熊琳++++++徐細明

[摘要] 目前肝癌的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢。肝癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，進展較快。手術治療僅可用于不足30%的患者，因此延長患者生存期的非手術治療顯得尤為重要。索拉非尼作為晚期肝癌的非手術治療方式之一，僅可延長總體生存期數(shù)月。晚期肝癌患者超過2/3由于肝內(nèi)腫瘤進展而死于肝衰竭，局部治療可以控制肝內(nèi)腫瘤的進展，但易復發(fā)。目前國內(nèi)外開展了大量索拉非尼聯(lián)合局部治療的臨床試驗。本文通過簡述聯(lián)合治療的理論以及臨床試驗的結果，總結出較為可行的結論，為臨床醫(yī)生制訂治療方案提供參考。

[關鍵詞] 索拉非尼；經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術；射頻消融；放療；晚期肝癌

[中圖分類號] R73 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（c）-0042-04

Research progress of Sorafenib combined with locoregional therapy in advanced hepatocellular carcinoma

XIONG Lin XU Ximing

Cancer Center， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] At present， the incidence and mortality rate of hepatocellular carcinoma （HCC） are on the rise. HCC is characterized by insidious onset， difficult early diagnosis， and rapid progression. Surgical treatment can only be used for less than 30% of patients， therefore non-surgical treatment used for prolonging the survival time of patients with advanced HCC is significant. As one of the non-surgical treatment of advanced HCC， Sorafenib， can only prolong overall survival time for several months. More than two thirds of patients with advanced HCC have died from liver failure due to the progression of intrahepatic tumors； local treatment can control the progress of intrahepatic tumors， but relapse is common. At present， a large number of clinical trials about combination Sorafenib with locoregional therapy have been carried out at home and abroad. This review， by describing the theory of combination therapy and the results of clinical trials， intends to reach a feasible conclusion that can be used as a reference for clinical doctors to make the treatment plan.

[Key words] Sorafenib； Transcatheter arterial chemoembolization； Radiofrequency ablation； Radiation therapy； Hepatocellular carcinoma

肝癌是世界第六大常見癌癥，也是發(fā)生癌癥相關死亡的第三大原因，近年來其發(fā)病率及死亡率仍呈上升趨勢[1]。肝癌高發(fā)于東南亞及非洲地區(qū)[2]，我國肝癌患者人數(shù)占全世界55%[3]。手術切除是肝癌的首選治療方法，但肝癌發(fā)病隱匿，惡性程度高，進展速度快，多數(shù)患者確診時已達局部晚期或發(fā)生遠處轉移，此外，患者能否行手術治療與肝癌的分期、患者的體力狀態(tài)及肝儲備功能等有關，故根治性手術僅用于不足30%的患者[4]。有研究表明，索拉非尼（口服400 mg，每天兩次）可延長晚期肝癌的總體生存期（overall survival，OS）及疾病進展時間（time to progress，TTP），且不良反應小[5-6]。肝癌患者使用索拉非尼OS及TTP只相對于對照組延長了數(shù)月，而大劑量使用會產(chǎn)生不良反應，從而影響療效的提高。晚期肝癌患者超過2/3由于肝內(nèi)腫瘤進展而死于肝衰竭，局部治療可以控制肝內(nèi)腫瘤的進展，但治療后易復發(fā)。如將索拉非尼與局部治療相結合，既可結合系統(tǒng)治療和局部治療，又可形成優(yōu)勢互補。目前國內(nèi)外已開展了大量關于索拉非尼聯(lián)合局部治療的臨床試驗，如與射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）、經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及放射性栓塞等聯(lián)合治療。

1 索拉非尼作用于肝癌的分子機制

肝癌的發(fā)生與細胞周期調(diào)控改變，異常新生血管，逃避凋亡，限制細胞增殖的固有機制缺失有關[7]。一方面，在肝癌中Raf/MEK/ERK信號轉導通路呈高表達，而該通路的激活與Raf激酶的活化相關，索拉非尼可通過抑制Raf激酶的活性來抑制該信號轉導通路，從而直接抑制腫瘤細胞的增殖。另一方面，肝癌是一種富血管腫瘤，血管形成在肝癌的進展中發(fā)揮著重要作用，索拉非尼可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）而抑制腫瘤新生血管形成[8]。總之，索拉非尼作為一種多靶點信號轉導抑制劑，具有抗腫瘤細胞增殖和抗腫瘤血管形成的雙重抗腫瘤作用。endprint

2 索拉非尼聯(lián)合局部治療

Lee等[9]通過對比單用索拉非尼和索拉非尼聯(lián)用局部治療的效果，發(fā)現(xiàn)后者OS更高，無進展生存期（progression free survival，PFS）更長，兩組間相關毒性的發(fā)生率相似。但此項研究為回顧性研究，且未將局部治療按亞組分類，關于索拉非尼聯(lián)合何種局部治療效果更優(yōu)，安全性更佳，有待進一步研究。

2.1 索拉非尼聯(lián)合TACE

TACE是將化療藥物及栓塞劑注入到腫瘤部位的介入操作，起到化療和栓塞雙重作用。目前是不可切除肝癌的標準治療方法，對晚期肝癌有生存獲益[10]。但是，TACE只是一種局部治療措施，難以栓塞全部的腫瘤血管，加之腫瘤供血的雙重性及側支循環(huán)的形成，單純TACE治療肝癌完全壞死率低；此外，TACE栓塞而致的缺血缺氧可誘導HIF-1α表達增加，進而增加VEGF表達，刺激腫瘤新生血管形成，從而適應栓塞造成的低氧，導致復發(fā)轉移[11]。因此單用TACE遠期臨床療效不理想，達不到臨床治愈。有研究以TACE（多柔比星30～60 mg）聯(lián)用索拉非尼，結果顯示僅8.1%的患者因不良事件（adverse event，AE）停藥，mPFS和mTTP分別為384、415 d，3年總體生存率為86.1%，可認為聯(lián)合治療安全有效[12]。SPACE臨床試驗，還有研究以TACE（150 mg多柔比星）聯(lián)用索拉非尼，以安慰劑對照，結果顯示，兩組mTTP十分接近，分別為169、166 d，可認為聯(lián)合治療并未顯示有意義的臨床獲益[13]。但值得注意的是，此項研究中，亞洲患者與非亞洲患者相比在聯(lián)合治療中有更大獲益，TTP及OS有明顯改善，考慮可能與亞洲患者索拉非尼治療持續(xù)時間長有關。另一項臨床試驗中，較SPACE的治療持續(xù)時間長，且接受≥3個TACE的患者的比例更高（41.9%與20.2%），結果顯示，TTP 16.4個月，PFS 12.9個月，OS 20.1個月，疾病控制率（disease control rate，DCR ）為86.5%，10.3%的AE與TACE相關，59.2%的AE與索拉非尼相關，表明聯(lián)合治療療效提高，但不良反應有增多，但總體上可以耐受[14]。

2.2 索拉非尼聯(lián)合RFA

局部消融治療已成為繼手術切除及TACE之后的第三大肝癌治療手段[15]，其中，RFA的完全消融率高，具有治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢，是更為廣泛使用的消融技術[16]。RFA是電極針經(jīng)穿刺進入腫瘤體內(nèi)，通電后激發(fā)組織細胞進行等離子振蕩，離子相互撞擊產(chǎn)生熱量，使腫瘤區(qū)加熱至特定的治療溫度范圍，可迅速有效地殺死局部腫瘤細胞，并使腫瘤周圍組織凝固形成一個隔離層，使之不能繼續(xù)向腫瘤供血，達到防止腫瘤轉移和原發(fā)腫瘤組織的再生長的目的[17]。由于RFA單針單點消融范圍有限，多用于小肝癌的局部消融治療[18]，對于中晚期肝癌，局部消融可作為姑息性治療或聯(lián)合治療的選擇之一。RFA與TACE聯(lián)用，TACE通過栓塞血管減弱熱沉效應，從而增強RFA的損毀面積，與此同時，RFA產(chǎn)生的高溫能增強癌細胞對化療藥物的敏感性。一項Meta分析顯示，RFA聯(lián)合TACE相比單獨治療，OS更高，主要并發(fā)癥沒有差異，但聯(lián)合治療后局部復發(fā)及轉移是一大難題[19]。聯(lián)合應用索拉非尼可能會對此做出改善，索拉非尼與RFA及TACE的聯(lián)合治療暫時缺少臨床試驗數(shù)據(jù)支持，目前研究較多的是索拉非尼聯(lián)合RFA。一項Ⅲ期隨機雙盲安慰劑對照STORM臨床試驗結果顯示，RFA聯(lián)合索拉非尼和單用RFA相比，無復發(fā)生存期（relapse free survival，RFS）及OS無顯著性差異，安全性一致，但是研究也顯示出HCV與HBV相關的肝癌患者的療效更好，需要在未來進一步完善試驗設計[20]。另一項隨機對照臨床試驗得出了有臨床治療差異的結果，RFA聯(lián)合索拉非尼和單用RFA復發(fā)率分別為56.7%和87.5%，mTTP分別為17個月和6.1個月，聯(lián)用不良反應發(fā)生率較高，但癥狀較輕，對癥治療后可以緩解，可認為聯(lián)用可減少再復發(fā)率，延長生存時間，安全性相對較高[21]。一項隨機對照試驗對比了索拉非尼單藥組，結果顯示索拉非尼+RFA組OS更長[22]。

2.3 索拉非尼聯(lián)合體外放射治療

正常肝細胞對放射線的耐受性較低[23]，但常規(guī)放療的照射野中包含很多正常肝組織，患者易出現(xiàn)放療相關不良反應。三維適形放療、調(diào)強放射治療、圖像引導放射治療及重離子質(zhì)子放療等出現(xiàn)，提高了靶區(qū)的適形性且合理化劑量分布，從而提高了療效，降低了毒副作用，故而允許在一定范圍內(nèi)提高放療劑量。研究表明放射治療后癌細胞過表達Raf-1，Raf-1激活MAPK通路而促進增殖[24]，且VEGF表達水平上調(diào)而促進腫瘤血管生成[25]，從而產(chǎn)生放療抵抗。若將索拉非尼與放療聯(lián)合，一方面索拉非尼抑制放療所誘導的Raf/MAPK通路及VEGF過表達；另一方面索拉非尼誘導DNA損毀，抑制DNA的修復能力，減少放射活化NF-κB，增加放射誘導細胞凋亡[26]。在SMMC-7721細胞系及HepG2細胞系中，均證實聯(lián)合應用索拉非尼與放射治療能更好地抑制癌細胞增殖[26-27]。但是，一項放射治療后序貫索拉非尼治療的臨床研究顯示，55%達到了完全或部分緩解，2年生存率和無病進展率分別為32%和39%，15%發(fā)展為治療相關的肝毒性損傷≥3級，其中有3例是致死性的，鑒于該聯(lián)合治療安全性不佳，需慎用此治療方式[28]。另一項臨床試驗也得出了類似的結論[29]。

2.4 索拉非尼聯(lián)合放射性栓塞

目前臨床應用廣泛、療效確切的內(nèi)照射方法為肝動脈灌注內(nèi)照射栓塞。其通過肝動脈注射帶有放射性核素的微球，微球受阻于前毛細血管，對肝癌發(fā)出高劑量的射線，而核素的組織滲透力低，故正常組織可免受高劑量照射。因此，允許在體外照射中不可能的更高劑量的照射。目前關于放射性栓塞研究較多的是經(jīng)肝動脈灌注90Y標記的微球體，已被證實可有效延長中晚期肝細胞癌患者的mOS[30]。存在一種設想：索拉非尼創(chuàng)造出一個特定的“時間窗”，這時腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正?；@增加了腫瘤對放療的敏感性，也促進放射誘導的腫瘤消退[31]。Chow等[32]的Ⅱ期多中心試驗，以經(jīng)肝動脈灌注90Y標記的微球體（最大劑量 3 GBq）聯(lián)合索拉非尼，顯示出12%完全緩解，21%部分緩解，47%病情穩(wěn)定，21%疾病進展，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。而后，Lorenzin等[33]報道1例已有淋巴結轉移及門靜脈癌栓的晚期肝癌患者，經(jīng)過90Y放射性栓塞后5個月索拉非尼治療，達到生物學及影像學上的完全緩解，在12個月的隨訪中，沒有復發(fā)證據(jù)。一項多中心隨機安慰劑對照臨床試驗SORAMIC顯示，肝動脈灌注90Y（中位劑量1.87 GBq）聯(lián)合索拉非尼與單純肝動脈灌注90Y對比，AE發(fā)生相似，證實了該聯(lián)合治療安全性較好[34]。endprint

3 小結

肝癌的發(fā)生率及死亡率呈上升趨勢。手術治療仍是主要的根治性治療方式，但多數(shù)肝癌患者初診時已失方式去了手術機會。索拉非尼作為延長生存期的姑息治療之一，臨床獲益有限。多數(shù)患者晚期由于肝內(nèi)腫瘤進展而死于肝衰竭，局部治療可以控制肝內(nèi)腫瘤的進展，但治療后易復發(fā)。將索拉非尼與某些局部治療聯(lián)合，在理論上是利用了索拉非尼可抑制VEGF，以拮抗因局部治療誘導的新生血管增生，通過抑制Raf/MAPK信號通路以抑制腫瘤增生，從而增加局部治療效果，以及局部治療聯(lián)合全身治療以降低復發(fā)率等理論，以此形成優(yōu)勢互補。相關臨床試驗表明，索拉非尼與TACE聯(lián)用安全性較高，療效可能與聯(lián)合治療的持續(xù)時間有關，需要進一步完善試驗設計。索拉非尼與RFA聯(lián)用可減少再復發(fā)率，延長生存時間，安全性相對較高。索拉非尼與外部放射治療聯(lián)用緩解率及生存率有提高，但存在極大的肝毒性，應慎用。索拉非尼與放射性栓塞聯(lián)用安全性較好，在治療方面，緩解率極高，甚至可達完全緩解，后期試驗需要進一步擴大試驗范圍，增加入組人數(shù)。以上結論部分屬于Ⅱ期臨床試驗，所得結論可能存在偏差，仍需進一步試驗以完善結論。后期試驗可重點關注索拉非尼用藥劑量的調(diào)整、聯(lián)合治療最佳時機的探索、根據(jù)入組患者是否罹患肝炎行亞組分析及治療持續(xù)時間的優(yōu)化等方面。

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（收稿日期：2017-07-18 本文編輯：李岳澤）endprint