李夏西　劉翠平　劉星星　杜萌　符彩燕

[摘要]目的 評價國內(nèi)已發(fā)表的文獻(xiàn)中戊二醛清潔對比酒精消毒對青霉素皮試結(jié)果的影響。方法 檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普、萬方、PubMed、Cohrance數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于戊二醛對比酒精消毒用于青霉素皮試的的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。檢索時間從建庫截止到2017年1月。根據(jù)評價研究質(zhì)量決定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 檢索得到113篇文獻(xiàn)，有4篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析示，各組研究的異質(zhì)性I2=0%，OR值為0.16（95%CI=0.11～0.22）（P<0.00001），但發(fā)表偏倚可能使結(jié)果夸大戊二醛的作用。結(jié)論 戊二醛對比酒精消毒用于青霉素皮試的假陽性率較低，戊二醛是否可代替酒精用于青霉素皮試消毒尚需進(jìn)一步證實(shí)。由于納入研究的質(zhì)量不高，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]戊二醛；青霉素；皮試，皮內(nèi)注射；Meta分析

[中圖分類號] R472.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）10（c）-0008-03

Meta-analysis of Glutaraldehyde vs Ethanol for disinfection of Penicillin skin test

LI Xia-xi1 LIU Cui-ping1 LIU Xing-xing1 DU Meng1 FU Cai-yan2▲

1.Department of ICU，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangdong Province，Guagnzhou 510280，China；2.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Guangdong Province，Zhanjiang 524000，China

[Abstract]Objective To evaluate the influence of Glutaraldehyde cleaning vs Ethanol disinfection on Penicillin skin test result in the published literatures in China.Methods Randomized controlled trials （RCT） in Glutaraldehyde vs Ethanol applied in Penicillin skin test were searched and screened in CBM，CNKI，VIP，Wanfang，PubMed，Cohrance database and so on.The retrieval time was from database building to January，2017.The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria decided by the evaluation research quality.Meta-analysis was conducted using Review Manager 5.0 software.Results Totally 4 studies were eligible to the criteria in 113 literatures reviewed.Meta-analysis showed there was significant difference between Glutaraldehyde and Ethanol groups：I2=0% （OR=0.16，95%CI=0.11-0.22，P<0.00001），but publication bias may exaggerate the effect of Glutaraldehyde.Conclusion Glutaraldehyde has lower false positive rate compared with Ethanol，but further studies are needed in proving whether Glutaraldehyde can replace Ethanol in penicillin skin test.The quality of the included studies is not high，the above conclusions are verified by developing more high-quality randomized double-blind controlled trials.

[Key words]Glutaraldehyde；Penicillin；Skin test，intracutaneous injection；Meta-analysis

青霉素類抗生素因低毒、高療效且價格低廉在臨床上廣泛應(yīng)用， 但由于青霉素變態(tài)反應(yīng)多見，且變態(tài)反應(yīng)可危及患者生命[1]。為規(guī)范青霉素的使用，臨床上使用青霉素前均需做皮膚過敏試驗(yàn)。廣泛采用70%～75%酒精作為皮膚消毒液。但在臨床使用中，由于酒精刺激作用及變態(tài)、疼痛反應(yīng)，總分受試者可出現(xiàn)皮試假陽性，從而影響了試驗(yàn)結(jié)果的判斷[2]。如若用生理鹽水注射來作對照， 增加患者痛苦及護(hù)士工作量。越來越多的研究者提議采用其他消毒劑。戊二醛低毒、安全、性能穩(wěn)定、殺菌力強(qiáng)，已有多項研究對比戊二醛與酒精在青霉素皮試消毒的假陽性率[3-6]。為了研究作為青霉素皮試消毒劑戊二醛是否優(yōu)于酒精，我們搜集現(xiàn)有文獻(xiàn)行Meta分析，以期為青霉素皮試消毒的標(biāo)準(zhǔn)化流程提供更多改進(jìn)依據(jù)。endprint

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

按照PICOS原則，結(jié)合本研究的目的制定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)如下。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為需要青霉素皮試的患者；②比較戊二醛與酒精的隨機(jī)對照研究；③不限制研究對象的年齡、性別、種族、文化等；④原文必須是公開發(fā)表的中文文獻(xiàn)；⑤原始文獻(xiàn)提供了比較戊二醛與酒精用于青霉素皮試。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①單純病例研究、綜述、病例報道、實(shí)驗(yàn)、二次研究等文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中信息不完善；④研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)。

1.2 檢索策略

中文檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文摘等中外生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，中文檢索關(guān)鍵詞：“戊二醛”“皮試”或“皮內(nèi)注射”。英文檢索Pubmed，Cohrance數(shù)據(jù)庫，英文檢索關(guān)鍵詞：“Glutaraldehyde”“skin test”“intradermal injection”。搜集有關(guān)比較戊二醛對比酒精用于青霉素皮試的隨機(jī)對照研究，研究對象均為人，檢索時限均從建庫時至2017年1月。查閱文章所附參考文獻(xiàn)為更充分收集相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取、質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane網(wǎng)的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)[3]。由第一作者和第二作者按對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，對于有爭議的數(shù)據(jù)，通過與第三作者討論做出決定。標(biāo)準(zhǔn)主要包括是否隨機(jī)、分配是否合理、盲法是否使用、數(shù)據(jù)是否完整（失訪）等。如果以上四點(diǎn)回答均為“是”，評級為“A”；有≥1項回答為“不清楚”，表示有發(fā)生偏倚可能，評級為“B”；有≥1項回答為“否”，剛表示很有可能有偏倚，評級為“C”。

分別提取每個研究的信息。提取信息包括：①題目、作者、雜志名稱、發(fā)表年份等論文的基本信息；②詳細(xì)閱讀論文，提取對象年齡、性別、青霉素皮試具體的消毒方法；③不良反應(yīng)及陽性結(jié)果評價指標(biāo)；④其他評價指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。各納入研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%）而無臨床異質(zhì)性時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文獻(xiàn)113篇，排除非臨床研究文獻(xiàn)，非隨機(jī)對照研究，重復(fù)發(fā)表等不合格文獻(xiàn)105篇，再排除低質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，最終納入4篇文獻(xiàn)，共2238例患者。對于采用同一數(shù)據(jù)發(fā)表的文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高、樣本較大、發(fā)表時間較新的研究。如常虹等[3]與薛永懷[4]均為相同作者發(fā)表的類似研究，僅納入薛永懷等[4]的研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入研究的基本特征評價結(jié)果詳見表1 ?？梢娂{入4篇研究中，年齡與性別基線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。所有的文獻(xiàn)干預(yù)措施均為0.5% 戊二醛對比70%～75%酒精。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評級均為B級（表2），表明文獻(xiàn)質(zhì)量尚可。

2.3 Meta分析結(jié)果

戊二醛對比酒精用于青霉素消毒時陽性結(jié)果的Meta分析結(jié)果見圖2。4組研究的異質(zhì)性I2=0%，按照方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，表明四組研究之間異質(zhì)性低， 可采用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行合并。合并后合并OR值為0.16（95%CI=0.11～0.22）。由于P<0.00001，且OR值95%CI未橫跨1，說明戊二醛和酒精消毒用于青霉素皮試的陽性結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異，且戊二醛的陽性結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于酒精的陽性結(jié)果。

3 討論

青霉素本身不具有免疫原性，但其制劑中所含高分子聚合物及其降解產(chǎn)物，如青霉素烯酸、青霉噻唑酸等，作為半抗原進(jìn)入人體后，可合成為全抗原，從而引起變態(tài)反應(yīng)。英國、美國等制藥業(yè)發(fā)達(dá)的國家，由于青霉素制藥中高分子雜質(zhì)含量的控制達(dá)到免皮試水平，故青霉素的臨床使用不作試。但由于國內(nèi)制藥工藝所限，原衛(wèi)生部規(guī)定青霉素使用前必須先做青霉素皮試。國內(nèi)論文對青霉素皮試陽性率的報道差別極大[8-11]。青霉素皮試假陽性率高不僅與青霉素皮試液的配制方法、濃度、注射量、存放時間，皮內(nèi)注射操作方法等相關(guān)，更與皮膚消毒劑的選擇相關(guān)[12]。青霉素傳統(tǒng)皮試法是用70%～75%酒精消毒皮膚，由于酒精過敏個體化差異較大，成人酒精過敏或過度反應(yīng)的人亦不在少數(shù)，尤其是嬰幼兒皮膚嬌嫩，皮膚角化層薄，血管豐富，血管壁脆，當(dāng)受到酒精刺激后容易引起血管通透性增加，從而產(chǎn)生皮膚充血反應(yīng)，亦被誤判為陽性反應(yīng)[13]。有學(xué)者提出采用生理鹽水代替酒精進(jìn)行皮試前清潔[14-15]，但這種方法存在潛在感染可能。

戊二醛又名1，5戊二醛，是一種優(yōu)良的蛋白交聯(lián)劑，醫(yī)學(xué)上主要作為殺菌消毒劑使用[16]。滅菌譜較酒精更廣，能殺滅各類革蘭陽性、陰性細(xì)菌的芽孢，病毒，真菌菌絲、孢子等。具有滅菌力強(qiáng)、作用時間長、低毒、穩(wěn)定性好、不易揮發(fā)等優(yōu)點(diǎn)。其水溶液穩(wěn)定，不似酒精易揮發(fā)。故理論上來說戊二醛可替代酒精做為青霉素皮試消毒之選。本Meta分析綜合近年所有公開發(fā)表的文獻(xiàn)，得出戊二醛用于青霉素皮試時假陽性低于酒精的結(jié)論。但我們也必須知道。雖然戊二醛有諸多優(yōu)點(diǎn)，在低濃度時使用不會對人體造成危害。但有報道指出由于消化內(nèi)鏡戊二醛消毒殘留可致腸炎[17]，故戊二醛能否代替酒精不僅要考慮假陽性，更要考慮安全問題。另外本Meta分析已盡量搜集所有發(fā)表文獻(xiàn)并完善檢索策略，但仍存在明顯發(fā)表偏倚。原因可能是具有統(tǒng)計學(xué)意義的研究比無統(tǒng)計學(xué)意義的研究更易發(fā)表。發(fā)表偏倚可能使本Meta分析得出的結(jié)果夸大戊二醛的作用，故本Meta分析得出的結(jié)果有待更多設(shè)計合理的臨床隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

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（收稿日期：2017-06-28 本文編輯：許俊琴）endprint