劉桂萍+張國(guó)領(lǐng)

[摘要] 失眠是一種臨床常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病。目前，鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物仍然是治療失眠的主要措施。唑吡坦是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥物，為苯二氮■類(lèi)受體激動(dòng)劑，屬于非苯二氮■類(lèi)。相比苯二氮■類(lèi)，唑吡坦具有治療失眠安全、有效且長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用日益廣泛。為了確保合理用藥和用藥安全，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)基于相關(guān)指南，正確選擇適應(yīng)證，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，加強(qiáng)精神藥品應(yīng)用管理，防止鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用。

[關(guān)鍵詞] 睡眠障礙；失眠；唑吡坦；臨床應(yīng)用；合理用藥

[中圖分類(lèi)號(hào)] R971.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）10（b）-0041-04

Research progress in clinical applications of Zolpidem

LIU Guiping ZHANG Guoling▲

Department of Outpatient， 309th Hospital of PLA， Beijing 100082， China

[Abstract] Insomnia is a common sleep disorder， at present， sedative and hypnotic drugs are still the main measures in the treatment of insomnia. Zolpidem is benzodiazepine receptor agonists， which is a new type of sedative and hypnotic drugs， belonging to the nonbenzodiazepine drugs. Compared to benzodiazepine drugs in the treatment of insomnia， Zolpidem has the advantages of safe and effective， less adverse reactions， widely clinical application. In order to ensure the rational use of drugs and medication safety， clinicians and pharmacists should base on the relevant guidelines， correctly select indications， closely monitor adverse drug reactions， strengthen the management of psychotropic drugs， and prevent the abuse of sedative and hypnotic drugs.

[Key words] Sleep disorders； Insomnia； Zolpidem； Clinical application； Rational drug use

世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，27%的人有睡眠問(wèn)題。中國(guó)睡眠指數(shù)顯示，中國(guó)成年人失眠率達(dá)38.2%，且上升趨勢(shì)明顯，其中老年人失眠率高達(dá)74.1%。以上統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)充分說(shuō)明，睡眠障礙已困擾全球?qū)⒔?/3的人，中國(guó)約有3億多人患有睡眠障礙疾病[1]。失眠是臨床最為常見(jiàn)的睡眠障礙性疾病，長(zhǎng)期失眠可導(dǎo)致人體免疫力下降、內(nèi)分泌失調(diào)和生物鐘紊亂，使人體加速衰老過(guò)程，誘發(fā)和加重多種軀體疾病。同時(shí)，失眠可引起明顯的焦慮和抑郁情緒，造成嚴(yán)重的心理痛苦，導(dǎo)致工作效率下降、情感問(wèn)題等社會(huì)問(wèn)題，甚至可能引發(fā)車(chē)禍[2]。

國(guó)內(nèi)外對(duì)失眠的診療進(jìn)行了大量循證醫(yī)學(xué)研究，失眠的干預(yù)措施主要包括非藥物治療和藥物治療，其中藥物治療是失眠治療的主要方案[3-4]。目前，臨床治療失眠的藥物主要包括苯二氮■類(lèi)受體激動(dòng)劑（BZRAs）、褪黑素受體激動(dòng)劑和具有催眠效果的抗抑郁藥物。其中，BZRAs分為傳統(tǒng)的苯二氮■類(lèi)藥物（BZDs）和新型非苯二氮■類(lèi)藥物（non-BZDs）。有關(guān)非苯二氮■類(lèi)藥物的臨床研究較多[5-8]，尤其是唑吡坦，國(guó)內(nèi)常用的唑吡坦包括思諾思、樂(lè)坦、諾賓等。本文基于失眠的診斷和治療相關(guān)指南，參考近年的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，對(duì)唑吡坦的臨床應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)師和藥師提供有益參考，確保合理用藥和用藥安全，加強(qiáng)精神藥品應(yīng)用管理，防止鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用。

1 失眠的診斷和鑒別診斷

失眠通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和/或質(zhì)量不滿(mǎn)足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)[9]?；谶@一定義，失眠的診斷、臨床評(píng)估以及療效評(píng)價(jià)包括以下幾個(gè)方面：失眠是一種主觀體驗(yàn)；患者對(duì)睡眠時(shí)間和/或睡眠質(zhì)量不滿(mǎn)意；影響日間功能[10]。

失眠的鑒別診斷要點(diǎn)在于明確病因。原發(fā)性失眠通常缺少明確病因，主要是一種排除性診斷。繼發(fā)性失眠的病因包括軀體疾病、精神障礙、藥物濫用、睡眠呼吸紊亂、睡眠運(yùn)動(dòng)障礙等。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，失眠常與其他疾病同時(shí)發(fā)生，有時(shí)可能難分因果，在臨床工作中需注意進(jìn)行鑒別。

2 唑吡坦的作用機(jī)制研究

γ-氨基丁酸（GABA）受體是一種配體門(mén)控型離子通道，激活后增加氯離子的傳導(dǎo)從而抑制神經(jīng)系統(tǒng)。GABA受體以五聚體復(fù)合物的形式存在，含有5個(gè)亞單位，其中的α亞單位上有苯二氮■受體。唑吡坦特異性作用于α亞單位，能部分激活中樞GABA受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用[11-12]。

3 唑吡坦的適應(yīng)證和禁忌證

唑吡坦的適應(yīng)證包括：偶發(fā)性失眠癥、暫時(shí)性失眠癥，但在臨床上常作為慢性失眠長(zhǎng)期治療的首選用藥，也常用于其他疾病合并失眠的治療。禁忌證包括對(duì)唑吡坦成分過(guò)敏，嚴(yán)重呼吸功能不全，睡眠呼吸暫停綜合征，嚴(yán)重、急性或慢性肝功能不全，肌無(wú)力，先天性半乳糖血癥、葡萄糖或半乳糖吸收不良綜合征或乳糖酶缺乏癥。endprint

4 唑吡坦的不良反應(yīng)

有關(guān)唑吡坦不良反應(yīng)的報(bào)道涉及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼肌肉和結(jié)締組織、皮膚及附件等多個(gè)方面。根據(jù)對(duì)國(guó)內(nèi)近幾年的部分文獻(xiàn)檢索整理，唑吡坦的不良反應(yīng)可綜述如下[13-18]，其中，常見(jiàn)不良反應(yīng)：嗜睡、頭痛、頭昏、失眠加劇、順行性遺忘、幻覺(jué)、興奮、噩夢(mèng)、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等。不常見(jiàn)不良反應(yīng)：意識(shí)錯(cuò)亂狀態(tài)、易激惹、復(fù)視、尿失禁等。未知不良反應(yīng)：過(guò)敏性休克（嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)）和血管性水腫（嚴(yán)重面部浮腫）、不安、攻擊性、妄想、憤怒、行為異常、夢(mèng)游癥、意識(shí)水平下降、肝酶增高、肌肉無(wú)力、步態(tài)障礙、藥物耐受、跌倒、皮疹、搔癢、蕁麻疹、多汗癥等。藥物依賴(lài)：唑吡坦可以導(dǎo)致發(fā)生身體和精神依賴(lài)，依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量和治療時(shí)間的增加而提高，在有精神異常和/或酒精或藥物依賴(lài)史的患者中風(fēng)險(xiǎn)可能更高。撤藥癥狀：突然停止唑吡坦治療有可能引起撤藥癥狀，這些癥狀可能包括頭痛或肌肉疼痛、極度焦慮和緊張、不安、意識(shí)錯(cuò)亂和易激惹。在嚴(yán)重的情況下可能發(fā)生以下癥狀：現(xiàn)實(shí)感喪失，人格解體，聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏，麻木和肢體麻刺感，對(duì)光、聲音和身體接觸過(guò)敏，幻覺(jué)或癲癇發(fā)作等。反跳性失眠癥：是一種一過(guò)性癥狀，在唑吡坦治療停藥時(shí)可能以更強(qiáng)的形式復(fù)發(fā)，可能發(fā)生其他伴隨的反應(yīng)，如情緒改變、焦慮和不安。有證據(jù)表明，唑吡坦不良反應(yīng)與劑量具有相關(guān)性，尤其是對(duì)于某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）事件。這類(lèi)事件在老年患者中最為常見(jiàn)，其發(fā)生依賴(lài)于藥物劑量和患者個(gè)體的敏感性。

5 唑吡坦的藥物相互作用

唑吡坦的藥物相互作用研究主要包括以下幾方面，酒精：唑吡坦與酒精同時(shí)使用可能增強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用。CNS抑制劑：唑吡坦具有CNS抑制作用，與其他CNS抑制劑，如抗精神病藥物、安眠藥、抗焦慮/鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇劑、麻醉劑和鎮(zhèn)靜抗組胺藥合并應(yīng)用時(shí)可能發(fā)生中樞抑制作用的加重，在使用麻醉性鎮(zhèn)靜劑時(shí)可能發(fā)生欣快感增強(qiáng)，導(dǎo)致精神依賴(lài)增強(qiáng)。CYP450抑制劑和誘導(dǎo)劑：抑制細(xì)胞色素P450的化合物可能增強(qiáng)唑吡坦的活性。唑吡坦通過(guò)一些肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，主要是CYP3A4和CYP1A2的促進(jìn)作用。與利福平（一種CYP3A4誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥時(shí)，唑吡坦的藥效學(xué)作用降低。與依曲康唑（一種CYP3A4抑制劑）同時(shí)給藥時(shí)，唑吡坦的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)沒(méi)有明顯改變。其他藥物：唑吡坦與華法林、地高辛、雷尼替丁或西米替丁同時(shí)給藥時(shí)，沒(méi)有觀察到明顯的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

6 唑吡坦的治療方案

治療目標(biāo)：治療失眠的基本目標(biāo)是改善睡眠質(zhì)量，增加有效睡眠時(shí)間，消除由失眠帶來(lái)的日間功能損害。治療的最終目標(biāo)是去除失眠帶來(lái)的不良體驗(yàn)，恢復(fù)社會(huì)功能，提高生活質(zhì)量。

治療原則：治療失眠需要重視病因的尋查和治療，標(biāo)本兼治，同時(shí)盡量減少干預(yù)方式帶來(lái)的負(fù)面影響。在失眠診斷明確后，臨床醫(yī)師應(yīng)了解失眠患者的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，藥物治療的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行睡眠衛(wèi)生教育和認(rèn)知行為治療。針對(duì)失眠的認(rèn)知行為療法具有較好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，所有患者均適用認(rèn)知行為療法，在臨床實(shí)踐中應(yīng)優(yōu)先考慮[19]。

給藥方式：對(duì)于急性、亞急性失眠患者，一般推薦在夜間睡前用藥。對(duì)于慢性失眠患者，宜采取間歇用藥和按需用藥，間歇用藥的頻率為每周3～5次，至于具體合適的用藥時(shí)間，應(yīng)由患者根據(jù)睡眠需求而定。

治療療程：一般建議，偶發(fā)性失眠治療2～5 d，暫時(shí)性失眠治療2～3周，慢性失眠可能超過(guò)4周。治療小于4周可選擇連續(xù)用藥，治療超過(guò)4周宜采取間歇用藥，但需進(jìn)行詳細(xì)認(rèn)真的臨床評(píng)估。

7 繼發(fā)性失眠的治療

一組頻數(shù)統(tǒng)計(jì)研究分析顯示，失眠患者常見(jiàn)合并疾病的前10位包括高血壓病、腦供血不足、腦梗死、血脂蛋白紊亂血癥、冠心病、頭痛、慢性胃炎、2型糖尿病、抑郁障礙和焦慮障礙，其中以合并心腦血管疾病、代謝疾病及焦慮抑郁障礙為主，合并疾病的種類(lèi)隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)增多趨勢(shì)，尤其以心腦血管疾病最為突出，提示在治療原發(fā)疾病的同時(shí)治療失眠有重要的臨床意義[20]。

腦卒中合并失眠的治療：失眠對(duì)腦卒中患者的預(yù)后有明顯影響，能升高血壓，增加卒中再發(fā)生率，引起心理障礙，認(rèn)知功能損害更加嚴(yán)重，加重軀體癥狀，影響康復(fù)過(guò)程、日常生活能力。陳亮[21]觀察了一組64例急性腦卒中后失眠患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（常規(guī)治療）和觀察組（唑吡坦治療），治療后采用阿森斯失眠量表、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表和Barthel指數(shù)評(píng)定，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組相比評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對(duì)急性腦卒中后失眠患者，唑吡坦治療的效果顯著，能明顯改善患者的預(yù)后質(zhì)量，值得臨床推廣。

木僵癥的治療：木僵癥是一種高度的精神運(yùn)動(dòng)性抑制狀態(tài)，一般無(wú)意識(shí)障礙，各種反射保存。有文獻(xiàn)報(bào)道唑吡坦對(duì)木僵癥有一定的緩解作用[22]。劉小兵等[23]觀察治療28例木僵癥患者，結(jié)果顯示效果滿(mǎn)意。但限于樣本小，尚不具有廣泛意義且作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究論證。

高原性失眠的治療：高原性失眠是發(fā)生于海拔升高至某種高度時(shí)引起的急性失眠，常伴有頭痛、疲倦、食欲減退等高原反應(yīng)癥狀，與高海拔缺氧導(dǎo)致的睡眠期間呼吸紊亂有直接關(guān)系。黃永濤等[24]將40例患者隨機(jī)分為唑吡坦治療組和安慰劑組，各20例，連續(xù)治療后觀察指脈氧飽和度、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)，結(jié)果顯示，唑吡坦治療組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，提示唑吡坦能安全有效改善高原性失眠，但其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

抑郁癥合并失眠的治療：抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，興趣減低，悲觀，思維遲緩，缺乏主動(dòng)性，自責(zé)自罪，飲食、睡眠差，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺傾向和行為。抑郁癥患者常存在失眠癥狀，應(yīng)首先治療和控制原發(fā)病，同時(shí)治療失眠癥狀。李巖[25]、伏晶瓊等[26]、邢靜華等[27]均將抑郁合并失眠的患者隨機(jī)分為對(duì)照組（帕羅西汀治療）和觀察組（帕羅西汀+唑吡坦治療）；皇甫留杰[28]將86例抑郁癥合并睡眠障礙的患者隨機(jī)分為對(duì)照組（阿普唑侖治療）和觀察組（唑吡坦治療）。治療后觀察漢密爾頓評(píng)分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)、治療效果、血生化指標(biāo)以及不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示觀察組療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組。以上多項(xiàng)臨床研究提示，帕羅西汀聯(lián)合唑吡坦是治療抑郁癥合并失眠最常用的治療組合；唑吡坦輔助治療抑郁癥失眠障礙相比阿普唑侖效果更好，緩解失眠癥狀療效確切，能有效改善患者的生活質(zhì)量，并且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣和應(yīng)用。endprint

老年人群失眠的治療：老年失眠癥是由年老帶來(lái)的全身和大腦皮質(zhì)生理變化所導(dǎo)致的失眠，長(zhǎng)期的失眠很容易引起老年人其他身體及心理上的疾病。王雪芹等[29]采用開(kāi)放性、前瞻性、固定劑量、多中心、自身對(duì)照的研究方法，觀察了115例老年門(mén)診失眠患者，每日固定劑量服用唑吡坦，連續(xù)治療后，結(jié)果顯示患者睡眠潛伏期縮短、睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、日間功能提高，主觀睡眠參數(shù)均有明顯改善，不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕，提示唑吡坦治療老年原發(fā)性失眠安全有效。岳玲等[30]選擇60例老年原發(fā)性失眠住院患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（艾司唑侖治療）和觀察組（唑吡坦治療），治療后觀察總有效率，結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，提示唑吡坦治療老年原發(fā)性失眠療效優(yōu)于艾司唑侖。需要強(qiáng)調(diào)的是，老年失眠患者使用唑吡坦治療時(shí)應(yīng)特別慎重，因?yàn)檫蜻撂咕哂墟?zhèn)靜和/或肌肉松弛作用，可能有導(dǎo)致老年人發(fā)生跌倒、認(rèn)知功能障礙加重的風(fēng)險(xiǎn)。由于老年人群具有肝腎功能減退的生理病理特點(diǎn)，而唑吡坦經(jīng)肝臟代謝途徑，因此治療劑量應(yīng)從最小有效劑量開(kāi)始，短期應(yīng)用或間歇給藥，用藥過(guò)程中需密切觀察藥物不良反應(yīng)，并應(yīng)連續(xù)評(píng)估安全性和客觀測(cè)量藥物療效。

總之，唑吡坦作為新型非苯二氮■類(lèi)藥物，具有半衰期短、不產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物的特點(diǎn)，起效快，鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)強(qiáng)，治療劑量下無(wú)體內(nèi)蓄積及殘余作用，產(chǎn)生藥物依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)低，臨床應(yīng)用日益廣泛。盡管唑吡坦不良反應(yīng)發(fā)生率低，但不應(yīng)忽視。臨床醫(yī)師和藥師在遵循治療原則的同時(shí)還需兼顧個(gè)體化原則，綜合考慮患者的病情、當(dāng)前用藥情況、藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)，同時(shí)必須積極針對(duì)引起失眠的病因進(jìn)行治療，提高藥物治療的依從性，減少藥物不良反應(yīng)，以確保用藥安全。在選擇唑吡坦治療時(shí)，要重視睡眠衛(wèi)生教育和認(rèn)知行為治療的作用，以期達(dá)到更好的治療效果。

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（收稿日期：2017-07-01 本文編輯：程 銘）endprint