinical efficacy of antiviral combined with TACE in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer

CHEN Huihua WEN Lingbo LI Jian′an JIA Yanhua

Department of Oncology， the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou 545006， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of antiviral combined with transarterial chemoembolization （TACE） in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer. Methods The following databases such as CNKI， Wanfang Date， VIP， PubMed， The Cochrane Library， Embase were retrieved from the time of the database established to April 30， 2017.Randomized controlled clinical trials （RCTs） that antiviral combined with transarterial chemoembolization in the treatment of hepatitis B virus associated hepatocellular cancer were included， the Jadad score method was used to carryout quality assessment. Meta-analysis was conducted by RevMan 5.2 software. Results A total of 275 papers were searched. Finally 10 references， 844 patients were included in the Meta analysis. Meta analysis results showed that the Antiviral combined with TACE in the treatment of patients with hepatitis B related hepatocellular cancer in the near future clinical efficacy （OR=2.47， 95%CI：1.54-3.95，P=0.0002）， ALT improve condition （OR=-34.23， 95%CI：-46.24--22.21， P < 0.00001）， HBV DNA quantitative improve condition （OR=-2.91， 95%CI：-4.16--1.67，P <0.00001）， AFP improve condition （OR=-33.86， 95%CI：-37.91--29.82，P < 0.00001） were better than simple TACE treatment. There were no significant differences between two groups in 1-year survival rate （OR=1.94， 95%CI：0.89-4.22，P=0.09）. Conclusion Antiviral combined with TACE is superior to simple TACE in the treatment of hepatitis B related liver cancer， which is worthy of clinical recommendation.endprint

[Key words] Antiviral； Hepatitis B virus； Hepatocellular cancer； TACE； Meta analysis

肝細(xì)胞癌是最常見的原發(fā)性肝癌，在全球所有癌癥發(fā)病率中位居第5位，其中約90%的患者繼發(fā)于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染[1-2]。原發(fā)性肝癌大部分患者在確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，手術(shù)根治的比例不到30%[2]。目前，對于無法進(jìn)行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者為了延長生存時(shí)間推薦肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）進(jìn)行治療[3]。研究報(bào)道導(dǎo)致TACE患者術(shù)后死亡的主要原因?yàn)楦喂δ芩ソ吆蛷?fù)發(fā)，HBV-DNA持續(xù)復(fù)制和長期肝臟炎癥被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)進(jìn)程的關(guān)鍵因素。因此，對于行TACE患者進(jìn)行有效的抗HBV治療被認(rèn)為是一種適當(dāng)?shù)闹委煼桨竅4]。近年來，大量研究報(bào)道了具有抗HBV病毒復(fù)制作用的恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolled clinical trials，RCTs），但研究結(jié)果不盡一致，為進(jìn)一步評價(jià)恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌臨床效果，本研究采用Meta分析方法，進(jìn)一步評價(jià)其治療作用，為臨床廣泛應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌的RCTs，以中文或英文為發(fā)表語言種類。

1.1.2 研究對象 所有納入病例均診斷為乙肝相關(guān)性肝癌，至少隨訪1年以上。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組給予TACE治療，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上口服恩替卡韋。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 以患者的近期療效、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）改善情況、HBV-DNA定量改善情況、甲胎蛋白（AFP）改善情況、1年生存率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、摘要等文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞組織研究；④對于重復(fù)發(fā)表、不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄情況的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

以“恩替卡韋”“乙肝”“肝癌”“相關(guān)性”“肝動(dòng)脈化療栓塞”等為中文主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫；以“Antiviral”“hepatitis B virus”“HBV”“hepatocellular cancer”“l(fā)ivercancer”“hepatoma”“transarterial chemoembolization”“TACE”等為主題詞檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫，所有文獻(xiàn)檢索從各數(shù)據(jù)庫建庫到2017年4月。

1.4 數(shù)據(jù)資料提取與質(zhì)量評價(jià)

1.4.1 數(shù)據(jù)資料提取 由兩位評價(jià)員獨(dú)立對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料提取，意見不一致由第3位評價(jià)員協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)第一作者、病例組和對照組的樣本量、干預(yù)措施、觀察指標(biāo)、隨訪時(shí)間、文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)等。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)隨機(jī)對照試驗(yàn)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[5]中改良評分量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，認(rèn)為大于3分的為高質(zhì)量文獻(xiàn)，具體如下：①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法：計(jì)算機(jī)法或隨機(jī)數(shù)字表法計(jì)2分；未有具體方法的計(jì)1分；按住院號(hào)或就診順序等產(chǎn)生的計(jì)0分。②盲法研究：方法正確采用雙盲法的計(jì)2分；采用單盲法的計(jì)1分；未提及和使用的計(jì)0分。③退出和失訪：對退出及失訪病例數(shù)的理由給出詳細(xì)描述的計(jì)1分；沒有提到退出或失訪的為0分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評估各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性[6]，若PQ﹥0.10且I2﹤50%，表明各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析[7]；反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型[8]；敏感性分析采用依次踢除單個(gè)研究，重新合并效應(yīng)量，再判斷結(jié)果的可靠性；發(fā)表偏倚性分析，對納入研究大于等于10項(xiàng)的研究采用漏斗圖進(jìn)行分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)共計(jì)275篇，經(jīng)過查閱摘要及全文后，初步納入文獻(xiàn)26篇，對文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀，排除無隨機(jī)對照、綜述、無法提供詳細(xì)數(shù)據(jù)等16篇，共計(jì)納入研究10篇，全部為中文文獻(xiàn)，包括試驗(yàn)組436例和對照組408例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

所納入的10篇文獻(xiàn)中，有1篇描述了具體的隨機(jī)方法，也無隨機(jī)方案是否隱藏分組等信息；10篇研究均有對回訪和退出有關(guān)的特殊說明，根據(jù)Jadad評分表認(rèn)為大于3分的為高質(zhì)量研究，本研究納入文獻(xiàn)為中、高質(zhì)量研究，納入研究的基本情況見表1。

2.3 合并分析結(jié)果

2.3.1 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌近期療效的Meta分析 有5項(xiàng)研究[9，15-18]對兩組患者的近期療效進(jìn)行比較，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗(yàn)組近期療效顯著提高（OR=2.47，95%CI：1.54～3.95，P=0.0002）。見圖2。

2.3.2 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌ALT改善情況的Meta分析 有10項(xiàng)研究[9-18]對兩組患者ALT改善情況進(jìn)行研究，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗(yàn)組患者ALT有顯著性改善，（OR=-34.23， 95%CI：-46.24～-22.21，P < 0.00001）。見圖3。

2.3.3 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌HBV DNA定量改善情況的Meta分析 有6項(xiàng)研究[9，12-14，16，18]對兩組患者HBV DNA定量改善情況進(jìn)行比較，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HBV-DNA定量改善情況明顯優(yōu)于對照組（OR=-2.91，95%CI：-4.16～-1.67，P<0.00001）。見圖4。endprint

2.3.4 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌AFP改善情況的Meta分析 有7項(xiàng)研究[9-10，12，14-16，18]對兩組患者AFP改善情況進(jìn)行研究，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組AFP改善情況顯著優(yōu)于對照組（OR=-33.86， 95%CI：-37.91～-29.82，P < 0.00001）。見圖5。

2.3.5恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌1年生存率的Meta分析 有7項(xiàng)研究[10-12，15-18]對兩組患者的1年生存率進(jìn)行研究，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.94，95%CI：0.89～4.22，P=0.09）。見圖6。

2.4敏感性分析

為評估研究結(jié)果的可靠性，對本次Meta分析進(jìn)行敏感性分析，通過對各項(xiàng)研究中的個(gè)例研究進(jìn)行依依剔除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未對各項(xiàng)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，表明本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚性分析

本研究只對ALT改善情況作漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，對納入研究少于10項(xiàng)的未做漏斗圖分析。其中ALT改善情況漏斗圖呈明顯的不對稱，表明本研究存在發(fā)表偏倚，估計(jì)原因與陰性結(jié)果未得到發(fā)表有關(guān)。見圖7。

圖7 恩替卡韋聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌ALT改善

Meta分析的漏斗圖

3 討論

目前，TACE術(shù)已成為不能實(shí)施手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者的常用治療方法，而原發(fā)性肝癌患者多合并HBV，在行TACE治療時(shí)，不僅能夠激活HBV復(fù)制能力，加用化療藥物會(huì)伴隨正常肝組織損害抑制機(jī)體免疫力，增加了病毒的激活，使肝損害加重甚至出現(xiàn)肝衰竭[19-20]。恩替卡韋作為一種新型抗乙肝病毒藥物，其能夠有效降低乙肝病毒中多聚酶的活性，進(jìn)入乙型肝炎DNA中，結(jié)合和阻斷乙型肝炎DNA鏈的延伸，從而阻礙HBV進(jìn)一步復(fù)制。但長期服用，價(jià)格過高，部分患者選擇價(jià)格相對低廉、易產(chǎn)生耐藥性的其他核苷酸類似物。因此，本研究綜合大量研究，對其聯(lián)合TACE治療乙肝相關(guān)性肝癌的效果進(jìn)一步評價(jià)。

本研究結(jié)果顯示：恩替卡韋聯(lián)合TACE對乙肝相關(guān)性肝癌患者的近期療效和ALT、HBV-DNA定量、AFP改善情況均優(yōu)于常規(guī)TACE治療，提示恩替卡韋聯(lián)合TACE能夠延緩乙肝病毒進(jìn)一步復(fù)制，改善患者的部分臨床癥狀。但在乙肝相關(guān)性肝癌1年生存率的Meta分析中，兩種治療方法對乙肝相關(guān)性肝癌患者1年生存率的影響差異不大，可能是患者中晚期肝癌的生存時(shí)間限制了隨訪的時(shí)間跨度。

本研究的不足之處：①部分研究未實(shí)施盲法，對結(jié)果可能有一定的影響；②部分研究納入的病例數(shù)較少，也在一定程度上影響研究結(jié)果；③文獻(xiàn)檢索可能存在不全面問題；④被納入文獻(xiàn)的研究者進(jìn)行科學(xué)研究的不嚴(yán)謹(jǐn)性，致使文獻(xiàn)的可信度降低。

綜上所述，本研究表明恩替卡韋聯(lián)合TAEC對乙肝相關(guān)性肝癌患的近期臨床療效及部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有較好的改善作用，可以延緩乙肝病毒進(jìn)一步復(fù)制，值得在臨床應(yīng)用，但本研究的結(jié)果具有一定的傾向性，容易受偏倚的影響。因此，今后更多的臨床尚需開展一些多中心、大樣本的高質(zhì)量的隨機(jī)對照盲法試驗(yàn)研究，進(jìn)一步對本結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，本研究結(jié)果僅作為參考。

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（收稿日期：2017-06-07 本文編輯：李岳澤）endprint